Способ получения производных морфолина или их кислотно- аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров

 

ОП ИСАНИЕ

И ЗОВРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских :оциалистических

Республик

< »980617 (61) Дополнительный к патенту

2713489/ (22) ЗаЯвлено 20.03.80(21) /2897011/23-04 (23) Приоритет 1901.79 (32) 8

20.01 78, ° ° (31) 19 50 А/78 (33) Италия

30535 А/78

Опубликовано 07.12.82, БтоллетеньМ 45 (51) М. Кл.

С 07 0 265/30 !

/А 61 К 31/535 йсударетвенный комитет

СССР (53) ЯК 547.867. .4.03(088.8)" по делам изобретений н открытий

Йата опубликования описания 09 12,82

Иностранцы

Пьеро йеллони, Артуро Делла Торре - Джованни Клаудиб Карне и Алессандро Росси. (Италия)

I i

Иностранная Фирма

"Фармиталиа Карло Эрба, С.п.А..

It (Италия) (72) Авторы изобретения ь (»

» (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИОРФОЛИНА

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДНТИВНЫХ СОЛЕЙ В ВИДЕ

ОПТИЧЕСКИХ ИЗОНЕРОВ ИЛИ СМЕСИ ОПТИЧЕСКИХ

ИЗОИЕРОВ пы R< вместе образуют

О-СН -О группу; и > - атом водорода, низший алкил или бензил, 5 или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смесей оптических изомеров, которые обладают антидепрессивной активностью.

Известен способ получения морфото линил-2-содержащих метана- или этаноантраценов трормулы а 1 п1 1, где п„и n> - независимо друг от друга равны 1 или 2;

К1 и и - независимо друг от дру" т5

ra водород, хлор, окаигруппа, низший алкил, низшая аякоксигруппа, нитрогруппа, группа RJ, М, -где R< v

Bg. независимо друг от друга водород или метил, или две соседние rpyn=

Изобретение относится к способу получения новых химических соедине ний, а именно производных морфолина общей Формулы

А где Л1 - атом водорода, С„-С -алкил, С -Сс-алкенил, арил (Ст-С,1).

cIJlKNJI MJlH С " Сg ЦиклоалкиJl (С -С )-алкил;

Х равно 1 или 2, 98061 7 или»х солей, который заключается в том, что лактам формулы где А и Х имеют указанные значения;

Уq - атом кислорода или два атома водорода; 15

У2 — атом кислорода, когда У„ два атома водорода, или два атома водорода, когда У1 атом кислорода, восстанавливают алюмогидридом лития, боргидридом натрия или диоксиэтиламинатом натрия.

Иорфолинил-2-производные антрацена применяют для лечения психической депрессии (1 ).

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается основанным на из- зо вестной реакции способом получения производных морфолина общей формулы .(I) или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров, который

35 заключается в том, что соединение общей формулы (В,) р, Где и< и R Rg u Rg имеют указан ные значения;

Z представляет группу )СН или

ОС=0, подвергают восстановлению с последующим в случае необходимости N-алкилированием или Й-бензилированием соединения формулы I, где R3 — водород, или последующим N-àëêèëèðoaàíèåì соединения формулы 1, где R < или аминогруппа, непосредственно или путем ацилирования с последующим восстановлением, или деалкилированием или дебензилированием соединения Формулы I, где R - низший алкил или бензил, или последующим деалк»лированием соединения формулы I, где Р< или R > Pi q группа — Я, где R < или R5 — ме 5 тил, или последующим восстановлением нитрогруппы R или R > s аминогруппу, или с последующим диазотированием аминогруппы к„или R и гидролизом для получения оксигруппы, или последующей этерификацией окси группы Rq или R, и выделением конечного продукта в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивной соли, в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров.

Восстановление соединения формулы If может осуществляться способами, обычно применяемыми для восстановления амидов, например путем обработки алюмогидридом лития или боргидридом в инертном безводном растворителе, предпочтительно алифатическом простом эфире (например, серном эфире, или тетрагидрофуране, или в смеси этих растворителей), при температуре, изменяющейся примерно от О С до температуры кипения растворителя, с обратным холодильником, или путем обработки щелочным боргидридом, например боргидридом натрия, в присутствии щелочных металлов.

Когда в соединении Формулы II один или несколько заместителей Р -В 5 представляют собой восстанавливаемую группу и необходимо сохранить эту группу неизменной в конечном соединении формулы I, восстановление предпочтительно осуществляют в селективных словиях.

Так, например, восстановление соединения формулы 1, содержащего атом хлора или нитрогруппу, может осуществляться селективно относительно этих групп действием, например, боргидрида в тетрагидрофуране или алифатическом простом эфире, напримср серном эфире, в атмосфере азота или цинком в этиловом спирте.

Благодаря присутствию по меньшей мере двух ассиметрических атомов углерода, каждое соединение формулы I может существовать, по крайней мере, в виде двух различных диастереоизомеров, из которых может получиться, по крайней мере, четыре разных энантиомера.

Примерами фармацевтически приемлемых солей соединения формулы 1 являются соли с неорганическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной и солиорганических кислот, на- 5 пример лимонной, винной, метансульфокислотй, йумаровой, яблочной или миндальной кислоты.

Выделение изомеров, например диастереоизомеров, из их смеси может >О осуществлятьсл йракционированной кристаллизацией из приемлемого растворителя или хроматограйическим способом.

Хроматографическое разделение может осуществляться методом тонкослой- t5 ной препаративной хроматографии либо на колонке, используя силикагель или силикат магния в качестве твердой

Фазы и, например, бензол, этиловый эфир уксусно" кислоты,, циклогексан,,2о хлороформ, хлористый метилен, серный эфир или их смеси в качестве элюирующего растворителя, или методом жидкостной хроматограйии при высоких давлениях. 25 !

П р и и е р 1. К раствору 12,3 г

2-(Ы -(2-нитрофенокси )-бензил)-4-метилморфолин-5-она в 350 мл безводного тетрагидройурана медленно по каплям 30 добавляют 77 мл молярного раствора боргидрида в тетрагидройуране. После добавгения смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Избыток боргидрида удаляют метиловым спиртом 35 при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляют

50 мл 231-ной сопяной кислоты и смесь перемешивают в течение 1 ч при 60 С.

Массу концентрируют до малого объема 40 и остаток разбавляют водой, затем подщелачивают едким натром и экстрагируют хлористым метиленом. После обычной обработки и кристаллизации из изопропилового простого эйира получают 8,1 г5 (683) 2-ГЫ-(-2-нитройенокси)-бензил1-4-метилморфолина с т.пл. 78-81 С.

ИК-спектр (хлороформ), М„„

1525 см "(NO ) .

ЯИР-спектр (дейтерохлороформ), млн.долей: 5,3 (дуплет, Н-бензила);

7,4-6,8 (синглет, 9Н ароматический) и 2,27 (синглет, СН5).

Аналогично, исходя из соответствующих морфолин-5-оновых соединений примеров 4 и б, получены следующие соединения:

17 6

2-1 Я - (2-нитройенокси ) -бензил J-морФолин . ИК-спектр (СНС1 ),1м к . 3320 (й -Н и 1525 см 1;

2-(4-йеноксибензил )-ыорйолин. НС1, т.пл. 199-202 С;

2-(с - (2-метоксифенокси ) -бензил $» морйолин. НС1, т.пл. 140-170 С;

2-(ь - (3-метоксифенокси ) -бензил)морфолин,п 11 1,5762; НС1, т.пл. 5864 С;

2-.(с - (4-метоксийенокси) -бензил )морйолин; НС1, т. пл. 50-57 С;

2-(о - (2-этоксифенокси) -бензил)морйолин, один диастереоиэомер имеет т.пл. 170-171 С;

2-(с(,-(2-хлорфенокси)-бенэил)-морФолин; НС1, т.пл. 75-97ОС;

2-fk-(4-хлорфенокси)-бенэил).-морфолин; НС1, т.пл. 188-195 С;

2-(a!-(3,4-метилендиоксифенокси)бензил)-морфолин; HCl; т.пл. 82-130 С; б е

2-(d - (2-метоксийенокси) -2-метоксибензил)-морйолин; п о 1,5672;

2-(с -(2-метоксифенокси)-2-хлорбензил)-морфолин; т.пл. 80-102 С;

2-(с - (2-метоксифеноксй) -3-хлорбензил)-морфолин; HC f, т. пл. 155-160 С;

2- о - (2-этоксифвнокси) -3-хлорбензил1-морфолин; НС1, т.пл. 147-158 С;

? -(с - (2-метоксифенокси ) -4-хлорбензил 1-морфолин, НС1, т.пл. 175200 С.

Получение используемых исходных соединений.

2-(Ы-(2-Нитройенокси)-бенэил)-4метилморйолин-5-он и его аналоги. К

55 г хлоргидрата N-метил-2-окси-3-фенил-3-(2-нитрофенокси )-пропиламина, растворенного в 770 мл дистиллированной воды, добавляют при комнатной температуре 185 мл 2 н. гидроокиси натрия и 200 мл хлористого ме" тилена. По каплям при 0 С добавляют полученную смесь к смеси 16,7 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты в

350 мл безводного хлористого метилена. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Органическую Фазу отделяют и промывают водным раствором бикарбоната, затем насыщенным раствором хлорида натрив, сушат и упаривают досуха. В результате получают 60 г (выход 973 ) и -хлорацетил-Й-метил-3-Фенил-g-окси-3-(2-нитрофенокси -пропиламина.

NK-спектр (хлороформ ) V ми кс:

3500 (ОН-широкая полоса; 1640 (СО g) и 1525 см 1(ЙОг1

9806

К ?4,7 г й-хлорацетил-М-метил-2-окси-3-фенил-3-(2-нитрофенокси пропиламина в 300 мл безводного диметилформамида добавляют 3,5 г 503ного гидрида натрия в минеральном мас-5 ле. Реакционную смесь выдерживают при

50 С в течение 3 ч при перемешивании и затем оставляют ее на 16 ч, после чего выливают в 2 л воды. Отделяется твердый коричневый осадок, который отфильтровывают и очищают смешением с кипящим 95/-ным этиловым спиртом. В результате получают

18 г (выход 803 ) 2"(ol-(2-нитропенокси)бензил j-4-метилморйолин-5-она; т, пл. 192 195оС

ИК-спектр (нуйол),4мс кс . 1660 (CON) и 1525 см (ЙОг) °

Морфолин-5-оновые производные соответствующие соединениям примеров 1, 4 и 6 получены подобным образом.

2- fol- (?-Аминофенокси )-бензил )-4метилморфолин-5-oí. K раствору 7 r г5

2-(с -(2-нитрофенокси )-бензил )-4-метилморфолин-5-она в 200 мл диметилформамида добавляют 0,7 г 5l-ного палладия на угле и смесь подвергают гидрогенизации при 3,5 атм в течение

0,5 ч. Катализатор отфильтровывают, раствор выливают в воду и затем экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, После ангидратации, выпаривания досуха растворителя и кристал35 лизации из этилового простого эйира получают 5,3 r (выход 75,23 ) 2-(о - (2- ами нофенокси )-бенэил)-4- мети лморФолин-5-она, т.пл. 167-170 C..

ИК-спектр (нуйол),V 3300 (NHg) и 1660 см "(СОИ).

2-(о -(2-Оксифенокси )"бензил)-4"

-метилморфолин-5-он. В 32 мл 35 -ной серной кислоты растворяют при 0

10 г 2-(cL-(2-аминофенокси)-бензил)45

-4-метилморфолин-5-она. При указанной температуре медленно добавляют

2,76 r нитрита натрия, растворенного в 40 мл воды, и смесь выдерживают при охлаждении и при перемешивании 20 мин.

Затем при 0 С добавляют 120 г, азот50 нокислой меди, растворенной в 1000 мл воды, и 4,2 r закиси меди. Через 5 мин осуществляют экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты при 0 С.

Органическую фазу промывают до нейтрального рН насыщенным раствором хлорида натрия, обезвоживают сульфатом натрия и упаривают досуха, В ре17 8 зультате получают желтое масло, которое пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя этиловый эфир уксусной кислоты /

/циклогексан (2:1). Получают 6 г (выход 603) 2- Я- 2-оксифенокси)-бензил -4 -метилморфолин-5-она.

ИК-спектр (хлороформ),V

3500 (ОН ) и 1660 см "(СО М.).

2- fa- (2-Это ксифенокси ) -бензил )-4-метилморфолин-5-он. К раствору 10 г

2-(Ы -(2-оксифенокси )-бензил1-4-метилморфолин-5-она в 150 мл безводного диметилформамида добавляют 4,8 r карбоната калия и затем по каплям при перемешивании 2,6 мл бромзтана в

20 мл диметилформамида. Смесь выдерживают в течение 4 ч при 60 " при перемешивании. Смесь выливают в 1,5 л воды и зкстрагируют зтиловым эфиром уксусной кислоты. Органические экстракты промывают водой, обезвоживают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. В результате получают 8,49 г.(выход 78 ) 2-(of-(2-зтоксифенокси)-бензил)-4-метилморфолин- -она.

И1."-спектр Hóéoë ) ...>,„<-Д. 1660 cI," (C04).

Пример 2. К суспензии 1,g г алюмогидрида лития в 35 мл тетра гидрофурана по каплям при перемешивании добавляют раствор 6,8 r 2-(-(2-метоксифенокси )-бензил)-4-метилморфолин3,5-диона в 40 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь кипятят с обратным холодильником а,ечение 6 ч, причем смесь непрерывно перемешивают. Затем по каплям при 0-5 С добавляют 4,1 мл 233-ной соляной кислоты и всю массу перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Суспензированное твердое вещество отфильтровывают и промывают несколько раз тетрагидрофураном. Объединенные фильтраты упаривают досуха при пониженном давлении Остаток обрабатывают этиловым простым эфиром и, добавляют 4 мл 183 ной соляной кислоты в метиловом спирте. В осадок выпадает аморфный хлоргидрат, который промывают несколько раз свежим зтиловым простым эфиром.

Фильтрованием, выделяют 5,8 г выход

84 . хлоргидрата 2-(d-(2-метоксифенокси )-бензил1-44-метилморфолина„ т„пл, 67-90 С.

9 980617

ИК-спектр КВг,М„С, . 2700 (l4H ) и 2815 см (ОСН ?.

Все соединения, которые перечислены в примерах 1, 4 и 6, за исключением тех, которые содержат хлор, получают подобным образом.

Получение 2- Гс -(2-метоксифенокси)бензилj-4-метилморфолин-3,5-дион.

При 60ОС в течение 60 ч при перемешивании выдерживают раствор 3,85 r этилового эфира 2-окси-3-Фенил-3-(2-метоксифенокси }-пропионовой кислоты в 35 мл диметилформамида вместе с 5,34 мл этилового эфира бромуксусной кислоты и 3,32 r безводного карбоната калия. Затем смесь выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и органические экстракты промывают до нейтрального рН водой, обезвоживают, концентрируют 20 при пониженном давлении и остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя смесь этилового эфира уксусной кисло- 5 ты и циклогексана (1:1 ). В результате получают 3,35 г (выход 673 ) этилового эфира 2-этоксикарбонилметилокси-3-фенил-3-(2-метоксифенокси )-пропионовой кислоты. 30

ИК-спектр (пленка)фмс.„с. 1815 (OCH3) и 1740 см С= . О

Ф

В автоклаве при 150, в течение

20 ч выдерживают 4 г этилового эфира

2-этоксикарбонилметилокси" 3-Фенил"3-(2-метоксифенокси)-пропионовой кислоты в 30 мл этилового спирта вместе с 20 мл 10 -ного раствора метиламина в этиловом спирте. Смеси дают возможность охладиться, и при пониженном давлении отгоняют растворитель. Остаток кристаллизуют из этилового спирта, в результате чего получают 2,26 г (выход 6М ) 2-(с -(2-метоксифенокси)-бензил)-4-метилморфолин-3,5-диона, ИК-спектр (хлороформ), )ми кс. 1680 (СОМ:О ) и 1625 см " (COKCO ).

Аналогично получают морфолин-3,5-дионовые производные, необходимые для получения других упоминаемых соединений.

Пример 3. К раствору 1,23 г алюмогидрида лития в 50 мл серного М эфира по каплям добавляют 6,8 г 4-бензил-(с4.- (2-метоксифенокси )-бензил 3-морфолин-5-она, растворенного в 100 мл безводного серного эфира и 30 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 сут при комнатной температуре и затем реакцию обрывают водой (гидроокисью натрия ) и фильтруют. Твердый продукт про-. мывают горячим тетра гидрофураном и фильтрат сушат над сульфатом натрия, а затем полностью выпаривают в вакууме. В результате получают 4,9 r (выход 78 . ) 4-бензил-(о -(2-метоксифенокси }-бензил)-морфолина в виде прозрачного масла.

Аналогично получают 4-бензил-2"

-(eL-(2-этоксифенокси)-бензил)-морфолин и другие аналоги примеров 1, 4 и 6 за исключением тех, которые содержат атом хлора.

Получение используемых исходных соединений .

4-Бенвил-IcL-(2-метокси нокси )-бензил)-морфолин-5-он и его аналоги. К раствору 3,5 r И-бензиламино-2-окси-3-(2-метоксифенокси )-3-фенилпропил« амина в 60 мл хлористого метилена добавляют при 0 С 0,6 r гидроокиси натрия и 16 мл воды. Массу охлаждают до

-50 С и no каплям добавляют 1,1 ил хлорангидрида хлоруксусной кислоты разбавленной 10 мл хлористого мети" лена. Органические экстракты объединяют и промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и раствор выпарива" ют досуха ° В результате получают

4,0 г (выход 933) М-бензил-М-хлорацетил-2-окси-3"(2-метоксифенокси )-3-Фенилпропиламина в виде хроматографически чистого масла без 2,5 r этого продукта растворяют в 10 мл диметилсульфоксида, затем добавляют

0,275 г 55l-ного гидрида натрия. Через 1,5 ч при комнатной температуре массу выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.

Органические экстракты несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха, в результате чего получают 2,2 г (выход 943} 4-бензил-2-(<-(2-метокси" фенокси)-бензил)-морфолин-5-она.

А. К раствору 6,0 г 2-окси"3-(2-метоксифенокси )-3-фенилпропиламина в 70 мл хлористого метилена добавляют по каплям раствор 1,3 г гидроокиси натрия и 40 мл воды. Затем по каплям добавляют 3,6 мл бензоилхлорида, растворенного в 20 мл хлористого ме11 98061 тилена, при ООС. Массу перемешивают в течение 30 мин, органический слой отделяют и водную Фазу Экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают насы- щенным водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и затем раствор выпаривают досуха, В результате получают 8,1 г (выход 983) маслянистого N-бензоиламино-2-окси- 1о

-3-(2-метоксифенокси )-3-фенилпропиламина.

Б. К раствору алюмогидрида лития (16,3 г) в безводном серном эфире (1000 мл) добавляют раствор полученного масла (8,1 г) в 1500 мл безводного серного эфира. Массу выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. После нормальной обработки и кислотно-щелочной очистки с -,д использованием серного эфира в качест8е растворителя и после упаривания досуха получают 3,5 г (выход 453)Р -бензиламино-2-окси-3-(2-метоксифенокси)-3-фенилпропиламина в виде смеси ди- р5 астереоизомеров (бесцветное масло).

Аналогично получают 2-этокси- и другие аналоги.

Пример 4 . К раствору 11,6 г

2- Ы-(2-метоксифенокси)-4-хлорбензил" 3о морфолина и 3,5 г триэтиламина в бензоле (100 мл ) по каплям при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют раствор 5,5 r йодистого метила в

20 мл бензола. Смесь перемешиьают при комнатной температуре в течение 20 ч, фильтруют и растворитель упаривают досуха. В результате получают маслянистое вещество,которое разделяют на силикагельной колонке, получал 7 r (выход

;574 ) 4-метил-2-Гс4- (2-метоксифенокси)-4-хлорбензил )-морфолина. !

Аналогично синтезированы следующие производные 4-метилморфолина

4-метил-2-Гс -(2-метоксифенокси )-бензил3-морфолин, т.пл. 67-90оС;

4-метил-2-(d-(2-этоксифенокси)-бензил3-морфолин; MK-спектр, нерастворимый осадок (CHC0> . д гН 2805 см ";

"4ромс т. эфиров1 255 см |) g,-защещ фенин

750 см";

4-метил-2- (с - (2-хлорфенокси )-бензил)-морфолин; ИК-спектр, нераствори.мый осадок (СНС1 4g Н 2805 см ";

11цр Я зфир 1250 см и монозам. <рени

-1 55

695 см 1-, 4-метил-2-(Ы - (2-метоксифенокси )"

-3-хлорбензил)-морфолин; ИК-спектр, 7 12 нерастворимый осадок (СНС1 )

2840 см и-сн ?805 см. ;

",245 см" иМ1g; „,фр„и, 750

4-метил-2- (eL- (2-метоксифе

-3 хлорбензил)-морфолин; ИКнерастворимый осадок (CHCl )

",2 эамещениый Фени ЧФ5см .

: о-снз с ром. эфиры см нокси }спектр, : 4 М-СН3 и44п !

Пример 5. K раствору 7,35 г

2-(о -(2-метоксифенокси)-4-хлорбензил)-морфолина в 50 мл хлороформа добавляют 18,2 мл 2 н, едкого натра.

Смесь охлаждают до ОоС и по каплям добавляют в течение 30 мин 3,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. о

Перемешивание и охлаждение при 0 С осуществляют в течение 1 ч. Органическую Фазу отделяют, промывают водой

Yi сушат над безводным хлоридом кальция. Упариванием досуха растворителя получают бесцветное масло, которое растворяют в 100 мл серного эфира и при комнатной температуре добавляют к суспензии алюмогидрида лития (2,5 г) в 200 мл безводного серного эфира.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, добавляют

2,5 мл воды, 2,5 мл 15А-ного едкого натра и 7,5 мл воды. После Фильтрования эфирный сло" отделяют и аодную

Фазу экстрагируют серньм эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, После выпаривания досуха растворителя получают 6,25 г (Bbl ход 821 ) маслянистого 4-метил-2-(с - (2-метокслфенокси )-4=хлорбензил )морфолина.

Аналогично пол чен- все производные 4-мстилморфсы!ина примера

П р и: е р 6, К хорошо перемешиваемой смеси 2 г 2-Ж- (2-метоксифенокси )-2-хлорбензил )-морфолина в

5,2 мл ледяной уксусной кислоты t2 мл ацетона и 8 мл воды в течение

l ч добавллют 6,024 г боргидрида натрия, поддерживая температуру около

О С. Затем добавляют еще 12 мл ацетона и 3 г боргидрида натрия, Смесь принимает комнатную температуру и спустя 30 ч реакционную смесь выливают в раствор бикарбоната натрия в воде, а затем экстрагируют серным эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. В результате получают 1,85 г. (выход 82,3 ) 4-изопропил-2-(ef,-(2-метоксифенокси)-2-хлор13 98061 бузил)-морфолина; т.пл. хлоргидрата

200-240 С.

Аналогично получают 4-изопропил-2-(Ы-(2-метоксифенокси )-бензил)-морфолин; т.пл. хлоргидрата 196-203 С.

О

Пример 7. К 3 г 2-(с -(2-амиI нофенокси)-бензил )-4-метилморфолина в 30 мл ацетонитрила добавляют 4 мл

37 -ного водного формальдегида и затем 1 г ÈàÂH5ÑÌ. Перемешивают смесь в течение 30 мин при комнатной температуре и добавляют ледяной уксусной кислоты до нейтрального рН. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Хлороформ промывают водой до нейтрального рН, смесь сушат и упаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло обрабатывают этиловым спиртом, к ,.которому добавляют 2 мл 18 -ного спиртового раствора соляной кислоты.

Разбавлением серным эйиром осаждают

2,67 г хлоргидрата 2-fd, †(2- М,N-диметиламинофенокси )-бензил1-4-метилморфолина, выход 743.

ИК-спектр (хлороформ ),1мдк, .

2700 см 1 (М Н+) .

П р и и е р 8. К раствору 6,5 г

2-(с -(2-нитрофенокси ) -бензил 3-4-метилморфолина в 200 мл абсолютного этилового спирта добавляют 0,7 г .53-ного палладия на угле и смесь гид- З5 рируют при 2,5 атм в течение 0,5 ч, Катализатор отфильтровывают, раствор упаривают досуха и остаточное масло превращают в хлоргидрат спиртовым раствором соляной кислоты. Кристалли о зацией из этилового эфира уксусной кислоты /этилового спирта выделяют

5,1 г монохлоргидрата 2-faL-(2-аминофенокси )-бензил)-4-метилморфолина.

Выход 763.

ИК-спектр (КВг),Импекс: 3400 (ИНг) и 2700 см "(МН ).

Пример 9. К раствору 4,5 г

2- faL-(2-оксифенокси ) -бензил)-4-метилморфолина в 70 мл безводного диметилформамида добавляют 2,2 г карбоната калия и при комнатной температуре медленно прикапывают 1 мл йодистого метила. После добавления смесь перемешивают в течение 5 ч при 55ОС.

Смесь выливают в 700 мл холодной воды и экстрагируют серным эфиром. После промывки насыщенным раствором поварен7 14 ной соли и обезвоживания над сульфатом натрия эширные экстракты концентрируют до малого объема. К остатку добавляют 183-ный спиртавой раствор соляной кислоты, в результате чего получают 4 г хлоргидрата 2-(Ы= (2-метоксифенокси )-бензил)-4-метилморфолина; т.пл. продукта с разложением

67 -90 С; выход 76 .

ИК-спектр КВг,1рдкс . 2820 (ОСН g) и 2700 cw "(1)Н+).

При мер 10. Краствору15 г хлоргидрата 2-(Ы-(2-аминофенокси )бензил)-4-метилморфолина в 50 мл воды добавляют 18,5 мл 233-ной соляной кислоты. Смесь охлаждают до 0 С и затем к ней медленно при перемешивании добавляют раствор 3,45 г.нитрита натрия в 20 мл воды. Спустя 20 мин смеси дают возможность принять комнатную температуру. Всю смесь нагревают в водяной бане до 40 С до тех пор, пока не прекратится выделение азота. Смесь экстрагируют хлороформом, затем регу лируют рН до 9. Органические экстракты сушат и упаривают досуха и остаток растворяют в 5 мл абсолютного раство" ра соляной кислоты. Разбавлением малым количеством диэтилового эфира вы" деляют в осадок 4,65 г хлоргидрата

2- fat,-(2-оксифенокси )-бензил )-4-метилморфолина. Выход 313.

ИК-спектр (КВг), 4waKo . 3500 (ОН) и 2700 см " (NH+ ) .

Пример 11. К 5,1 г 2-(о -(2-нитрофенокси -бензил )-4-метилморфо" лина, растворенного в 70 мл безводного толуола, добавлюят 3.мл этилхлоркарбоната и смесь. кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем полученную смесь упаривают досуха и получают 5,9 г масла. Масло обрабатывают 15 мл 83-ного водно-спиртовым раствором соляной кислоты и кипятят в течение 4 ч. После упаривания досу" ха остаток обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют серным эфиром. После промывки насыщенным раствором хлористого натрия и обезвоживания сульфатом натрия концентрируют до малого объема эфирные экстракты. При добавлении спиртового раствора соляной кислоты (18> в абсолютном этиловом спирте) выделяют в осадок 3,5 г хлоргидрата

2-(с(;(2-нитрофенокси )-бензил)-морфолина. Выход 683.

980617

Пример t3. В течение 5 ч кипятят с обратным холодильником раствор 5 г 4-бензил-2-(о -(2-метоксифенокси)-бензил)-морфолина в 70 мл бензола с 1,23 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Растворитель выпаривают и остаток нагревают с обратным холодильником в течение 2 сут с 70 мл 101-ного метанольного раствора гидроокиси калия. Массу упаривают досуха и остаток экстрагируют эти35 ловым эфиром и водой. Воду экстрагируют свежим простым эфиро ). Осуществляют кислотно-щелочную очистку, используя в качестве экстрагирующего раст40 ворителя простой эфир Сушкой над сульфатом натрия, фильтрованием и упариванием в вакууме получают 2,4 r (выход 603 ) 2-(о - (2-метоксифенокси )бензил)-морфолина в виде смеси диастереоизьмеров; НС1, т.пл. 140-170ОС.

Все соединения, перечисленные в примере 1, получены аналогичным образом.

Я р и м е р 14. К раствору 1,6 г диастереоизомера 2"(с - (2-этоксифенокси )-бензил.)-иорфолина в обезвоженном этаноле добавляют 0,33 мл метансульйокислоты. При разбавлении раствора 200 мл диэтилового эфира в осадок ,выпадает твердый продукт, который извлекают путем Фильтрации, в результате чего получают 2-(с& (2-этоксифенок15

ИК-спектр,1)„„,кс . 2800 (йН) и

1525 см " (NOg) .

Аналогично получены соединения примера 1.

П,р и м е р 12. Раствор 5 r 4-бенвил-2-(с "(2"метоксифенокси )-бензил)-морфолина в 150 мл 993-ного этилового спирта и 6 мл соляной кислоты восстанавливают на катализаторе пал" ладий-на- угле в течение 4 ч при ком- to натной температуре. Смесь затемФильтруют, сушат в вакууме и разделяют на колонке с силикагелем (элюирующая Фаза хлороформ : метанол : гидроокись аммония 170:30:2). В результате 15 получают 2,1 r (выход 54,73 ) 2-(о -(2-метоксифенокси)-бензил 1-морфолина в виде прозрачного масла; т.пл. хлоргидрата 140-170ОC.

Аналогичным образом получены мор- 2о фолиновые производные, перечисленные в примере 1, за исключением тех, которые содержат нитрогруппу или атом хлора.

1 25

1.6 си) -6ензил )-морфолинметансул ьфонат, т.пл. 144-146 С.

Уф-спектр (МеОН):А кс 275 нм.

1 o/ä

Е 1см

Пример 15. Производные морфолина могут быть изготовлены в виде таблеток.

К раствору 5 г (15,3 ммоль) 2-(d; 2-этоксифенокси)-бензил|- морфолин-5-она (в виде чистого диастереоизомера, характеризующегося т.пл.

97-101ОC ) в 200 мл безводного толуола добавляют по частям при перемешивании, в течение 15 мин, при комнатной температуре и атмосфере азота

12,7 мл (45,4 ммоль ) 701-ного раствора натрий-бис- (2- метоксиэтокси )-алюминий гидрида (RE3-А1) в толуоле, разба вленного 40 мл безводного толуола, Через 4 ч при комнатной температуре реакция заканчивается, К сырому продук« ту при охлаждении добавляют 20 мл

2 н. раствора гидроокиси натрия и разделяют образовавшиеся фазы.

Органическую Фазу промывают водой и затем высушивают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл этилацетата и добавляют 1 мл метансульфокислоты.

Через 20 ч продукт кристаллизуется, его отфильтровывают, получая 4,5 г

2-jQ-(2-этоксифенокси )-бензил 1-морфолинметансульфоната (выход 71,93 ); т.пл. 137-142 С. Этот продукт раство" ряют в минимально возможном количест" ве абсолютированного (99,93 ) этилового спирта и перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая чистый продукт с т.пл. 144-146ОС.

Готовят таблетки весом по 200 мг, содержащие по 20 мг активного компонента. Состав таблеток следующий (из расчета на 10000 таблеток ), г: 2-(oL" (2-мето кси Фено кси ) -бензил 3- морфо" лина 250; молочного сахара 1,230; кукурузного крахмала 450; талька порошкообразного 50 и стеарата магния

20.

Смешивают 2-(Ы- (2-метоксифенокси)-. бензил )-морфолин, ла ктозу и половину кукурузного крахмала, просеивают через 0,55-миллиметровые сита, 30 r кукурузноro крахмала диспергируют в

300 мл горячей воды. Смесь порошков гранулируют с приготовленным крахмальным клейстером. Гранулированный продукт сушат и просеивают через

-миллиметровые сита. Добавляют осталь98061

7,18 ми способами, например инъекциями или ректально.

При пероральном введении человеку (взрослым особям) соединений форму- лы I разовая доза предпочтительно . равна 5-30 мг и вводится 2-4 раза в день. фармацевтические композиции формулы j получают стандартными способа ми, используя обычные компоненты.

Так, пригодные для перорального ,введения фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, предпочтительно формуются в виде таблеток, капсул и пилюль, содержащих активный компонент вместе с раэбавит- телем, (молочный сахар, глюкоза, тростниковый сахар, маннит, сорбит, целлюлоза, смазочные вещества, например, кремнезем, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли),или в состав композиций могут также входить связующие вещества (крахмал, желатина, метил-. целлюлоза, сенегальская камедь, трагакант, поливинилпирролидон ),измельчающие компоненты (крахмал,альгиновая кислота,альгинаты),смеси, бурно выделя-. ющие газы, красители, сахаристые ве" щества, смачивающие вещества (лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты ) и, как правило, нетоксичные и фармакологичес. ки неактивные вещества, используемые в фармакологических композициях.. Указанные фармацевтические составы могут готовиться известными способами, например смешением, гранулированием, таблетированием, покрытием сахаром или нанесением пленки.

18,28

Имипрамин 8,14

Амитриптилин 10,95

19,68 формула изобретения

Ипрониазид 78,37

Вилоксазин 4,73

261,05

Способ получения производных мор1фолина общей формулы 1

d-(о -(2-Метоксифенокси)— бензил )- морфолингидрохлорид Формулы.2

50 0,48

0,53.г

Соединения формулы I предпочтительно вводят перорально, хотя они могут вводиться также и другими стандартны" ное количество крахмала, а также тальк и стеарат магния. Тщательно перемешивают и массу прессуют в таблетки

8-миллиметровым прессом.

Соединения формулы I обладают эффективностью действия на центральную нервную систему, в частности, могут использоваться как антидепрессанты °

Антидепрессивную активность соеди нений формулы 1 оценивали на мышах по 10 предотвращению вызванного реэерпином блефароспаэма и гияотермии. Резерпин вводили эндоперитониально в количест-. ве 2,5 мг/кг, а испытуемое соединение вводили перорально за 30 мин до введения резерпина. "-апись .блефароспазма и измерение температуры тела производили через 1 и 4 ч после введения резерпина.

Опыт проведен при использовании щ соединения формулы 1 и известных антидепрессантов. Среди известных антидепрессантов наиболее близким в структурном отношении к соединениям формулы 1 является "Вилоксазин",кото- 25 рый представляет собой 2-{2-этоксифейокси)-метилморфолин.

Эффективная доза ЕО одля достаточной обработки половины порции мышей . представлена,в таблице. ЗО

Испытуемое со- Антирезерпиновая акединение тивность на мышах

ED мг/кг веса тела блефароспазм гипотермия где и„. и и< независимо друг от друга равны 1 или 2;

R< и Rg-независимо друг от друга водород, хлор, оксигруппа, 19 низший алкил, низшая алкоксигруппа, нитро- . группа или группа 3g— g где R и R

В Q

5 независимо друг от друга водород или метил, или два соседних R< вместе образуют 0-СЙ -0 группу; щ

P> - водород, низший алкил или бензил, или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы

98061 Ф » ï, Я>Л 20 где и, и, R<-R> имеют указанные 9 значения;

Z ->CHQHflN c = 0

ЗО подвергают восстановлению с последующим в случае необходимости й-алкилированием или И -бензилированием соеди, нения формулы I где кЗ - водород, или с последующим, М-алкилированием соединения формулы где R или Rg - аминогруппа, непосредственно или путем ацилирования с последующим восстановлением, или деалки7 20 лированием или дебензилированием соединения формулы I, где R> - низший алкил или бензил, или последующим деалкилированием соединения формулы ?, 3g где и или м - группа — Я

2 - в

5 где и или Р— метил, или последую" щим восстановлением нитрогруппы Р1 или Д в аминогруппу, или с последующим дйазотированием аминогруппы Я., или R и гидролизом для получения оксигруппы, или последующей этерификацией оксигруппы R> или R > и выделением конечного продукта в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивной соли, в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров.

Приоритет по признакам

20.01.78 при п и п независимо друг от друга равны 1 или 2;

R и R < - независимо друг от друга - водород, хлор, оксигруппа, низший алкил или низшая алкоксигруппа, или два соседних „вместе образуют

0-СН -0 группу; R - водород, низшии алкил или бензил.

05.12.78 при и „ и и> независимо друг от друга равны 1 или 2; Rq u

Rg независимо друг от друга — нитро9 / группа или группа - g +, где н, и R - независимо друг от друга водород или метил, к - водород, низший алкил или бензил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент CLIA У 045560, кл. кп. С 07 В 265/30, опублик. 1977.!

Составитель Н. Капитанова

Редактор Г. Безвершенко Техред М.Коштура Корректор В. ПРохненко

Заказ 9395/50 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11)035 Москва, Ж-)5 Раушская наб. д. 4/ филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, ц