Способ получения производных 2-амино-1,4,5,6- тетрагидропиримидина
tA)tO3 СОН ЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
И ПАТЕНТУ ян фв) .
;М
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ,И ОТНЯТИЙ (21) .2968601/23 04 (22) 29ь 08. 80 (31) 21442 (32) 31 ° 08 ° 79 (33.) QQA (46} 23.12.83. Sion. Р 47 (72) Клаус Курт Вейнхардт (ФРГ) и Майкл Маркс (США) (71) Синтекс (Ю.С.А.) Инк (Ct8A) (53) 547 ° 853.7.07(088, 8) (56) 1, Вейганд-Хильгетег. Иетоды эксперимента в органической.химии.
M. Химия . 1968, с. 337. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД: НЫХ 2 АМИН0-1,4,5 6-1 ЕТРАРИДРОПИРИ
ИИДИНА общей формулы I
Y где А водород, алкилкарбонил или алкоксикарбонил, в которых алкил с 1 6.атомами углеродау
Х водород, фтор, хлор, бром, йод, оксигруппа, алкоксйп
„„SU „„1063289 А уу) С 07 0 239/16//A 61 К 31/505 с 1-4 атомами углерода, бейзилоксигруппа, алкил с
1-4 атомами углерода, алктио-, алкилтионил или алкилсульфонилгруппа, в которых алкил с 1-4 атомами углерода, или трифторметил;
У вЂ” водород или имеет те же значения, что и Х;
R — водород или алкил с 1-4 атомами углерода и фенильный заместитель, содержащий Х и У,находится в положении 4 или 5 тетрагидропиримидинового цикла, если R — водород, или в положении 5, если R - -ал- 8 кил с 1-4 атомами, углерода;
НВ - кислотау
n -. 0 или 1, отличающийся тем, что основание соединения общей формуФ лы I, где n=0, переводят в кислотно-аддитивную соль соединения общей формулы ? или кислотно-адцитивную соль соединения общей формулы Х где n = 1 переводят в основание об- арв щеф формулы I, где и=О.
1063289
Изобретение относится к способам получения новых производных 2-амино ,1,4,5,6-тетрагидропиримидина, обладающих свойствами антидепрессантов, .которые могут найти применение в медицине.
Известна реакция переведения.ос-. нований в их соли действием кислоты в растворителе или при отсутствии растворителя и переведения соли в основание действием щелочи (.1 ).
Цель изобретения — получение новых производных 2-амико-1,4,5,6тетрагидропиримидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается основанным на известной реакции спосо бом получения производных 2-амино-1, 4,5,6-тетрагидропиримидина общей
Формулы - 20 (Х)
i мн л в)„
25 где . A, — водород, алкилкарбонил или алкоксикарбонил, в которых алкил с 1-6 атомами угле-, рода;
Х - водород, фтор, хлор, бром, йод, оксигруппа, алкоксил с 1 "4 атомами углерода, бензилоксигруппа, алктио-, алкилтионил- или алкилсульфонилгруппа, в которых алкил с 1-4 атомами углерода, или трифторметилу у. - водород или имеет те же значения, что и Х;
- водород или алкил с 1-4 40 атомами углерода и Фенильный заместитель, содержащий Х и У, находится в положении 4 или 5 тетрагидропиримидинового цикла, если 45
R — - водород, или в положении 5, если R — - алкил с
1-4 атомами углерода;
НВ - кислотау
n - О,,или 1»
Способ заключается в том, что основание соединения общей Формулы Х, где n=-O, переводят в кислотно-аддитивную соль общей Формулы Х, или кислотно-аддитивную соль соединения общей Формулы Х, где h= 1, переводят в основание общей формулы Х, где h= О.
Получение З-фенилглутаронитридов.
3-(2,6-Дихлорфенил)глутаронитрил.
Раствор 31,5 г 2,6-дихлорбенэальдегида, 39 r циаиоуйсусной кислоты и 2,5.мл пиперидина в 100 мл пиридина нагревают на водяной бане 7 ч.
Первоначальное быстрое выделение двуокиси углерода постепенно замедляется. Большую часть растворителя 65 удаляют при пониженном давлении и ос таток растворяют в м400 мл бензола.
Раствор трижды промывают водой, три раза разбавленнйм бисульфитом натрия, снова водой, и затем насыщенным раствором бикарбоната натрия.
Растворитель удаляют под вакуумом, остаток перекристаллиэовывают один раз из 50 мл метанола и один раз из
50 мл изопропанола. Получают 12,3 г
3-.(2,6-дихлорфенил)глутаронитрида с. т.пл. 104-106ОС.
Подобным образом, используя вместо 2,6-дихлорбенэальдегида соответствующий бензальдегид, получают другие 3-фенилглутаронитрилы;
3-фенилглутаронитрил, т. кип. 1281340C/0,02 мм рт.ст.;
3-(2-хлорфенил) глутаронитрил, т.кип. 150 С/0,02 мм рт.ст.;
3-(3-хлорфенил)глуторонитрил;
3-(4-хлорфенил)глутаронитрил;
3-(2-фторфенил)глутаронитрил.
3-(3-Фторфенил)глутаронитрил; 3-(4-фторфенил) глутаронитрил, т.кип. 130-140 С/0,005 мм рт.ст.;
3-(2-бромфенил)глутаронитрил;
3-(3-бромфенил)глутаронитрил, т.пл. 94-96 С;.
3-(4-бромфенил)глутаронитрил1
3-(2-йодфенил)глутаронитрил;.
3-(3-йодфенил)глутаронитрил;
3-(4-йодфенил)глутаронитрил;
3-(2,3-дихлорфенил)глутаронитрил; 3-(2,4-дихлорфенил)глутаронитрил, т.пл. 76-78 С;
3-(3,4-дихлорфенил)глутаронитрил;
3-(3,5-дихлорфенил)глутаронитрил
3-(2,5-дихлорфенил) глутаронитрил;
3-(2,3-дифторфенил)глутаронитрил; .3-(2,4-дифторфенил) глутаронитрил;
3-(3,4-дифторфенил)глутаронитрил;
3-(2,5-дифторфенил)глутаронитрил1
3-(2,б-дифторфенил)глутаронитрилу
3-(3,5-дифторфенил)глутаронитрилу
3-(2,б-дибромфенил)глутаронитрилу
3-(2,4-дибромфенил)глутаронитрил;
3-(3,5-дибромфенил)глутаронитрил;
3 (2,.4-дийодфенил)глутаронитрил1
3-(2,6-дийодфенил)глутаронитрил.
3-(З-Метоксифенил)глутаронитрил.
Раствор 25 r мета-анисового альдегида, 27:г цианоуксусной кислоты и 3 мл пиперидина и 120 мл пириди-, иа нагревают- на масляной бане при
110 С 22 ч. Основную часть растворителя удаляют при пониженном давлении и оставшееся масло растворяют в 400.мл толуола. Раствор последовательно промывают равными объемами воды, 103-ной соляной кислоты и насыщенного раст ора бикарбоната натрия. После этого раствор концентрируют под вакуумом, остаток перегоняют и получают 20,7 r 3-(3метоксифеиил)глутаронитрила, т.кип. 146-153 С/0,01 мм рт.ст.
1063289. рилы, получают другие 3-фенилглутарамидыЗ
З-фенилглутарамид, т.пл. 183-184 С
3-(2-хлорфенил)глутарамид,т.пл.189 Су
3-(3-хЛорфенил)глутарамид
3-(4-хлорфенил)глутарамид;
3-(2-фторфенил)глутарамид;
3-(3-фторфенил) глутарамид; 3-(4-фторфенил)глутарамид, т.пл.194296 Су
О 3-(2-бромфенил) глутарамид;
3-(3-бромфенил)глутарамид, т.пл. 1 68-170 С;.
3-(4-бромфенил)глутарамид;
3- (2-йодфеннл) глутарамид;
3- (3-йодфенил) глутарамид1 „
3-(4-йодфенил)глутарамиду
3-(2,3-дихлорфенил) глутарамид;
3-(2,4-дихлорфенил)глутарамид, т.пл. 194 196оС
3-(3,4-дихлорфенил)глутарамид; . 3-(3,5-дихлорфенил)глутарамид;
3-(2,.5-дихлорфенил)глутарамид;
3-(2,3-дифторфенил)глутарамиду
3-(2;4-дифторфенил)глутарамиду
3-(3,4-дифторфенил)глутарамид.
3-(2, 5-дифторфенил)глутарамиду
Подобным же образом, используя вместо мета-анисового альдегида другие замещенные бенэальдегиды, получают производные глутаронитрила:
3-(2-метоксифенил) глутаронитрил;
3-(4-метоксифенил)глутаронитрил; 5
3-(2-этоксифенил) глутаронитрил;
3-(3-этоксифенил) глутаронитрил;, 3-(4-этоксифенил)глутаронитрил;
3-(2.-пропоксифенил)глутаронитрил;
3-(3-пропоксифенил)глутаронитрил;
3-4-(4-пропоксифенил)глутаронитрищ
3-(4-бутоксифенил)глутаронитрилу
3-(2-бензилоксифенил) глутаронитрил;
3-(3-бензилоксифенил)глутаронитрил;
3-(4-бензилоксифенил)глутаронитрил, т.пл. 140-143 С.;
3-(2-метилфенил) глутаронитрил;
3 (З-.метилфенил) глутаронитрил;
3-(4-.метилфенил) глутаронитрил, т,кип, 124-130 С/0,02 мм рт.ст.; 7О
3-(2-этилфенил)глутаронитрил;
3-(3-этилфенил)глутаронитрил;
3-(4-этилфенил) глутаронитрил;
3-(2-изопропилфенил)глутаронитрил;
3-(3-изопропилфенил)глутаронитрилу
3-(4-изопропилфенил)глутаронитрил
r.кип. -180 С/0,05 мм1 о
Ф
3- (2-трифторметилфенил) глутаронитрил у
3-(3-трифторметилфенил) глутаронитрил;
3-(4-трифторметилфенил)глутаронитрил130
3-(2-метилтиофенил) глутаронитрил;
3-(4-метилтиофенил) глутаронитрил;
3-(2-этилтиофенил)глутаронитрил;
3«(4-этилтиофенил) глутаронитрил;
3-(2«бутилтиофенил)глутаронитрил1 35
3-(3-бутилтиофеннл) глутаронитрил1
3-(4-метилтионилфенил)глутаронитрил, 3-(4-этилсульфонилфенил)глутаронит.рил;
3-(2,4-диметоксифенил) глутаронитрил;
3-(2,б-диэтоксифенил)глутаронитрил; 4О
3-(3,4-дибензоилоксифенил)глутаронитрил1
3-(3,5-диэтилтиофенил)глутаронитрил;.
3-(2,6-диметилтионилфенил).глутаронитрил у 45
3-(2,6-диметилсульфонилфенил)глутаронитрил и т.п. 3-. (2,б-дифторфенил)глутарамид;
)3-(3,5-дифторфенил)глутарамид1 3-(2,б-дибромфенил)глутарамиду
3-(2,4-дибромфенил)гпутарамид;
3-(3,5-дибромфенил)глутарамид;
13-(2,4-дийодфенил)глутарамид; 3-(2,б-дийодфенил)глутарамид;
3-(З-Метоксифенил)глутарамид.
18;7 r 3-(3-метоксифенил).глутаронитрила растворяют в- 250 мл ацетона. Этот раствор перемешивают на ледяной бане и добавляют в него
125 мл воды, 40 мл 30%-ной переки си водорода и 25 мл 10%-ного карбоната натрия. Эту смесь оставляют стоять при комнатной температуре на ночь, после чего ее концентриру» ют до объема 125 мл. Остаток охлаждают, образуюшийся кристаллический осадок собирают, промывают водой сушат под вакуумом и получают 17,4 г
3-(3-метоксифенил)глутарамида, т.пл. 161-162 С.
Получение производных 3-фенилглу- . тарамида.
3-(2,б-дихлорфенил) глутарамид.
12,3 г 3-(2,.6-дихлорфенил) глутдронитрила растворяют в смеси 70 ыл концентрированной серной кислоты и 3 мл воды. Этот раствор оставляют стоять на .2 дня при комнатной - . температуре, затем выливают на из:мельченный лед и нейтрализуют гидроокисью аммония. Твердый осадок собирают, промывают водой, сушат под вакуумом и получают 13,8 г . бО
3-(2,б-дихлорфенил)глутарамида, т,пл. 221-225оС, Подобным же образом, используя вместо 3-(2,б-дихлорфенил)глутарсЬ нитрила другие 3-фенилглутаронитАналогичным способом, используя другие З-фенилглутарамиды, получают следуюцие 3-(замешенный феиил) глутарамиды:
3-(2-метоксифенил)глутарамиду
3-{4-метоксифенил)глутарамид;
3-(2-зтоксиФенил)глутарамиду
3-(3-этоксифенил)глутарамиду .
3-(4-этоксифенил)глутарамиду
3-(2-пропоксифенил)глутарамид;
3-(3-пропоксифенил) глутарамид;
3-(4-пропоксифенил)глутарамид;
3-(4-бутоксифенил)глутарамиду
3-(2-бензилоксифенил)глутарамид1
3-(3-бензилоксифенил)глутарамиду
3-(4-бензилоксифенил)глутарамид, т.пл. 205-207ОСу
1063289
3-(4-метилфенил)глутарамид, т.кип. 194-196 С;
3-(2-метилфенил)глутарамиду
3-(3-метилфенил) глутарамид;
3-(3-этилфенил)глутарамид1
3-(4-этилфенил)глутарамид;
3-(2-этилфенил)глутарамид;
3-(2-иэопропилфенил)глутарамид;
3-(3-изопропилфенил)глутарамид;
3-(4-изопропилфенил) глутарамид, т.кип..192-1930С;
3-(2-трифторметилфенил)глутарамид;
3-(3-трифторметилфенил)глутарамид1
3-(4-трифторметилфенил) глутарамид;
3-{2-метилтиофенил)глутарамид;
3-(4-метилтиофенил)глутарамид;
3-(2-этилтиофенил)глутарамид;
3- {4-этилтиофенил)глутарамид;
3-(2-бутилтиофенил)глутарамид;
3-(3-бутилтиофенил)глутарамид1
3-(4-метилтионилфенил)глутарамид1
3-(4-этилсульфонолфенил) глутарамид1
3-(2,4-диметоксифенил)глутарамид;
3-(2,б-диэтоксифенил) глутарамид; З-.(3,4-дибензилоксифенил)глутарамиду
3-(3,5-диэтилфенил)глутарамид;
3-(3,5-диэтилтиофенил)глутарамид;
j3-(2,б-диметилтионилфенил)глутарам
3-(2,б-диметилсульфонилфенил)глута рамид. методика получения 2-фенил-1,3" пропандиаминов. . 2-(З-Метоксифенил-1,3-пропандиамин.
Готовят раствор гипобромита нат рия взаимодействием 27 г гидроокис натрия и 23 r брома в 200 мл воды при -3 С .15,2 г 3-(3-метоксифенил) глутарамида постепенно {в виде пят равных порций) добавляют в раствор гипобромита натрия. Смесь переМешивают при 0 С до тех пор, пока раствор не станет прозрачным, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и в конце еще в течение 30 мин при 70 С.
Смесь охлаждают и экстрагируют двенадцатью порциями хлористого метилена по 70 мл и двумя порциями толуола по 70 мл. Объединенные экстракты сушат сульфатом натрия, концентрируют и перегоняют. Получают
5,1 г 2-/3-метоксифенил)-1 3-пропан о
I диамина, т.кип. 140 C/1 мм рт.ст.
Образец дигидрохлорида этого соединения получают, растворяя несколько капель диамина B зтанольном растворе хлористого водорода и добавляя эфир в полученный раствор для осаждения дигидрохлорида 2-(3-метоксиФенил)-1,3-пропандиамина, т.пл. 232
234 С. ядю
2- (3, 4-.дихлорфенил) -1, 3-пропандиамин;
2- (3, 5-дихлорфенил) -1, 3-пропандиамин у,.
2- (2, 5-дихлорфенил) -1, 3-пропандиамин у
2-(2,6-дихлорфенил)-1,3-пропандиамин, т.кип. 126-128 С/0,5 мм рт.ст., дипикрат с т.пл. 253-2550Су
2-{2,3-дифторфенил)-1,3-пропандиамину и 2-(2,4-дифторфенил) -1,3-пропандиамину
2-(3,4-дифторфенил)-1,3-пропандиамин;
2-(2,5-дифторфенил) -1,3-пропандиамин1 и 2-(2,6"дифторфенил) -1,3-пропандиамин;.
2-(3,5-дифторфенил)-1,3-пропандиамин;
2-(3,6-дибромфенил)-1,3-пронандиаминр
40 2-(2,4-дибромфенил) -1,3-пропандиамину
2-(3,5-дибромфенил) -1,3-пропандиамин1
2-(2,4-дийодфенил) -1,3-пропандиамин;
2 (2,б-дийодфенил).-1,3-пропандиамин)
2-(2-метоксифенил) -1,3-пропандиаминр ,ц 2-(3-метоксифенил) -1,3-пропандиамин;
„2-(4-метоксифенил)-1,3-пропандиамину
2-(2-этоксифенил) -l 3-пропандиамин;
2-(3-этоксифенил) -1,3-пропандиаминр
2-(4-этоксифенил) -1,3-пропандиамин;
2-(2-пропоксифенил)-1,3-пропандиамину
2-(3-пропоксифенил) -1,3-пропандиамину
2»(4-пропоксифенил)-1,3-пропандиамину
2-(4-бутоксифенил)-1,3-пропандиамин;
2-(2-бензилоксифенил) -1,3-пропанди55
2-(3-бензилоксифенил).-1,3-пропандиимин
2-(4-6ea3msozca4eamn) -1.,3-пропандиаМаа!
2-(2-метилфенил)-1,3-пропандиамину
N 2- (3-метилфенил) -1,3-пГ пандиамин у
2-(4-метилфенил) -1,3-пропандиамину, 2-.(2-этилфенил)-1,3-пропандиамину
2-(З-этилфенил)-1,3-пропандиамин;
2-(4-этилфенил) -1,3-пропаядиамин;
$5 2-(2-изопропилфенил)-1,3-пропандиаминг
Аналогичным способом, используя другие 2-Фенилглутарамиды вместо
3-(3-метоксифенил)глутарамида, получают следующие 2-фенил-1,3-про андиамины:
2-фенил-1,3-пропандиамин, -т.кип. 8587 C/2 мм рт.ст., днгидрохлорид его имеет т .пл. 258-262 С;
2-(2-хлорфенил)-1,3-пропандиамин, т.кип. 87-92 С/0,05 мм рт ° ст., дигидрохлорид его имеет т.пл. 253257 С;
2-(3-хлорфенил)-1,3-пропандиамин;
2-(4-хлорфенил) -1,3-пропандиамин;
2-(2-фторфенил) -1,3-пропандиамин;
2-(3-фторфенил) -1,3-пропандиамин;
2-(4-фторфенил)-1,3-пропандиамин, дигидрохлорид его имеет т.пл.292,5295 С;
2-(2-бромфенил)-1,3-пропандиамин;
15 2-(3-бромфенил) -1,3-пропандиамин, T. è . 120-1250 /0,02 мм рт.ст,, дигидрохлорид его имеет т.пл. 260265 С; 2-(4-бромфенил) -1,3-пропандиамин;
20 . 2-(2-йодфенил) -1,3-пропандиамин;
2-(3-йодфенил) 1,3-пропандиамин1
2-(4-йодфенил)-1,3-пропандиамин;
2-(2,3-дихлорфенил)-1,3-пропандиамин;
2- (2,4-дих орфенил) -1,3-пропандиамин о
25 т.кип. 110 C/0,01 мм рт.ст., дигидрохлорид его имеет т.пл. 268-270 С;
1063289,диамин; диамин;
N-метил-2-. (4-йодфенил)-1,3-пропандиамин;
И-метил-2-(2,4-дихлорфенил) -1:,3-пропандиамин;
N-метил-2-(3,4-дихлорфенИл)-l,3-про» пандиамин;
N-метил-2-(З,5-дихлорфенил)-1,З-пропандиамин;
N-метил-2-(2,5-дихлорфенил)-1,З«пропандиамин;
N-метил-2-(2,6-дихлорфенил)-1,З-пропандиамину
N-метил-2-(2,3-дифторфенил)-1,3-пропандиамину
N-метил-2 (2,4-дифторфенил)-.l;3пропандиамину пандиамину
N-метил-2-(2,5-дифторфенил)-l,З-пропандиамину
И-метил-2-(3,5-дифторфенил) -.1,3-пропандиамину
N-метил-2-(3,б-дибромфенил)-1,З-проИ-метил-2-(3,5-дибромфенил)-1,3-про2-(З-изопропилфенил)-1,3-пропандиамин; торое собирают фильтрованием. После
2-(4-изопропилфенил) -1,3-пропанди- перекристаллизации из этанола палуамин, т.кип. 103"108 С/0,01 мм рт.ст. чают N-метил-2-фенил-l,Ç-процандидигидрохлорид с т, пл. 284-287сС; амин гидрохлорид, т.пл. 264-267ОС.
2-(2-трифторметилфенил)-1,3-пропанналогичным способом, используя
2-(3-трифторметилфенил) -1,3-пропа"" фенильном кольце атропалъдегидов енильном кольце атропалъдегидов, получают N-метил- 2-замеценный фе2-(4-трифторметилфенил) -1,3-пропан- нил-1,3 пропандиамины: диамин; И-метил-2-(2-фторфенил)-1,3-пропан2-(2-метилтилфенил) -1,3-пропанди амин; N-метил-2-(3-фторфенил) -1,3-пропан2-(4-метилтиофенил) «1,3 пропандиамин; диамин;
2-.(2-.этилтиофенил) -1,3-пропандиамин) И-метил-2-(4-фторфенил) -1 3-пропан2-(4-. этилтиофенил) -1,3-пропандиамин! 15 диамин;
2-(2-бутилтиофенил) -1,3-пропаидиамину N-метил-2-(2-хлорфенил) -1„3-пропан2-(3-бутилтиофенил} -1,3-пронандиамин; диамину .
2-(4-метилтионилфенил) -1г3-пропаиди" N-метил-2-(3-хлорфенил) -1,3-пропаиамин; диамин1 .
2-(4-этилсульФонилФенил);1,3-пропан- N-метил-2-(4-хлорфенил} - 1,3-пропандиамин) 20 д,мину
2-(2,4-диметоксифенил) -1 >3-пропанди- N-метил-2-(2-бромфенил)-1,3- пропан" амин у. диамину
2-(2,6-диэтоксифенил) -1,3-н-, N-метил-2-(3-брэмфенил) -1,3-пропаиамйну диамин1
2- (3, 4-дибензилоксифенил) -1 3-про- 25 И-метил-2- (4-бромфенил) -1, 3-пропанпандиамин; диамину
2"(3,5-диэтилтиофенил) -1,3-пропан .. N-метил-2-(2-йодфенил) -1,3-пропандиамин; диамин;
2-(2,6-диметилтионилфенил)-l --пРо.-. N-метил-2-(З.-йодфенил)-1,3-пропанпандиамину ЗО
2-(2,6-дйметилсульфонилфенил)-1,3пропандиамин.
Методика -получения Я-.метил-2-фенил-l,3-пропандиаминов.
4,4 г этиленгликольацеталя атро- 35 пальдегида гидролизуют действием
40 мл воды и 250 мг цавелевой кислоты в 200 мл этанола при 70 С в течение 1 ч. Добавляют 1,4 г И-метилгидразина и полученную смесь ос- 4О тавляют стоять на 4 ч при комнатной температуре. Затем смесь концентрируют до 50 мл, добавляют водный раствор бикарбоната натрия и экстра, гируют смесь хлористым метиленом. .Экстракт концентрируют, перегоняют и получают 2,2 r 4,5-дигидро-1-метил- N-метил-2-(3,4-дифторфенил)-1,3-про4.- енил-(lH)-пиразояа, т.кип. 66 72 C/0,03 мм рт.ст., молекулярный; вес масс-спектроскопически 160 (И )»
Смесь 3,8 г 4,5"дигидро-1-метил- И-метил-2-(2,б-дифторфенил) -1,3-про4-фенил-:(1И)"пиразола, 50 мл ледя- пандиамину ной уксусной кислоты, 10 мл 103-йой соляной кислоты и 1 г катализатора (5Â-ная платина на угле) перемешивают в атмосфере водорода в течение: 55 пандиамин; 6 ч до тех пор, пока не поглотится N-метил-2-(2,4-дибромфенил) -1,3-про" рассчитанное количество водорода. цандиамину
Смеоь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток обра» пандиамину батывают изопронанолом и толуолом„и .Щ N-метил-2-(2,4-дийодфенил) -1,3- роснова концентрируют для максюиль- .пандиамин)
:ного удаления воды. Остаток в эфире .,N-.ìåòèë-2-(2,б-дийодфенил) -1,3-про.кипятят с обратным холодильником в пандиамину течение 3 ч до образования порощко- N-метил-2-(2-оксифенил) -1,3-пропан.образного твердого соединения, ко- . 65 диамин;
1063289 (2-метоксифенил)-1,3-проN-мет ил- 2пандиамин;
N-.ìåòèë-2пандиамин;
И-метил-2пандиамин„
N-метил-2пандиамину
N-метил-2пандиамин;
И-метил-2пандиамин;
N-метил-,2пандиамину (3-метоксифенил) -1, 3-проI (4-метоксифенил) -1, 3-rfpo(2-этоксифенил)-1,3-про(З-этоксифенил)-1,3-про\ (4-этоксифенил)-1,3-про(2-пропоксифенил)-1,3-про.N-метил-2-(3-пропоксифенил)-1,3«пропандиамин
N-метил-2- (4-пропоксифенил)-1,3-пропандиамин;
N-метил-2-(3-изопропоксифеяил)-1,3пропандиамйн;
N-метил-2-(4-бутоксифенил).-1,3-пропандиамин;
И-метил-2-(2-бензилоксифенил) -1,3пропандиамин1
N-метил-2-(3-беязилоксифенил)-1,3пропандиамин1
N-метил-2-(4-бензилоксифенил)-1,3пропаядиамину
N-метил-2-(2-метиЛфенил)-I,3-пропандиамин; . И-метил-2-(3-метилфенял) -1, 3-пропая. диамину
N-метил-2-(4-метилфенил)-1,3-пропандиамин; и . N-метил-2- (2 этилфенил)»1,3-пропандиамин1
N-метил-2-. (3-этилфенил) -1, 3-пропандиамин;
N-метил-2-(4-этилфенил)-1,3-пропан-. диамину
N-метил-2-(3-пропилфенял)-1 3-аропандиамия)
N-метил-2-(2-язоцропялФенил)-1,3пропандиамяяу
N-метил 2-(3-пропилфеяил) 1,3-про пандиамяну
N-метил 2-(4 изопрояилфеяил)-1,3пропаядяамину
N-метил»2-(4-бутилфенил)-1,3-пропаядиаиин1 . И-метил-2-(2-трифториетилфеяил)lу3 пропандиамину
N-метил-2«(3-триФторметйлфеяил) -1 3, пропандиаиияу . N-метил-2-(4-трифтормбтилФенил)-1,3пропандиаминg . N-метил-2-(2-метилтяоФенил)-l,3-про- паядиамину.
И-метил 2 (2метилтиофеяил) 1,3-про.паядиамкяу, Ы-метил-2-(2-этилтиофенил)-1,3 пропаядиамин;
N-метя=2-(4-этилтиофенка) -1,3-прояаядяамия1
И-метил 2-(2-Ьутилтиофеиял) -1,3-ггро.пандиамяяу
50 формом в экстракторе постоянного действия. Через три дня образуются кристаллы, которые собирают я получают 3,91 r 2-(4-фторфеякл) глутарамида, т.пл. 154-157 С.
Аналогичным способом, используя вместо 4-фторбеязялцианида другие бензилцианиды, получают следующие
2-феяилглутарамиды:
2-феяялглутарамяд;
60 2-(2-хлорфеяил) глутарав яд
2-(3-хлорфеяял) глутарамид;
2 (4-хлорфеяил)глутарамид;
2-(2-Фторфеяил) глутарамиду
2-(3-Фторфенил)глутарамид
2-(2-бромфенил) глутарамид1
N-метил-2-(3-бутилтиофенил) -1,3-пропандиамин;
N-метил-2-(4-метилтионилфенил)-I 3пропандиамин;
N-метил-2-(4-этилсульфонилфенил)-1,3пропандиамин;
N-метил-2-(2,4-диметоксифенил)-1j3пропандиамин;
N-метил-2-(2,б-диэтоксифенил)-1,3пропандиамия;
N-метил-2-(3,4-дибензилоксифенил)-1,3«пропаядиамину
N-метил-2-(3,5-диэтилтиофенил)-l,3пропандиамин;
N-метил-2-(2,б-диметилтионилфенил)(5 1,3-пропандиамин;
N-метил-2-(2,б-диметилсульфонилфенил)-1,3-пропандиамин.
Аналогичным способом, используя другие N-алкилгидразины, такие как
20 N-этилгидразин, N-пропилгидразин, N-бутилгидразин вместо N-метилгидразина, получают следующие диамины:
N-этил-2-фенил-1,3-пропандиамин;
N-пропил-2-Фенил-1,3-пропандиамин;
25 N-бутил-2-фенил-1,3-пропандиамин.
Методика получения 2-фенилглутарамидов.
Смешивают 25.r 4-фторбензилцианяда и 3,5 мл свежеперегнаяяого акрилонитрила. В эту перемешиваемую смесь .по каплям добавляют раствор
80 мг метилата натрия и 1 мл мета- . нола. При.добавлении псловины метилата натрия протекает экзотермичес- .
Кая реакция. После добавления всЕго метилата натрия смесь выдерживают в течение 2 ч на водяной бане, затем растворяют в толуоле и промывают водой. Толуол удаляют выпариванием, остаток разделяют Фракционной пере- . гонкой и получают 18 г 4-фторбензил, цианида и 2 r 2-(4-Фторфенил) глутаронитрила,т.киц.llS-f22 C/0,03 мм рт.ст.
Смесь 3,5 г 2-(4-фторфенил) глутарояитрила, 25 мл концентрированной серной кислоты и 1 мл воды оставляют на ночь при комнатной температу ре. Раствор выливают на 300 г льда и затем нейтрализуют гидроокисью .аммония. Продукт экстрагируют хлоро
1063289
10
25
35
50
2-(3-бромфенил)глутарамид;
2-(4-бромфенил)глутарамид;
2-(2-йодфенил)глутарамид; . 2-(3-йодфенил) глутарамид;
2-(4-йодфенил)глутарамид;
2-(2,3-дихлорфенил)глутарамид;
2-(2,4-дихлорфенил)глутарамид; . 2-(3,4-дихлорфенил) глутарамид;
2- (3, 5-дихлорфенил) глутарамид у
2-(2,5-дихлорфенил)глутарамид;
2-(2,3-дифторфенил)глутарамид
2-(2,4-дифторфенил)глутарамид;
2-(3,4-дифторфенил) глутарамид;
2-(2,5-дифторфенил) глутарамид;
2-(2,6-.дифторфенил)глутарамид;
2-(3,5-дифторфенил) глутарамиду
2"(2,6-дибромфенил) глутарамиду 2-(2,4-дибромфенип) глутарамид;. 2-(3.,5-дибромфенил)глутарамид;
2-(2,4-дийодфенил)глутарамид;
2-(2,6-дийодфенил) глутарамид;
2-(3-метоксифенил)глутарамид;
2-(2-метоксифенил) глутарамид;
2-(4-метоксифенил)глутарамид;
2-(2-этоксифенил)глутарамид;
2-(3-этоксифенил)глутарамиду
2-(4-этоксифенил) глутарамид
2-(2-пропоксифенил)глутарамиду
2-(3-пропоксифенил)глутарамид;
2-(4-пропоксифенил)глутарамйд;
2-(4-бутоксифенил)глутарамид;
2-(2-бензилоксифенил)глутарамиду
2-(3-бензилоксиф нил)глутарамид;
2-(4-бензилоксифенил) глутарамид;
2-(2-метилфенил)глутарамид;
2-(3-метплфенил) глутарамид1
2-(4-метилфенил)глутарамид;
2-(2-этилфенил)глутарамид;
2-(3-этилфенил)глутарамиду
2-(4-этилфенил)глутарамид;
2-(2-изопропилфенил)глутарамиду
2-(3-.изопропилфенил)глутарамид;
2-(4-изопропилфенил)глутарамиду
2-(2-.трифторметилфенил)глутарамид;
2-(3-трифторметилфенил) глутарамид1
2-(4-трифторметилфенил)глутарамид;
2-(2-метилтиофенил)глутарамиду
2-(4-метилтиофенил)глутарамид;
2-(2-этилтиофенил)глутарамиду
2-(4-этилтиофенил) глутарамид;
2-(2-бутилтиофенил)глутарамид;
2-(3-бутилтиофенил)глутарамид;
2-.(4-метилтионилфенил)глутарамид;.
2-(4-этилсульфонилфенил)глутарамид;
2-(2,4-диметоксифенил)глутарамиду
2-(2,6-диэтоксифенил)глутарамид), 2-(3,5-диэтилтиофенил)глутарамид;
2-(2,6-диметилтионилфенил)глутарамид
2 (2,6-диметилсульфонилфениЛ) глутар-: амид и т.п.
Методика Получения 1-фенил-1,3-: нропандиаминов. . 60
1-Фенил-1,3-пропандиамин.
Раствор 27 г гидроокиси натрия в-
150 мл воды. охлаждают до -2ОС и тонкой струей. вливают в него 17 брома. Смесь перемешивают 10 мин, после чего к ней добавляют 10 г
2-фенилглутарамида. Поддерживая температуру от -3 до — 2ОС, перемешивание продолжают до тех,пор, пока не образуется прозрачный раствор (15 мин). Затем раствор перемеши" вают при температуре в течение
30 мин и в конце — еще 90 мчн при
60 С. Раствор охлаждают, несколько о раз экстрагируют хлористым метиленом, объединенные эакстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток перегоняют и получают 4,2 r 1-фенил-1,3-пропандиамина, т.кип. 84-87ОС/0,5 мм рт.ст.
При растворении 2,2 г диамина в 25 мл этанола, содержащего 1,3 г хлористого водорода, образуется кристаллический дигидрохлорид, ко- торый собирают, сушат под вакуумом при 80 С и получают 2,8 г дигидрохлорида 1-фенил-1,,3-пропандиамина, т.пл. 244-246 С.
Методика получения нитрилов -ами- но-2-коричной кислоты.
Нитрил Д-амино-2-трифторметилкоричной кислоты.
Смесь, содержащую 9,3 г 2-трифторметилбензонитрила, 4,5 г ацето нитрила,, 4,3 r амида натрия и
100 мл эфира, при перемешивании кипятят с обратным холодильником в . атмосфере азота в течение нсчи. Образующееся твердое соединение собирают на воронке Бюхнера, промывают эфиром и растворяют в 100 мл холодного этанола. Измельченный лед добавляют в этот раствор до тех пор, пока общий объем не станет равным
700 мл. Эту смесь оставляют стоять на несколько часов. Полученный твердый осадок отделяют фильтрованием, растворяют в метаноле и добавляют активированный уголь. Затем смесь фильтруют, а к фильтрату добавляют воду до тех пор, пока ие завершится кристаллизация. Кристаллическое твердое соединение собирают, сушат под вакуумом и получают 7,75 г нитрила р-амина-.2-трифторметилкоричной кислоты, т.пл. 101-103 С.
Аналогичным образом, используя вместо 2-трифторметилфензонитрила другие замещенные бензонитрилы, по лучают следующие нитрилы 1-аминокорнчной кислоты: нитрил р -амино-2-фторкоричной кислоты нитрил р --амино-.З-фторкоричной кислотыу нитрил 3"амино-4-фторкоричной кис" лоты; нитрил" Р-аминокоричной кислс тй . нитрил 8 -амино-3-хлоркоричной кислоты; нитрил р-амино-4-хлоркоричной кислотц;
14
13 1063289 нитрил -амино-3-бромкоричкой кислоты) нитрил ф.-амино-4-йодкоричной кислоты; нитрил.р -амино-2-метилкоричной кислотыу нитрил Р амино"4-метилкоричной кислоты, т,пл. 111-113 С;. нитрйл ф -амино-2-этилкоричной кислотыу нитрил Р-амино-4-трет-бутилкоричной кислоты; нитрил р -амино-2-метоксикоричной кислоты нитрил Р-амино-3-метоксикоричной кислоты, т.пл. 74-75 С;
HHTpHë -амино-3-этоксикоричной кис- 15 лотыу нитрил -амино-4-изопропоксикоричиой кислоты; нитрил ф -амино-2-метилтиокоричной кислоты; 20 нитрил З-амино-4-изобутилтиокорнчной кислоты; нитрил fa-амино-4-метилтиокоричной, кислотыу нитрил р -амино-4-метнлсульфонилкоричной кислоты; нитрил 8 -амино-2,4 дифторкорнчной кислоты нитрил р -амино-2,6-дихлоркоричной кислотыу нитрил з-амино-2,б-дибромкоричной кислоты; нитрил е-амино-2,4-дийодкоричной кислоты; нитрил р -амино-. 2,4-диметилкоричной кислоты.у 35 нитрил -амино-2,б-диизопропилкоричной .кислотыу нитрил ф-амино-2,4-диметоксикоричноф кислоты иитрил..ф-амино 2,6-дизтоксикоричной 46 кислотыу. нитрил ф-амино-2,4-диметилтиокоричной кислотыр нитрил р-амино-2,б-диметилтионилкоричной кислоты. 45
Методика получения 1-фенил-1,3пропандиаминов., 1-(2-Трифторметилфенил)-1,3-пропандиамин.
60 мл 1 М раствора борана в тетрагидрофуране добавляют .к раствору
7,6 г нитрила ф -амино-2-триФторметил»
«оричной кислоты в 100 мл эфира.
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течеиие ночи, затем обрабатывают 10 мл воды и перемеаивают в течение 45 мин.; Полученную смесь концентрируют при понииенном давлении и добавляют в нее. 200 мл
: изопропанола и 80. wr 20%-иой соляной кислоты. Эту смесь кипятят с 60 обратным холодильником в течение 2 ч,. после чего концентрируют до неболь» шого объема. Остаток пощуелачивают добавлением избытка 204-ной гидроокиси натрия и три раза экстрагиру- $5 ют хлористым метиленом. Экстракты объединяют, концентрируют и перегоняют. Получают 1,7 г 1-(2-трифторметилфенил) -1,3-пропандиамина, т.кип. 73-77 C/0,1 мм рт.ст.
Хлористоводородную соль получают растворением диамина в этанольном растворе хлористого водорода и добавлением в этот раствор эфира, в результате чего получают дихлоргидрат 1-(2-трифторметилфенил)-1,3- . пропандиамина, т.пл. 213-127 С.
Аналогичным способом, используя вместо нитрила ф-амино-2-трифторметилкоричной кислоты другие нитрилы р-аминокоричной кислоты, получают следунщие пропандиамины:
l-фенил-1,3-пропандиамин, т.кип. 8487 С/0,5 мм рт.ст., дихлоргидрат
его с т.пл. 244-246 С;
1-(2-фторфенил) †.1,3-пропандиамину
1-(3-фторфенил)-1,3-пропандиамин;
1-(4-фторфенил)-1,3-пропандиамин, т.кип. 84-88 C/0,7 мм рт.ст., дихлоргидрат его с т.пл, 262-266еС;
1-(2-хлорфенил)-1,2-пропандиамин»
1- {3-хлорфенил) -1,2»пропандиамину
1-(4-хлорфенил) -1,2-пропандиамииу
1-(3-бромфенил)-1,2 процандиамин»
1-(4-йодфенил)-1,2-пропандиамин)
1-(2-метилфенил) -1,2-пропандиамину
1-(4-метилфенил) -1,2-процандиамин;
l-(2-этилфенил) -1,2-пропандиамин1
1-(4-трет-бутилфенил)-1,2-пропандиамин;
1-(2-метоксифенил) -1,2-пропандиамин;
1-(3-метоксифенил) -1,2-пропандиамин, т.кип. 120-126 С/1 мм рт.ст. (ди-НС3 соль, т пл. 225-227 С);
1 (3-этоксифенил) -1,2-пропандиамин;
1-(4-изопропоксифенил) -1,2-пропав« диамин;.
l-(2«метилтиоФенил)-1,2-пропандиамин»
1-(4-изобутилтиофенил) -1,2-пропандиамин)
l»(4-метилтионилфеннл) -1,2-пропандиаминg
1-(4-метилсульфоиилфенил) 1,2-про." пандиамииу
1«(2,4-дифторфенил)-1,2-пропандиамин)
1-(2 6»дихлорфенил)-1,2 пропандиамин».
1-(2,6-дибромфенил)«1,2-пропандиамин;
1»(2,4-дййодфеныл) 1,2-процандиамину
1 (2,4-дйметилфенил)-1,2 пропандиамин;
1-(2,б-дииэопропилфенил) -1,2-пропандиамин1
l-(2,4-диметоксиФенил) l,2-пропандиBMHH"
1-(2,б-.диэтоксифенил)-1,2-пропандиамин»
1-(2,4-диметилтиофенил)-1,2-пропандиаминj
Г
1- (2,б-диметилтионил) и т.n..
Пример 1. 2-Амино-5-Фенил1,4,5,б-тетрагидроциримидины.
Раствор 1,44 r 2-(3-бромфенйл)1,3-пропандиамина и 0,72 r бромци16
1063289
1 ана в 300 мл метанола выдерживают при комнатной температуре в течение 3 дней и затем кипятят с обратным холодильииком 6 ч. Растворитель выпаривают на роторном испарителе.
Остаток растворяют в кипящем изопропаноле, который затем фильтруют че-. рез воронку, снабженну1о водяной рубашкой для обогрева. Кристаллы, образующиеся после. охлаждения фильтрата, собирают фильтрованием, сушат под вакуумом и получают 0,87 г бромистоводородной соли 2-амино-5 (З-бромфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина, т.нл. 223-227ОС.
Перемешиваемую в колбе смесь
3,25 г 2-фенил-1,3-пропандиамина и
3,02 г сульфата 2;метил-2-тиоизомочевины погружают в масляную баню, имеющую температуру 245 С. При затвердевании реакционной смеси температуру цовышают до 265 C. После того, как реакционная смесь снова. расплавится, .ее перемешивают в те чение ю5 мий, после чего баню уда ляют ° Затем .кипятят с 50 мл метано» ла с обратным холодильником до тех пор, пока не образуется порошок.
Смесь охлаждают, твердый продукт
-собирают на воронке Бюхнера, про-. мывают 30%-ным эфиром в.метаноле, сушат на воздухе и получают 3,7 r сырого продукта. После перекристал.-лиэации из 20 мл воды получают
2,25 г сульфата 2-амино-5-фенил-, 1,4,5,6-тетрагидропиримидина, т.пл. 264 267 С..
Аналогичным способом, используя вместо 2-(3-,бромфенил)-1,3 пропандиамина и 2-фенил-1,3-пропандиамина другие 2-(замещенный фенил)-1,3 пропандиамины, получают следующие соединения формулы I:
2-амино-5-(2-хлорфенил)-1,.4,5,6тетрагидропиримидин
2-амино-5-(З-хлорфенил)«l,4,5,6тетрагидропиримидину
2-амино-5-(4-хлорфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин)
2-амино-5-(2-фторфенил)-1,4,5,6-. тетрагзщропиримидин
2-амико-5-(3-фторфенил)-1,4,5,6.тетрагидропиримидину.
2-амино-5-(4"фторфенил)-1,4,5,.6- тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2-бромфенил)1,4,5,6тетрагидропиримидину
2-амино-5-(4-бромфенил) -1,4,5,6тетрагидропирнмидину
2-.амино-5-(2-йодфенил)»1,4,5,6- тет- рагидропирймидину
2«амино-5-(3-йодфенил) -1,4,5, 6тетрагидропиримидин ;
2-амино-5-(4-йодфевил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-амиио-5-(2,4-дихлорфенил) -1,4, 5,6-, тетрагидропиримидин;
2-амико-5-(3,5-дихлорфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2-5-дихлорфенил) -1.,4,5, 6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2,6-дихлорфенил) -1,4, 5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2,3-дифторфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2,4-дифторфенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2,5-дифторфенил) -1,4,5,65
10 тетрагидропиримидину
2-амино-5-(2,6-дифторфенил)-1,4,5,6тетрагидропирнмидин;
2-амино-5-(3,5-дифторфенил)-1,4,5,6 )5 тетрагидропиримидин
2-амино-5-(3,6-дибромфенил)»1,4,5,6тетрагидропиримидину
2-амино-5-(2,4-дибромфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидину
2-амино-5-(3,5-дибромфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-армяно-5-(2,4-дийодфенил)-1,4,5,6 тетрагидропиримидин;
2-амйно-5-(2,6-дийодфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин
j2-амино-5-(2»трифторметилфенил)I . 1, 4, 5, 6-тетрагидропиримидин;
° 2- амино-5-(2-метоксифенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(4-метоксифенил) -1,4,5,630 тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2-этоксифенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(3-этоксифенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидину
2-амино-5-(4-этоксифенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидину
2-амино-5-(2-пропоксифенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидину
:2-амино-5-(3-пропоксифенил)-1,4,5,640 тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(4-пропоксифенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидинр
2-амино-5-(4-бутоксифенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидин;
45 2-амино-5-(4-метилфенил)-1,4,5.,6тетрагидропиримидин;
2-амино- 5-(2-метилфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(3-метилфенил)-1,4,5,6тетрагидропиридин
2-амино-5-(3-этилфенил)-.1,4,5,6тетрагидропиримидин; . 2-амино-5-(4-этилфенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-.5-(2-этилфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2»изопропилфенил).-1,4,5 6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(3-изопропилфенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидину
60 2"амино-5 (4-изопропилфенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидину
2-амиио-5-(2-трифторметил)-1,4,5,6тетрагидропиримидину
2-амино-5-(3-трифторметилфенил)65 1,4,5;6-тетрагидропиримидин;
17
18
1063289
2-амино 5-(4-трйф7.орметилфенил)1,4,5,.б-тетрагндуоииримидинi
2-амино-5«(2-метнлтиофеннл)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(4-метилтиофенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидину
2-амино-5-(2-этилтиофенил)-1,4, 5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(4-этилтиофенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2-бутилтиофенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин ;
2-амико-5-(З-бутилтиофенил)-1,4,5,6теграгидропиримидииу
2-амино-5-(4-метилтиофенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(4-этйлсульфонилфенил)1,.4,5,6-тетрагидропиримидинр
2-амино-.5-(2,4-диметоксифенил)—
1,4,5,6-тетрагидропиримндин;
2-амино-5-(2,б-диэтоксифенил).-l 4,5, 6-тетрагидропиримидин;
2-амино-5-(2,5-диэтилтиофенил)—
1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
2-амино-5- (2,6-дифторфенил) - 1,4, 5,б-тетрагидропиримидинр
2-амино-5-(2,6-диметилсульфонил)—
1,4,5,б-тетрагидропиримидин.
Пример 2. 1-Алкил-2-амино5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидииы . 1-Метил-2-амино-5-фенил-1,4,5,6тетрагидропирнмидин.
Суспензию 0,55 r дихлоргидрата
Г-метил-2-фенил-1,3-пропандиамина в 25 мл этанола перемешивают с 0,3 r метнлата натрия в течение 30 мин.
Выпавший хлорид натрия удаляют фильтрованием и концентрируют Аильтрат. Остаток смешивают с 0,32 г сульфата 2-метил-2-тиоизомочевины и смесь перемешивают в масляной, бане при 240 С в течение 10 мин. Затем к реакционному продукту добавляют изопропанол и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают, отфильтровывают выпавшее вещество, перекристаллизовывают его из 6-7 мл воды и получают 0,2 г сульфата 1-метил-2-амнно-5-фенил1,4,5,б-тетрагидропиримидина, . т.пл. 254-257вС. йналогичньм способом, используя вместо N-метил-2-фенил-1,3-пропан.диамина другие N-метил-2-@eHsa-1 3пропандиамины, получают следуюцие соединения формулы I!
1-метил-2-амино-5-(2-хлорфенил)1,4,5,6тетрагидропиримидину
1-метил-2-амнно-5-(3-хлорфенил)1,4,5,б-тетрагидропкримидину
1-метил-2-амико-5-(4 хлорфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин
1-метил-2-амино-5-(2-@mp3eawt)1,4,5,б-тетрагидропирвмидяну
1-метил-2-амико-5-(3-фторфенил)1,4,5,6-тетрагидропщииадин;
1-метил-2-alwao-5-(4-фторфенил)1,4,5,,6- тетрагидропиримиднну
l-метил-2-амино-5- (2-бромфенил)—
1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-амино-5-(4-бромфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидину
l-метил-2-амино-5-(2-йодфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-амино-5-(3-йодфенил)—
1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-амино-5-(4-йодАенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
l-метил-2-амино-5-(2,.4-дихлорфенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
l-метил-2-амино-5-(4,5-дихлорфенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
l-метил-2-амина-5-(2,5-дихлорфенил)15 1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
l-метил-2-амико-5-(2,б-дихлофенил)—
1,4,5,6-тетрагндропиримидин;
l-метил-2-амино-5-(3,3-дифторфенил)—
1,4,5,б-тетрагидропиримидин; р0 l-метил-2-амино-5-(2,4-дифторфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
l-метил-2-амино-5-(2,5-дифторфенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидин)
l-метил-.2-амино-5-(2,б-жифторфенил)— у5 .l,4,5,б-тетрагидропиримидин; 1-метил-2-амино-5-(3 5-дифторфенил)1, 4,5,б-тетрагидропиримиднн;
1-метил-2-амино-5-(3,6-дибромфенил)—
1,4 5,6-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-амино-5-(2 4-дибромфенил)I
1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
l-метил-.2-амино-5-(3,5-дибромфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидину
l-метил-2-амино-5-(2,4-дийодфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидину
l-метил-2-амино-5-(2,б-дийодфенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидину
1-метил-2-амико-5- (2-трифторметилфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидину
1-метил-2-амино-5-(2-метоксифенил)40 1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-амино-5-(4-метоксифеннл) -.
1 4,5,б-тетрагидропиримидин)
1-метил-2-амино-5-(2-этоксифенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидину
45 1-метил-2-амино-5-(З»этоксифенил)1,4;5,6-тетрагидропирнмидину
1-метил-2-амико-5»(4-этоксифенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-амино-5-(2-пропоксифенил)50 1,4,5,6-тетрагидрспириМиднн)
1-метил-2-амино-5-(3-пропоксифеиил)1,4,5,б-.тетрагидропиримидииу
1-метил-2;амино-5-(4-пропоксифенил)1,4,5,6-тетрагидропиримиднн;
55 1-метил-2-амино-5-(4-бутоксифенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин1
1-метил-2-амино-5-(4-метилфенил)—
1,4,5,6-тетрагидропиримидин)
1-метил-2-амино-5-(2-метилфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин; е0 l«метил-2-амино-5-(3-ме. ллфенил)l,4,5,6-тетрагидропиримидин1
1-метил-2-амико-5-(3-этилфенил)1,4,5,6-тетрагидропнримидину
1-метил-2-амино-5-(4-этнлфенил)65 1,4,5,б-тетрагидропнримидии;
19 1063289
55 бО
1-метил;2-амино-5-(2-этилфенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-амнно-5-(2-изопропнлфенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-амино-5-(3-изопропилфенил)»
1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-амико-5-(4-изопропилфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидину
1-метил-2-амино-5-(2-трифтарметилфенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-амино-5-(3-трифторметилфенил)-l 4,5,б-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-амино 5-(4-трифторметилфенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидину ,1-метил-2-амино-5-(2-метилтиофенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-амино-5-(4-метилтиофенил)1,4,5,б-тетрагидррпиримидин;
1-метил-2-амино-5-(2 -этилтиофенил)— .1,4,5,б-.тетрагидропиримидин;
l-метил-2-амино-5-(4-этилтиофенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-амино-5-(2-бутилтиофенил)1,4,5,б-тетрагидропиримндин;
1-метил-2-амино-5-(3-бутилтиофенил) 1,4,5,б-тетрагидропиримидину
1-метил-2-амино-5-(4-метилтионилфенил) -l 4.,5,6-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-амина-5-(4-этилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримндин;
l-метил-2-амино-5-(2,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
l-метил-2-амино-5-(2,6-диэтоксифе-. нил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин,;
l-метил-2-амино-5-(3,5-диэтилтиофенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидину
l-метил-2-амино=5-(2,б-диметилтионил,фенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
l-метил-.2-амийо-5-(2,6-диметилсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидии.
Аналогичным способом, используя . вместо N-метил-2 -фенил-1,3-пропандиамина другие N-;àëêèë-2-фенил-1,3пропандиамины, получают следующие соединения формулы I-. 1-этил-2-амино-5-фенил-1,4,5,6-тетрагидропири-. мидин, l-пропил-2-амино-5-фенил1,4,5,6-,тетрагидропиримидин, 1-бутил-2-амино-5-фенил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин.
Пример 3. 2-Алкилкарбониламино-5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидины..
2-Ацетамидо-5-фенил-1,4,5,6-тет- " рагидропиримидин.
Суспензию 600 мг (2,67 ммоль) сульфата 2-амино-5-фенил-1,4,5,6тетрагидропиримидина в 50 мл этанола и 145 мг (2,67 ммоль) метилата нат.рия перемешивают в течение 2 ч..
: Смесь фильтруют для удаления. выпавшего хлорида натрия и под вакуумом удаля1от растворитель. Остаток(масло) раст воряют в 100 мл хлористого метилеиа, добавляют 415 мг (1,33 ммоль)Н,Ы,Н.", N " -тетраацстилгликолурила и полученный раствор перемешивают
Р при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Остаток обрабатывают 25 Мл смеси аЦетонитрила с этилацетатом, твердый продукт отделяют фильтрованием и получают 320 мг продукта, имеющего т.пл. 241-245"С. После, перекристаллиэации из метанола получают 2-ацетамидо-5-фенил-1,4,5,610 тетрагидропиримидии с. т.пл.246-249 С.
Аналогичньв4 способом, используя вместо тетраацетилгликолурила тетрапропионилгликолурил или тетрабутирилгликолурил, получают другие ами15 ды формулы Хг 2-пропионамидо-5-фе» нил-1,4,5,6-тетрагидропирамидин, 2-бутирамидо-5 фенил-l,4;5,6-тетрагидропиримидин.
Аналогичным способом, используя вместо 2-амино-5-фенил-1,4,5,6-тетрагидропиримидина другое производное 2-амино-5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидина, получают следующие производные формулы. I: 2-ацетамидо-, 2-про..ионамидо- или 2-бутирамидо-5фенил-1.,4,5,6-тетрагидропиримидины.
Пример 4. 1-Алкил-2-алкил° карбониламино-4-фенил-l,4,5,б-тетрагидропиримидины.
Аналогично примеру 3, но используя вместо 2-амино-5-фенил-1,4,5,6тетрагидропиримидина l,-метил-2-амино-5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидин, получают следующие соединения:
l-метил-2-ацетамидо-5-фенил-l,4,5,6тетрагидропирнмидин, 1-метил-2-пропионамидо-5- фенил 1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 1-метил-2-бутирамидо5-фенил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин и т.п.
Аналогично из 1-алкил-2-амино5-фенил-1,4,5,6-тетрагидропиримидина получают соответствующие 1-алкил-2-ацетамидо-, 2-пропионамидоили 2-бутирамидо-5-фенил-l,4,5,6тетрагидропиримидины.
Н р и м е р 5. 2-алкоксикарбониламнно-5-фенил-1,4,5,6-тетрагидропиримидины.
2-Иетоксикарбониламино-5-(3-метоксифенил) -1,4,5,6-тетрагидропирамидин..
Раствор 2,61 r (14,5 ммоль) 2(З-метоксифенил)-1,3-пропаьдиамина, в 200 мл метанола объединяют с раствором 3,0 г (14,55 ммоль) 1,3-бис(метоксикарбонил)-Б-метилизотиомочевины в 200 мл метанола и оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Выделившийся кристаллический продукт собирают, промыва« ют метанолом, сушат под вакуумом при .78 С и получают 2,62 r 2-метоксикарбониламино-5-(3-метоксифенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидина с т.пл. 218-221 С, 22
21
1,063289
Аналогично, используя вместо 2(З-метоксифенил)-1,3-пропандиамина другие 2-(фенилзамещенные)-1,3-пропандиамины, получают следующие соединения, формулы Х:
2-метоксикарбониламино-5-,фенил1,4,5,б-тетрагидропиримидин, т.пл. 333-336 Су
2-метоксикарбониламино-5-(2-хлорфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин, т.пл. 353- 57 Су (О
2«MQTOKCHKBp60HHJf8MHHO-5-(3-хлорфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-5-(4-хлорфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-5-(2-фторфе- t5 нил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламнно-5-(3-фторфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламийо-5-(4-фторфенил) -1,4,5,б-тетрагндропиримидин, 20 т.пл. 225-235 С (разл.), гидрохлорид с т.пл. 179-182 С;
2-метоксикарбониламино-5-(2-бромфе» нил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-5-(3-бром- 25 фенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин, т.пл. 213-215 С;
2-метоксикарбониламино-5-(4-бромфе.нил) -1,4,5,б-тетрагидропиримкдину
2-метоксикарбониламино-5-(2-йодфенил)-l 4,5,6.-тетрагндропиримидину
2-метоксикарбониламино-5-(3-йодфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин
2-метоксикарбониламино-5-(4-йод- . фенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино5 (2,4-днхлорфенил)-.1,4,5,бтетрагидроцирими-, диц .гидрохлорнд .его с т.пл 209 21О Су
2-,метоксикарбониламнно 5-(3,5-днхлорфенил) 1,4,5,6тетрагидропиридину
2-метоксикарбоинламино-5-(2,5-дихлор 40 фенил)-1,4,5,6 тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-5 (2;б-дихлорфенил) -l 4,5,б-тетрагидропиримидину т.пл. 231 234 Су
2-метоксикарбониламино»5-(2„3 дифтор-45 фенил)»1 4„5,6 -тетрагидропиримндинp.,..
2-метоксикарбониламино 5-(2,4-дифторфенил)«1,4,5,б-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-5-(2,5-дифторфенил)-1.,4,5,6-тетрагидропирамидину 50
2-метоксикарбониламино-5-(2,б-дифтор-, фенил) -1,4,5,6" тетрагидропиримидууну
2«метоксикарбоннламино-5-.(3,5-дифтор фенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-5-(З,б-дибромфенил) -1,4,5,6- тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламийо-5-(2,4-дибромфенил)-1,4,5,б-тетрагидронири-. мидииу, 2-метоксикарбониламиио-5-(3,5-дибром- фенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2 метоксикарбониламнио- 5-(2,4-дийодфенил)"1,4,5,6-тетрагидропярнмидину
2-метоксика убониламино«5-(2,б-дийодфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидину б5, 2-метоксикарбониламино-5-(2-метоксифенил) -1,4,5,5-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-5-(4-метоксифенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-5-(2-этоксифенил) -1,4,5,6-тстрагид-.опиримидин;
2-метоксикарбониламино-5-(3-этоксифенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метокснкарбониламино-5-(4-зтоксифенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-5-(2-пропок- сифенил)-1.,4,5,б-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-5-(3-пропоксифенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-5-(4-пропоксифенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-.5-(4-бутоксифенил)-1,4,5,б-тетрагиу)ропиримидину
2-метоксикарбониламино-5-(2-метилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-5-(3-метилфенил)-1,4,5,6"тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-5-(4-метилфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-5-(2-этилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2«метоксикарбониламнно-5-(3-этилфенил) -1,4,5,6-тетрагндропиримидину
2-метокснкарбониламино-5-(4-этилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-5-(2-изопропилфенил)-l 4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-5»(3-изопропилфенил)-1,4,5,6 -тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-5-(4-изопропил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин, масс спектроскопия: 275 (М )у
2-метоксикарбониламино-5- {2-трифторметилфенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримндин у
2-метоксикарбониламино-5-(3-трифторметнлфенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-5-(4-трифтор- метилфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-Б-(2-метилтиофенил)-1,4,5,6«тетрагидропиримидину
2-метоксикарбонияамино-5-(4-метилтиофенил)-1,4,5,6"тетрагидропиримидий;
2-метоксикарбониламино-5-(2-этилтиофенил)-1,4,5,6-. тетрагидроаиримидин;
2-метоксикарбоииламине«5-(4-этилтиофенил)-li4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-5-(2-бутилтиофенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-5.-(3-бутилтио- фекил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-5-(4-метилтионифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин
1063289
2 метоксикарбониламино-5-(4-этилсульфонилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-5-(2,4-диметоксифенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-5-(2,6-диэтоксифенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримипчн
2-метоксикарбониламинб-5-(3,5-диэтилтиофенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-5-(2,б-диметилтионилфенил)-1,4,5,б-твтрагидропйримидин;
2-метоксикарбониламино-5-(2,6-диметилсульфонилфенил)-1,4,5,б-тетра.гидропиримидин.
Аналогичным способом, используя lэтоксикарбонил-S-метилизотиомочевину. или 1-бутоксикарбонил-1-пропокси- 2Ü
: карбонил-; -метилизотиомочевину, получают следующие 2-алкоксикарбониламино-5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропи; римидины: 2-этоксикарбониламино-5фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидин, 25 т.пл. 338-343 С; 2-изопропоксикар О бониламино-5-фенил-1,4,5,б-тетра-.. гидропиримидин, т.пл. -335-342 С, -молекулярный вес (масс-спектроско-, пия) 261 (И )у 2-Н-бутоксикарбонил- 3О амино-5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидину 2-Н-пропоксикарбониламинб-5-(3-бромфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин, т.пл. 205-206 С; 2-изоо пропоксикарбониламино-5-(2,б-дихлор- 35 фенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидии,, т.пл. 199-201 С.
Пример 6. -1-Алкил-2-алкоксикарбониламино-5-фенил-l,4>5,б-тетРагидропир™дины. . 40
1-Метил-2-метоксикарбониламино5-фенил-1,4,5,6»тетрагйдропиримидин.
К раствору 1,5 г дигидрохлорида
N-метил-2-фенил-1,З-пропандиамина. в 200 мл метанола добавляют сначала 45
0,68 г метилата натрия s небольшом количестве метанола, а затем раствор 1,3 r 1,3 бис-(Метоксикарбонил)
S-метилизотиомочевины в 200 мл метанола. Эту смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение
:16 ч, кипятят с обратйщч холодильни » ком 1 ч, а затем концентрируют до» суха. Остаток растворяют в 50 мл
ЗВ-ной соляной кислоты и полученный раствор промывают, эфиром.- затем про- 55 дукт осаждают: добавлением насьзяеиного раствора бикарбоната натрия..Твердое соединение отфильтровывают,.; промывают дистиллированной водой,. сушат под вакуумом и получают 0,99 г 60
:продукта с т.пл. 177-179 С. После перекристаллизации иэ эфира получают l-,метил-2-метоксикарбониламино5-фенил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин с т,пл. 176-177 С 65
Аналогичным способом, используя вместо N-метил-2-фенил-1,3-нропандиамина другие N-метил-2-фенил-1,3пропандиамины, получают следующие соединения формулы 1:
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(2-фторфенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
l-метил-2-метоксикарбониламино-5(3 фторфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метил-2-метоксикарббниламино-5-! (4-фторфенил) -1, 4, 5, б-твтрагидропи- рнмидин у
2-метил-2-метоксикарбониламино-5(2-хлорфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1-метил-2Ьметоксикарбониууамино-5(З-хлорфенил)-1,4,5,6-тетрагидроциримидину
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(4 -хлорфенил) -1,4,5,6,-тетрагидроциримидину .
1-метил-2-метоксикарбониламино«5- (З-бромфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин у .
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(б-йодфенил)-1,4,5,6-тетрагидропири, мидии;
1-метил-2-метоксикарбониламино»5- (2-.оксифенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидину
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(2-метокаифенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-метоКсикарбониламино-5(3-метоксифенил). 1,4,5,б-тетрагидропиримидин1-метил-2-метоксикарбониламино-5(4-метоксифенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидину
1-метил-2-метоксикарбониламйно-5(2-этоксифенил) -1,4, 5,б-тетрагидропиримидину
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(З-нзопропоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
1-метил-2-метоксикарбону ламино-5(4-бенэилоксифеиил) 1,4,5,6-тетрагидропиримидину
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(4-трет-бутоксифенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидину
l-метил-2».метоксикарбониламино«5(2-метилфенил)-1,4,5,6-.тетрагидро-. римидин;
l-метил-2-метоксикарбониламино-.5 . (З-метилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
l-метил-2-метоксикарбониламино-.5(4-метилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(2-этилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(3-пропилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-. пиримиднну"
1063289
55
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(4-бутилфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидину
1".метил-2-метоксикарбониламино-5(2-метилтиофенил)-1,4,5,6-тетрагидро- пиримидину
1- метил-2-метоксикарбонилаыино-5-. (2-этилтиофенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1«метил-2-метоксикарбониламино-5(4-бутилти фенил) -1,4,5 6- тетрагидропиримидину
1-метим-2-метоксикарбониламино-5(4-метилтионилфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидину
1-метил-2-метоксикарбониламино»5- 15 (4-этилтионилфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин
l-метил-.2-метоксикарбониМамино-5(2,4-трифторфенил) -1,4,5,6«тетрагидропиримидину 20
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(2,6-дихлорфенил)-1,4,5,6-тетрагид ропиримидину
l-.метил-2-метоксикарбониламино-5(3,5-дибромфенил)"1,4,5,6-тетрагид- 25 ропиримидину
l-метил-3-метоксикарбониламино-5(Я,4-дийодфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(2,6-диоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро- ,30 пиримидин „..
:. 1-метил-2-метоксикарбониламино-5(2,4-диметоксифенил) -l 4,5,6-тЕтрагидропиримидин; . l-.метил-2-карбониламино-5-(3;5-дибутоксифенил) -1,4,5,.6-тетрагидропиримидин;
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(2,6-диметилфенил) "1,4,5,6-тетрагид-. ропйримидину 40
1-метил«2-метоксикарбониламино-5(2,)-дибутилфенил) -1,4,5,6-тетрагид роииримидину
1-метил-2-метоксикарбониламино-5(2,6-диметилтиофенил) -1,4,5,6-тет" ..рагидроииримидину 1»метил-2-метоясикарбониламино»5(2,4-диметилтионилфенил) -,1,4,5,6., тетрагидропиримидин; .
1:-метил-2-метоксикарбониламино«5(2,4-диэтилсульфонилфенил)-1,4,5,6.тетрагидропиримидин, Н р и м е р 7. 2-Лмино-4-фенил1,4i 5,6-тетрагидропиримидин.
Раствор 1,32 г дигидрохлорида
1»фенил"1,3-пропандиамина-в небольшом количестве воды подцелачивают избытком 30%-ной гидроокиси натрия, и свободный диамин экстрагируют три раза толуолом. Экстракты объединяют," 60 толуол удаляют выпариванием и остаток растворяют в 250 мй метанола.
Добавляют раствор 0,64 г бромциана в метаноле, смесь оставляют на 5 ч при комнатной температуре, а затем 65 кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляют под вакуумом, маслянистый остаток растворяют в 25 мл изопропанола, .продукт кристаллизуют и получают
0,59 г кристалло в виде тонких игл, представляющих собой гидробромид
2-амино-4-фенил-1,4,5,6-тетрагидропирймидина, т.пл. 192-194 С.
Аналогичным способом, используя вместо фенил-1,3-пропандиамина соответствующий 1-(замещенный фенил)"
1,3-пропандиамин, получают другие соединения формулы Ху
2-амино-4-(2-хлорфенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидину
2-амино-4-(3-хлорфенил) -1,4,5,6.тетрагидропиримидину
2-амино-4-(4-хлорфенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-4-(2-фторфенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидин ;
2-.амино-4-(3-фторфенил)-1,4,5,6" тетрагидропиримидину
2-амино-4-(4-фторфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидину 2-амино-4-(2-бромфенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидину
2-амино-4-(4«бромфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
"2-амино-4-(2-йодфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-4-(3-йодфенил) -1, 4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-4-(4-йодфенил) -1,4,-5„6тетрагидропиримидин;
2-амино-4-(2,4-дихлорфенил)-1,4,5,6тетрагидропнримидину
2-амино-4-.(3,5-дихлорфенил)-1,4„5,6тетрагидропиримидину
2-амино-4-(2,5-дихлорфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидину
2-амино-4-(2,6-дихлорфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидину
2-амино-4-(2,3-дифторфенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидину
2-амино-4-(2,4-дифторфенил)-1,4,5,6» тетрагидропиримидину
2-амино-4-(2,5-дифторфенил)-1,4 5,6тетрагидропиримидину
2-амино 4 (2,6-дифторфенил)«1r4е5,6q тетрагидропиримидину
2-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1,4, 5,6 тетрагидропиримидину
2-амино-4-(3 6-дибромфенил) -1 „4 „5,6 тетрагидропиримидин;
2-амино-4- (2, 4-дибромфенил) -1, 4, 5, 6тетрагидропиримидин;
2-амино-4-(3,5-дибромфенил) -1 4,5,6тетрагидропиримидину
2-амино-4-(3,5-дибромфенил) 1,4,.5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-4-(2,6-дийодфенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидину, 2-амина-4-(2-трифторметилфенил) -1,4, 5,6-тетрагидропиримидину
1063289
2-амино-4-(З-метоксифенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин, дигидрохлорид с т.пл. 189-1914уСу
2-аминО-4-(4-метоксифенил)-1,4,5,6xexpara onap wna;
2-акино-4- (2-этоксифенил) -1, 4, 5, бтетрагидропиримидин у
2-амино-4-(З-зтоксифенил)-1,4,5:,6-. тет агидропиримидину
2-амино-4-(4-зтоксифенил) -1,4,5,6-, тетрагидропиримидин;, 1О
2- амико-4-(2-пропоксифенил)-1,4,5,6тетрагидропиримидин;
2-амино-4-(3-пропоксифенил) -1,4,5,6тетрагидропиримйдину
2-амино-4-,(4-пропоксифенил) -1,4,5,6" 15 тетрагидропиримидин;
2-амино-4-(4-бутоксифенил)-1,4,5,6-. тетрагидропиримйдин;
2-амино-4-(4-метилфенил) «1,4,5 6тетрагидропиримидину 20
2-амино-4-. (2-метилфенил) -1, 4, 5, бтетрагидропиримидину
2-амино-4-(3-метилфенил) -1,4,5,6тетрагидропиримидину
2-амино-4-(3-этилфенил)-1,4,5,6-. 25 тетрагидропиримидину
2-амино-4-(4-этилфенил) - 1,4,5,6- тетрагидропиримидину. 2-амино.-4-(2-этилфенил) -I 4 5 6тетрагидропиримидин;
2-амина-4-,(2-изопропилфенил)-1,4, 5,б-тетрагидропиримидину
2-амино-4-.(3-изопропилфенил) -1,4,, : *
5,6-тетрагидропиримидину
З-амино-4-(4-изопропилфенил)-1,4, 5,6-тетрагидропиримидину
2-амино-4-(2-трифторметилфенил): 1,4,5,б-тетрагидропиримидину
2-амино-4-(3-трифторметилфенил)1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-амино-4-(4-трифторметилфенил)- .".4О
1,4,5,б-тетрагидропиримидину
2-амино-4-(2-метилтиофенил)-1,4,5 6-, тетрагидропиримидину
2-амина-4-(4-метилтиофенил)-1,4 5,6;-: тетрагидропиримидину 45
2-амико-4-(2-этилтиофенил-1,4,5,6 тетрагидропиримидину
2-амино-4-(4-этилтиофенил)-1,4,5,6-, тетрагидропиримидину
2-амино-4-(2-бутилтиофенил)-1,4,5 6 50
1 тетрагидропиримидину
2-амицо4 (3 бутилтиофенйл)+1r4.,5 6 тетрагидроцириМидину
2@мино 4(4-метилтионилфенил)" l,.4,5,б-.тетр@гидропиримидину -"55, 2-амина-4»(4 этилсульфонилфениуф.
1,4,5,б-тетрагидропиримидину
I 2-амино-4-(2,4-диметоксифенил) 1 4,".. 5,б-тетрагидропиримидину . 2-амино-4-(2,6 диэтоксифенйл) -1,4, . о
5,6-тетрагидропиримидин;
2-амино-4-(3 5-диэтилтиофенил)1.,4„5,6-тетрагидропиримидину
2-амино-4-(2,6-диметилтионилфенил)
:1,4,5,6-тeтрaгидpопиpимидину . Я
2-амино-4-(2,6-диметилсулъфонилфенил)-1,4.„5,6-тетрагидропиримидину
П р и м.е р 8. 2-Алкилкарбонил.— амино-4-фенил-l,4,5,.6-тетрагидропиримидины. аналогично примеру 3, используя вместо 2-амино-5-фенил-1,4,5,6-тет« рагидропиримидина 2-амино-4-фенил- .
1,4,5,6-тетрагидропиримидии, получают соответствующий 2-ацетамидо-4- . фенил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин..
Аналогично, используя вместо тетраацетилгликолурила тетрапропи". онилгликолурил или тетрабутирил-гликолурил, подучают другие амиды формулы Х . 2«пропионамидо-4-фенил1,4,5,б-тетрагидропиримидин, 2 бутирамидо-4-фенил-1,4,5,6 тетрагидро пиримидин.
Пример 9. 2-Алкоксикарбонил" амина-4-фенил-1,4,5,6-тетрагидропиримидины. 2-Иетоксикарбониламино«4-(4-Фторфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин.
Раствор 0,93 г. 1-(4-фторфенил)Ь,З-п,эопандиамина и 1,2 г 1,3-бис- метоксикарбонил) «Б-метилизотиомоче" вины в ЗОО мл метанола кипятят с .обратным холодильником в течение
2 ч, затем концентрируют до 25 мл и получают 1 02 r кристаллов продукта с т.пл. 209-214 С. После перекристаллизации этого продукта из
75 мл метанола получают 0,8 г 2-метоксикарбониламино-4-(4-фторфенил)1,4,5,б-тетрагидропиримидина с т.пл. 211-212 C.
Обработкой этэчолом, содержацим хлористый водород, получают гидрохлорид с т.пл. 166-168 С.
Аналог™чно получают другие соединения: Формулы I:
2-метоксикарбониламино-4-фенил-1,4, 5,6-.тетрагидропиримидин,.т.пл.186190 Су
2-метоксикарбониламино-4-(2-хлорфенил)-1,4,5,б»тетрагидрогиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(3-хлорфе-. нил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(4-хлорфенил)-1,4,.5,á-тетрагидропиримидину
2"метоксикарбониламино-4-(2"фторфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбоииламино-4-(3-Фторфенил) ".1,4,5,6-тетрагидропиримидину .
2-метоксикарбониламино-4-(2-бромфенип) 1,4 5,б-тетрагидропиримидин;
2-метоКсищрбониламино-4-. (З-.,бромфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(4-бромфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксйкарбониламино-4-(2«йодфенил)-1,.4,5,6«тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(3-йодфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2 метоксикарбониламино-4-(4-йодфе нил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
1063289
2-метоксикарбониламино-4-(2,4-дихлорфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2 метоксикарбониламино-4-(3,5-дихлорфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(2,5-дихлорфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримждину
2-метоксикарбониламино-4-(2,6-дихлорфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-4-(2,3-дифтор фенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(2,4-дифторфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-4-(2,5-дифторфенил)-1,4,5,6-тетрагидропирнмидину
2-метоксикарбониламино-4-(2,6-дифтор-15 фенил)-1,4„5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(3,5-дифторфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(3,6-дибромфенил) -1,4,5,6-rezpar ponapmmgzv; 2О
2-метоксикарбониламино-4-(2,4-дибромфенил) -1,4,5,6-тетрагидропйримидину
2-метоксикарбониламино-4-(3,5-дибромфеннл)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-4-(2,4-дийод- 25 фенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метокаикарбониламино-4-(2,6-дийодфейил)-1,4,5,6"тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(2-метокси.фенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-4-(4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиркчидину
2-метоксикарбониламино-4-.. (2-этоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидроциримидину
2-метоксикарбониламино-4-(З-этокси-, фенил)-1 4,5,6-тетраГкпропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(4-этоксифенкп)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(2-пропоксифенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2.-метоксикарбониламино-4-(3-пропокск-40 фенил) -1,4,5,6-тетрагидрониримидин;
2-метоксикарбониламино-4-(4-пропоксифенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метокснкарбониламино-4-(4-бутоксй фенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину 45
2-метоксикарбониламино-4-(2-метилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(3-метилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропирнмидину
2-метоксикарбониламино-4-(4-метилфе- 5() нил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин, T.ïë. 198-200 Су
2-метоксикарбониламнцо-4-(2этилфе-; нил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-иетоксикарбониламкно-4- {3-этилфе- 55нил) -,1,4,5,6-тетрагкдропкримидину
2-метоксикарбониламино-4-(4-этилфе« нил)-1,4„5,6.-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(2-изапро- . 6О пилфенил)-1,4,5,6-тетрагкдропиримкдииу
2-метоксикарбониламино-4-(3-изопро пилфенил) -1;4,5,6»тетрагидропкримиди ц 65
2-метоксикарбониламино-4-(4-изопропилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину.
2-метоксикарбониламино-4-(2-трифтарметилфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин, т пл. 195-2"7 С;
2-метоксикарбониламино-4-(3-трифторметилфенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
;2-метоксикарбониламино-4-(4-трифторметилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропири- мидин;
2-метоксикарбониламино-4-(2-метилтиофенил) -1,4,5,6-тетрагиу(ропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(4-метилтиофенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(2-этилтиофенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(4-этилтиофенил) -. 1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-4-(2-бутилтиофенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-4- (3-бутилтиофенил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(4-метилтионилфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-метоксикарбониламино-4-.(4-этилсульфонил) -1,4,5,6-тетрагидропиримидииу
2-метоксикарбониламино-4-(2,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидину
2-метоксикарбониламино-4-(2,6-диэтоксифенил) -1,4,5,6-тетрагйдропиримидин;
2-метоксикарбониламино-4-(3,5-диэтилтиофенил) -1,4,5,6-тетрагицропиримидин;
2.-метоксикарбониламино-4-(2,6-диметилтионилфенил) -1,4,5,6-тетрагидро- . пиримидин ;
2-метоксикарбониламино-4-(2,6-диметилсульфонилфенил)-1,.4,5,6-тетрагкдропиримидин и т.п.
Аналогично, используя вместо 1(4-фторфенил) -1,3-пропандцамина;подходящий l-фенил-1,3-пропандиамии, а вместо бис-l, 3-(метоксикарбонил) -Sметилизотиомочевины другую бис-1,3(алкоксикарбонил)-S-метилизотиомоче-. вину или моно-1"алкоксикарбонил-Sметилизотиомочевину, такую как 1этоксикарбонил-Я -метйлизотиомочевн-. на, 1-пропокснкарбонйл«З-метилизотиомочевина или 1-бутоксикарбонил-.
S-метилизотиомочевина, получают следующие 2-алкоксикарбониламино-4фенил-l,4,5,6òåòðàãèäðîïèðèìèäèíû:
2-этоксикарбоинламино"4-фенил-1,4, 5,6-.тетрагидропнримидин, 2-изопропоксикарбониламино-4-фейил-1,4,5,6-. тетрагидропиримидин, 2-й-пропоксикарбониламино-4-фенил-1,4,5,6 -тетрагидропиримидин, т.пл, 134-137 С,, 2-н-бутоксикарбониламиио-4-фенил1,4,5,.6-тетрагидропиримидин, 2-Ц32
31
1063289
Процент снятия гипотермического
:состояния, вызванного резерпином (процент восстановления), определя65 ют согласно Формуле пропоксикарбониламино-4-(3-бромфе" нил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидин, 2-изопропоксикарбониламино- -(2,6дихлорфенил).-1, 4,5,6-тетрагидропиримидин.
Пример 10. Прибавляют двукратное .стехиометрическое количество ЗЪ-ного раствора хлористого водорода в метаноле к раствору 1,0 г
2-амино-5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропнримидина в 20 мл метанола. Затем добавляют диэтиловый эфир до тех пор, пока не закончится осаждение. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают эфиром, сушат на воздухе и перекристаллизовывают. 35
Получают гидрохлорид 2-амино-5-фенил-1;4,5,б-тетрэ гидропиримидина с т.пл. 193-196цC.
Аналогично получают следующие соединения: сульфат 2-амино-5-фе-. 2() нил-1;"4,5,б-тетрагидропиримидина,. т.пл. 264-267 С; сульфат 1-метил-2t) амино-5-фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидина, т.пл. 254-257ОC; гидрохлорид 2-метоксикарбониламино-5-(4- 25 фторфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидина, т.пл. 179-1S2 С; гидробромид .
2-амино-4-фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидина, т.пл. 192-194 С. ;гидрохлорид 2-метоксикарбониламино-4-(4фторфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидина, т.пл. 166-168ОС; гидрохлорид
2=метоксикарбониламино-5-(2,4-дихлорфенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидина, т.нл. 209- 210 С.
Пример ll. Суспендируют .l,0 г гидрохгорида 2-метоксикарбониламино-5-(3-метоксифенил) -1,4,5,6-: тетрагидропиримидина в 50 мл эфира и смешивают с двукратным стехиомет» 4() рическим избытком разбавленного водного раствора карбоната калия до полного растворения соли. Затем отделяют органический слой, дважды промывают его водой, сушат .сульфа- том магния и выпаривают. Получают
1,0 г 2-метоксикарбониламино-5-(3метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропи" римидина в виде основания, т.пл.218221ОС.
Подобным образом получают следующие соединения:
2-ацетамидо-5-фенил-1,4,5,6-тетрагидропири идин, т.пл. 246-2490СС
2-метоксикарбониламино.-5-фенил-l 4
Ф
5,6»тетрагидропиримидин, т.пл. 333336 С;
2-метоксикарбониламино-5-.(2-хлорфа, нил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин, -.,т.пл. 353-357 С;
"2-метохсикарбонилаМино-5-(4-фторфЕ 6() нйл)-1,4,5,á-тетрагидропиримидин, т.пл. 179-182 С;
2-метоксикарбониламино-5-(3-бромфенил)-1,4,5,б-тетраги,,ропиримидин, т.пл.213-215 С;
2-метоксикарбониламино-5-(2,б-ди-. хлорфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин, т.пл. 231-234ОС;
2-метоксикарбониламино-5-(4-иэопропилфенил)-1,4,5,б-тетрагидропиримидин;
2-этоксикарбониламино-5-фенил-1,4, 5,6-тетрагидропиримидин, т.пл. 338343ос; 2-иэопропоксиоксикарбониламино-5фенил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин, т.пл. 335-342 С; 2-н-пропоксикарбониламино-5-(3-бромфенил)-1,4,5,6-тетрагидропиримидин, т.пл. 205-206+C;.
2-изопропоксикарбониламино-5-(2,6дихлорфенил) -1,4,5,б-тетрагидропиримидин, т. пл. 199-201 С;
1-метил-2-метоксикарбониламино-5фенил-1,4,5,б-тетрагидропиримидин, т.пл. 176-177 С
2-метоксикарбониламино-4-(4-фторфенид) -1,4,5,6-тетрагидропиримидин, т.пл. 211-212 (;
2-метоксикарбониламино-2-(4-метилфенил,-l;4,5,б-тетрагидропиримидин, т.пл. 198-200 С;.
2-H-пропоксикарбониламнно-4-фенил, 1,4,5,б-тетрагидропиримидин, т, пл. 134-137 С. е
II р и м е р 12. Снятие гипотермического состояния у мышей, вызываемого резерпином.
Используют мышей-самцов весом 18=
24 г (из Швейцарско-Вебстерского института исследования рака). Мы.шей, выдержанных в вольере не менее
5 дней, помещают в плексигласовые клетки размером 17 х 20 см с саницеловой подстилкой. Пяти группам из шести, ка>"дая из которых состоит иэ
10 мышей, внутрибрюшинно вводят резерпин в количестве 5 мг/кг. Резерпин (10 мг) растворяют в.смеси
0,06 мл ледяной уксусной кислоты и
20 мл воды. шестую группу не подвергают такому введению (кслтрольная группа) . Через два часа мышам вводят либо воду, либо испытуеМое соединение в различных дозах. Группе, предварительно не обработанной резерпином, также вводят воду. Испыту-емые соединения вводят орально, в логарифмически нарастающих дозах.
Через 1 ч после орального введения температуру тела 8 мышей из каждой группы измеряют с помощью телетермометрической ячейки фирмы YG11ow Брх1пда . Повторные измерения температуры тела проводят через 2,3 и 4 ч после приема лекарства.
1063289
33!
Процент восстановления =, Лекарство х †Резерпин х х 100
Вода x — Резерпии х, T.àáëèöà1
В1
А i / ЛНА
Ф ф\« Е««« ° 9
«ча«еелч««ч «« Е«Н а ю ю
МЭД, мг/кг
Положение замещения (эам) 2-Сl
6-01 Н
4 F Н (сн ) снос(О)сн сос (О) 10
l,0
10,0
Н Н б-Сl Н
4 е
0,15 сн3ос «o)
CH HOC(О)СН АТОС (О) 2-Cl
2,5
0,0006
10,0
Н3
СН 5 (СН ). ОС (О) 1,0
1,0
2-Cl
10,0
l,0
0,04
l,0
2-CF H
3-СН О Н
Н
10,0
0,04
10,0
Н Н
Н-Сl Н
Н
9 «) 0,04
Н
Э
Н Н
3-ИеО Н
0,01
Н
10,0 снзос «О)
CH ОС(0) Н
4-Р Н
0 15
В табл. 1 (так же, как в табл. 2- ложению тетрагидропиримидннового
4) значения Х и др,.имеют отношение кольца, в котором произведене зак формуле 1, а эам! . к тому по- 65 .мещение. и проводят анализ на среднее отклоне- 5 ние.(x - средняя температура тел6 у миией в группе) .Статистически эначиН Н
Н Н
3-Br Н
3-Br Н
4-Cl Н.
Н Н
3-Вг Н
Н Н мое снятие гипотермического состояния, вызванного реэерпином, используют как критерий для определения минимальной эффективности дозы (МЭД) соединения.
Результаты дл соединений, представленных формулой Е, показаны s табл. 1. сн 3(сн) <Ос «О) сн Ос Ос(о)
3 (СН3) СНОС (О)
35
1063289
Пример 13. Антиконвульсантная активность (испытание на максимальный электрошок) .
Определение проводят для оценки антиконвульсантной активности соединений, получаемых по предлагаемому способу.
Для этих экспериментов использу« ют группы по 10 мышей-самцов линии
Hilltop ICR ° 3a 15 мин до испытания, внутрибрюшинно вводят испытуемое se- 10 щество или растворитель. Через соответствующее время мышей подвергают
Т а б л и ц а 2
Х >гR
y+NEIA
Положения Х замещения (зам.) ЭДуо мг/кг
3-Br Н н н
2-CF Н
4- (CH ) CH-H
3 2
2-Cl Н
4-Р н
Н
3 2 2 сн 3ос (о) сн ос(о)
3 сн ос(о) 30
44
55
42 н
100 вода затем присоединяют к =тимулятору Grass S 8. Датчик Grass FT-03 помещают под нижней челюстью. Другой датчик диаметром .4 см наклады.- вают на нижнюю челюсть. Этот датчик передает движения нижней .челюсти на верхний датчик. Сигналы с датчика записывают на полиграфе фирмы Бак« маи .
Стимулятор устанавливают на выдачу единичных пульсаций длительностью 2,5 мс. Проводят определение напряжения, необходимого для получения максимального ответа. После этого стимулятор устанавливают на
1 В выше,чем это максимальное напряжение. При определении сверхмаксимального порога язык стимулируют каждые 10 с. Когда ответная реакция определяется как постоянная, внут;. ривенно вводят раствор испытуемого соединения в логагифмически нарастающих дозах. Каждой кошке вводят несколько доз одного и того же испытуемого соединения. Доэы всегда
Пример 14. Испытание релаксантов скелетной мускулатуры, обла дающих центральным действием -- получение язычно-нижечелюстного рефлекса у кошки.
Это испытание используют для оценки активности соединений в качестве релаксантов скелетной мускулатуры центрального действия.
Беспородных кошек весом 2-5 кг . - ® анестезируют внутрибрюшинно люминал« натрием (180 мг/кг); Анестезировай- ную кошку помещают в стереотаксический держатель головы, бреют и вводят канюли в бедренную вену и артерию. S5
Канюлю из бедренной артерии присоединяют к датчику Statham Model P-23
AC для контроля кровяного давления.
Бедренную вену используют для введения лекарств. 60 Кошку помещают в распростертой позе .и с двух сторон на основание языка накладывают два электрода, представляющих собой припаянные к проводам спиральные зажимы. Эти про 65 трансконеальному электрошоку, вызываемому электростимулятором. Шок (50 мА, 0,2 с)вызывает три.типа припадков: тоническое распрямление, тоническое сгибание и клонический припадок. В качестве конечной точки используют антагонизм к контрактуре тонического раэгибателя. Для определения ЭД о используют количественные данные, суммированные из нескольких доэ испытуемого соединения.
Полученные результаты представлены в табл. 2.
З8
З7
1063289
Таблицаз
ЭД мг/кг
Положения. замещения (зам.) 4-Cl H
3-снбо н сн ос(о) сн ос(о) 25
2-Сl дят подкожно зтонитазен(0, Ш25 мг/кг
Через 5 10 и 15 мин после введения зтонитазена их оценивают на ригидность туловища (оценки 0-3) и задних конечностей (оценки 0-2). Добавлящт оценки для контрольной группы и определяют среднюю оценку для жи- s вотных, которым вводят фиэиологичес30 кий раствор. Для определения процен-: та снижения ригидности используют сумму индивидуальных оценок для крыс.
Средняя оценка для физиологического раствора-.
% снижения—
Средняя оценка для физиологйческого
-Индивидуальная оценка х 100 раствора ння таким образом выводятся количественные данные для расчета ЭД.
45 Результаты представлены в табл.4.
Таблица4 Нолржени я замещения (зам. ) ЭД мг/кг
4 н н
4 8 - Н
Н
Н
3(Я)
37 с» . е .е
Н р и м е р,16. Для исследования 60 используют б групп мьиией-самцов (ХСВ8йаопееп) по 5 мыаей в группе.
2-Метоксикарбониламино-5-фенил-1,4, 5,бтетрагидропиримидин в виде малеатиой соли вводят внутрибрюшинно в
/ вводят s порядке нарастания. Перед тем; как вводить следующую дозу, выжидают восстановление после предыдущей дозы.
Для определения активности лекарства используют процент снижения рефлекса открыванчя нижней
Пример 15. Испытание релак саитоВ сйелетной мускулатуры, обладающих центральньж действием. Сопротивление вызываемой зтонитазеном ригидности у крыс.
Это. испытание основано на сопротивлении ригидиости, .вызываемой фармакологическим средством — зтонитазеиом.
Крыс предварительно обрабатывают испытуемым соединением, а затем. вво-.. Крысы, имеющие 604 снижения или бойьще, рассматриваются как демонстрирующие сопротивляемость, и для каждого испытуемого соединечелюсти. Прояодят сравнительные оценки относительного блокирбвания рефлекса, крутизны ответной кривой и сердечно"сосудистых изменений и определяют ЭД,.
Результаты для соответствующих соединений представлены в табл. 3.
1 виде водного .раствора (0,2% вес/объем и наблюдают поведение через 2 ч после введения лекарства.
Наблюдаемое влияние на поведение выражается в снижении двигательной активности, утрате произвольного конт39 . 1063289
Таблица 5 сло гибших
27,5
20
10
Составитель A. Орлов
Редактор Н. Егорова Техред И,асталош КорректорС,. Шекмар, «Ф«« « «век«чечтч екее« « « ее««етлеее«
Заказ 10272/61 Тираж 418 . Подписное
ВНИИЦИ Росударственного комитета СССР цо делам, изобретений и открытий
113035, Москва, Ж35, Раушская наб., д. 4/5
Ъ» «ф « « е«чее у««;ечег.ее«««еаза ««««»
Филиал ППП Патент, г. ужгород, ул. Проектная, 4.ролЯ движений, усиленном пучеглазии, вздыбливании волос, одышке (увеличение глубины g уменьшение частоты дыхания), слезоточивом.подергивании, умеренных клонияескнх конвульсиях и гибели. Действие.начинается менее, чем через 5 мин после введения лекарства; пик активности наступает через- 1015 мнн после введения.
Вйжившие животные внешне приходят в нормальное состояние через 90-120 мин10 после:введения лекарства. Смерть наступает в результате потери дыхания.
ЯД О, рассчитанная по методу ЛитчФилда-фцлкоксона равна 26,5 мг/кг (25i62&pi) .. - . . 35
Результаты приведены в табл. 5.
Другие йредлагаемые соединения обладают сходной токсичностью.
