Способ получения аденина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АДЕНИНА взаимодействием гипоксантина с хлорокисью фосфора в присутствии диметилили диэтиланилина при кипячении с последующим аммонолизом образующегося 6-хлор-пурина, отличающийс я тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода целевого продукта, гипоксантин, хлорокись фосфора и диметилили диэтиланилин берут при молярном соотношении 1:

. СОЮЗ СОВЕТСКИХ

CI»» »

РЕСПУБЛИК (19) (11)

3(59 С 07 9 473/34

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЬЙ КОМИТЕТ СССР

f10 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3483224/23-04 (22) 05.08.82 (46) 30.04.84. Бюл. У 16 (72) Е.П. Студенцов, Г.В. Иванов, Б.А. Ивин, А.Н.. Лаврентьев и 9.П. Степных (7t) Ленинградский ордена Октябрьской

Революции и ордена Трудового Красного

Знамени технологический институт . им. Ленсовета (53) 547.857.7.07(088.8) (56) 1. Патент Великобритании

Р 1096199, кл. С 2 С, опублик. 1967. (прототип). (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АДЕНИНА взаимодействием гипоксантина с хлор1 окисью фосфора в присутствии диметилили диэтиланилина при кипячении с последующим аммонолизом образующегося б-хлор-пурина, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода целевого продукта, гипоксантин, хлорокись фосфора и диметил- или диэтиланилин берут при молярном соотношении

1:(3, 7-4, 5):(2,5 -2,8) с последующей обработкой реакционной массы 25Х-ным водным аммиаком, и .процесс аммонолиза выделенного 6-хлорпурина проводят в формамиде или смеси формамида и воды при атмосферном давлении или в автоклаве при 100-140 С в течение о

1,5-10 ч.

1 10890

Изобретение относится к способам получения аденина (6-аминопурина) ценного промежуточного продукта синтеза,ряда биологически активных препаратов, используемых в медицине, 5 биологии и пищевой промышленности.

Аденин входит в состав нуклеиновых кислот и некоторых важнейших коферментов, играет значительную роль в жизнедеятельности живых организмов 10 и может применяться в медицине для стимуляции лейкопоэза и в качестве консерванта крови.

Известен способ получения аденина, заключающийся во взаимодействии гипоксантина с галогенидами фосфора (в основном- с РОСК>, а .также POBr> и их смесями с РС2, PBr5 в присутствии диалкиланилина (алкил — СН, С Н ) при молярном соотношении реа- 20 гентов 1:7-11:(3-5) при кипячении в течение 15-30 мин с последующей отгонкой избытка галогенидов фосфора при пониженном давлении и аммонолиэом образующегося 6-хлорпурина (без выде- ?5 ления последнего и без отделения диалкиланилина) путем обработки сме" севого продукта избытком,газообразного аммиака в среде органического растворителя (спирты, эфиры, угле- 30 водороды) при 120-160 С под давлением. Выход аденииа 35-40Х в расчете на исходный гипоксантин (1) ..

Недостатками известного способа получения аденина являются низкий выход целевого продукта и техническое несовершенство процесса приготовления аденина, обусловленное тем, что на первой стадии используют большой избыток хлор- или бромокиси фосфора, 40 который необходимо отгонять в ваку" уме перед добавкой органического растворителя и газообразного аммиака, имеющая место неустойчивость режима на стадии аммонолиза полупродукта (особенно при больших загрузках реагентов) вследствие сильного экзо. термического эффекта, развивающегося при взаимодействии газообразного аммиака с большой массой хлорфосфа" тов (при отсутствии или в присутствии органического растворителя), сопровождается обильным выделением хлоридов, фосфатов аммония, фосфамидов, и солей диалкиланилина (затвердевание реакционной массы), забивающих барботер и штуцера реактора, процесс трудоемок в производстве, так как включает проведение аммонолиза сырого продукта сложного состава в закрытом сосуде под давлением в среде легковоспламеняющихся растворителей (эфиры, углеводороды, спирты) или низкокипящих жидкостей (хлоруглеводороды) при сравнительно высокой температуре (до 160 С) способ не предусматривает регенерацию диалкиланилина, выделение промежуточного продукта (б-хлорпурина), а также утилизацию отходов и, кроме того, образуются побочные продукты как на стадии синтеза 6-хлорпурина, так и на стадии его аммонолиза, снижающие выход.

Цель изобретения — упрощение процесса получения аденина и повышение выхода целевого продукта.

Поставленная «цель достигается тем, что согласно способу получения аденина, заключающемуся в том, что гипоксантин кипятят,. с хлорокисью фосфора в присутствии диметил- или диэтиланнлина, процесс ведут при мо-. лярном соотношении реагентов

1:(3,7-4,5):(2,5-2,8) с последующей обработкой реакционной массы 25Х-ным водным аммиаком, аммонолиэ выделенного 6-хлорпурина проводят в формамиде или смеси формамида и воды при атмосферном давлении или в автоклаве при 100-140 С в течение 1,5-10 ч.

Структура аденина и.чистота продукта установлены данными элемент. ного анализа, хроматографии,, УФ- и

ИК-спектроскопии., Пример 1.. В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают

410 мл (4,5 М) хлорокиси фосфора и приливают.в течение 20-30 мин при перемешивании 357 мп (2,8 M) сухого диметиланилина при комнатной температуре. Наблюдают незначительный тепловой эффект. К образовавшемуся желто-зеленому раствору быстро при- сыпают 136 r (1 0 И) сухого порошкообраэного г15поксантина. Смесь нагреващт при перемешивании до 70о

80 С, при этом наблюдается тепловой эффект, масса самопроизвольно нагревается до 90-95 С и происходит о растворение гипоксантина. Темный раствор кипятят при перемешивании в течение 10-15 мин (температура ба" ии 120-125 С). Смесь охлаждают о до 10-15 С и затем осторожно при пе1089093 ремешиванин разлагают остатки хлорокиси фосфора медленным,прнкапыванием 150 мл этилового спирта, не допуская повышения температуры в реакционной массе выше 30 С. При 5 этом пропускают сильный ток азота для отдувки хлористого водорода. За" тем постепенно добавляют 285 мл ледяной воды, не допуская подъема температуры реакционной массы выше

25 С. Смесь перемешивают до растворения основной массы выпавшего осадка и прикапывают 560 мп 25Х-ного о водного аммиака при 10-15 С, доводя рН реакционной массы до 10-10,5.

Происходит выделение диметиланилина.

Смесь переносят в делительную воронку, отстаивают s течение 15-20 мин и отделяют диметиланилин. Возврат диметиланилина почти количественный.

К охлажденному до 10-15 С водному

6 раствору аммонийной соли 6-хлорпурина постепенно прибавляют концентрированную соляную кислоту (3 1,19) в количестве 200-210 мп, доводя рН раствора до 1-1,5. При этом наблюда- ют кристаллизацию 6-xsioqlIypHHa в виде желтого обильного осадка.

Смесь выдерживают при 0-5 С в тече.ние 10-12 ч, фильтруют, отжимают; 30 промывают ледяной водой и сушат на листах фильтровальной бумаги до по стоянного веса.

Получают 142 г (92X) 6-хлорпурина в виде желтых кристаллов: хромато" д графически однороден К = 0,43 или

0,80 соответственно на алюмофоре

УФ-254 или силуфоле УФ-254 в системе о хлороформ — этанол (2:1), по полосам поглощения в УФ-. и ИК-спектрах 40 соответствует истинному образцу.

Найдено, Х: Cf 23, 13; N 36,5.

С Я СЬ (154,57).

Вычйслено,X: Cf 22,94, N 36,25.

По данным элементного анализа 45 содержание основного вещества. составляет не менее 97X, в отдельных партиях технического продукта обнаруживались небольшие примеси (до 3%) ,хлорида аммония ихлоргидрата диметил- у акилина, которые не влияют на процесс аммонолиза 6-хлорпурина и легко отделяются в стадиях получения аденина.

4 при перемешивании нагревают до 6070 С н начинают пропускать аммиак со скоростью 120-140 мл/мин в течение 30 мин затем поднимают темпеУ о ратуру смеси до 125-135 С (темперао тура в бане 135-140 С). По достижении этой температуры происходит растворение образовавшейся аммоний-ной соли 6-хлорпурина. Скорость подачи аммиака увеличивают до 250260 мл/мин в течение 1,5-2 ч, не допуская значительного проскока аммиака иэ реактора. Расход аммиака составляет около 41 г (2,4 М). Кристаллизация аденина наблюдается уже через 15 мин после выхода на режим.

Смесь при перемешивании охлаждают до 3-5 С в течение 3-4 ч. Осадок о аденина отфильтровывают, тщательно отжимают от формамида, который затем регенерируют. Осадок на фильтре промывают ледяной водой, тщательно о отжимают и высушивают при 90-100 С постоянного веса.

Получают 115 г (95X) аденина в виде желтого мелкокристаллического порошка. Формамидный маточный раствор выпаривают в вакууме при остаточном давлении 10-15 мм рт.ст. (температура бани 105-120 С). Отогнанный формамид вновь используют на этой же стадии .(возврат формамида

90Х, 500 мл). После отгонки формамида остаток в колбе смешивают с 40 мп ледяной воды, твердый осадок отфильт-. ровывают, отжимают от воды и сушат при 100-105 С до постоянного веса.

Получают дополнительно 5 r (ЗХ) аденина. Общий выход технического аденина составляет в среднем 120 г (88%) в расчете на исходный гипоксанеин. Технический аденин растворяют в кипящей воде (40 мл/г), водный раствор обрабатывают осветляющим углем, упаривают на 2/3 в вакууме на роторном испарителе.

Получают 106 r (79X) аденина.

При упаривании маточника дополнительно получают 5-7 r продукта.

Найдено, Х: N 51, 55.

CP Ng (135. 15)

Вйчйслено,X: N 51,83.

В трехгорлую колбу, снабженную. мешалкой, обратным холодильником, термометром и барботером„загружают

142 r (0,92 М) сухого 6-хлорпурина и приливают 550 мл формамипа. Смесх.

Аденин - бесцветный или желтоватый мелкокристаллический порошок с т.пл. 358-360 С (разл). ИК- и о

УФ-спектры тождественны истинному образцу. соединения,.

S 1089093

ИК-спектр, см ; 3280 9 NH<), 1672 (3NH2), 1578 (9 -C=C-), 1605 (9-C=N-), 1418, 1333 (о, "кольца), 835 (5-NH) .

УФ-спектр поглощения 0,001Х-ного раствора аденина в 0,01 н. HCt имеет Я „261 нм, Ф8 5 3,96-4,00.

Пример 2. В реактор загружают 340 мп (3,7 М) хлорокиси фосфора, приливают 400.мл (2, 5 M) диэтиланили-на. К образовавшемуся раствору быстро присыпают 136 г (1,0 М) гипоксантина. Смесь нагревают до кипения и кипятят 10-15 мин при температуре в бане 120-125 С..Затем смесь о охлаждают до 10-15 С и прикапывают о при перемешивании 125 мп этилового спирта. По окончании прибавления спирта реакционную массу перемешивают ( в течение 30 мин и постепенно при- 20 т бавляют 230 мл ледяной воды. Проис- х ходит растворение основной массы с выпавшего осадка. Прикапывают 445- с

455 мл 25 -ного водного аммиака, доводя рН до .10-10„5. Выделившийся диэтиланилин отделяют в делительной воронке и к охлажденному до 10-15 С водному раствору аммонийной соли

6"хлорпурина прибавляют 170-175 мл

Р концентрированной соляной кислоты (d 1,19), доводя рН раствора до 1-1,5. Выпавший осадок 6-хлорпурина отфильтровывают и промывают ледяной т .водой. Сушат на воздухе до постоянк ного веса. Получают 139 г (90 ) э б-хлорпурина.

В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником, термометром и барботером, загружают 139 г

40 (0,9 М) сухого 6-хлорпурина и приливают 550 мл формамида. Смесь при перемешивании нагревают до 60-70 С о и начинают пропускать аммиак, поднимая температуру смеси до 120-125оС. 45

Через некоторое время после достижения этой температуры и растворения образовавшейся аммонийной соли 6-хлорпурина, увеличивают подачу аммиака до 200-230 мл/мин в течение 3-3,5 ч, не допуская значительного его проскока из реактора. Смесь при перемешивании охлаждают до 3-5 С в течение о

3-4 ч, осадок аденина фильтруют, промывают ледяной водой. Затем пере- 5З кристаллизовывают из воды. Цолучают

107 r (80 по гипоксантину) сухого аденина, который по физико-химическиь показателям идентичен истинному образцу соединения.

Найдено,. Х: N 51,80.

Пример 3.. В реактор загружают 366 мл (4,0 М) хлорокиси фосфора и приливают 330 мл (2,6 М) диметиланилина. К полученному раствору прибавляют 136 г (1,0 М) гипоксантина. Далее процесс проводят аналогично примеру 1. Получают 154 г (99X) влажного 6-хлорпурина (содержание воды 5-7X). Сырой 6-хлорпурин (154 г) загружают в реактор и приливают 550 мл формамида. Проводят аммонолиз аналогично примеру 1, поддерживая температуру реакционной смеси 125-130 С. Процесс заканчиваето ся через 2"2.,5 ч. Получают 106,5 г

79 в расчете на гипоксантин) чисого аденийа, ко горый по данным роматографии, УФ- и ИК-спектрам оответствует истинному образцу оединения.

Найдено, Х: N 51,77.

Пример 4. В реактор загру.жают 367 мп (4,0 М) хлорокиси фосфора и приливают 430 мл (2,7 М) диэтиланилина. К образовавшемуся аствору быстро присыпают 136 r

1,0 M) гипоксантина. Смесь, нагревают до кипения и кипятят 10-15 мин при температуре в бане 120-125 С. За ем смесь охлаждают до 10-15 С и при1 апывают при перемешивании 136 мл тилового спирта. По окончании прибавления .спирта постепенно прибав" ляют 250 мл ледяной воды. Затем при бавляют 480 мл 25Х-ного водного аммиака, доводят рН раствора до

10-10,5 и отделяют диэтиланилин, а водный раствор аммонийной соли

6-хлорпшрина подкисляют 180-185 мл концентрированной соляной кислоты до рН 1-1,5. После 10-12 ч выдержки в холодильнике осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой и загружают в автоклав. Затем растворяют в 660 мл 25Х-ного водного аммиака и смесь нагревают при 100о

110 С в течение 9-10 ч. После охлаждения реактор вскрывают, реакционную смесь выдерживают в вакууме при 20-25 С для отгонки аммиака

0 и нейтрализуют 50Х-ной уксусной кислотой. Охлаждают в течение 2-3 ч в ледяной воде.. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают небольшим— количеством ледяной воды, отжимают

1 089093 8 тах фильтровальной бумаги до постоянного веса. Получают 6,8 r (60%)

6-хлорпурина. Rg = 0,43.

Найдено, %.: Cg 23, 13; N 36,50.

5 С В СФ < (154,57)

ВйчЙслено,%: Сй 22,94, N 36,2Ф.

В трехгорную колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, термометром и барботером, загружают

6,8 г (0,044 М) сухого 6-хлорпурина и приливают 28 мл формамида, Смесь при перемешивании нагревают до 6070 С и пропускают 2 ч (О, 12 М) аммиака в течение 1,5-2 ч, поднимая температуру смеси до 125-135 С и не допуская значительного проскока аммиака из реактора. Смесь при перемешивании охлаждают до 3-5 С в течение 3-4 ч, 0 осадок аденина отфильтровывают, тщательно отжимают от формамида, промывают ледяной водой и высушивают при

90-100 С до постоянного веса. Получают 5,5 г (55%) аденина (в расчете на гипоксантин) в виде желтого мелкокрнсталлического порошка.

Найдено, %: Б 51,51.

CgH5N б (135, 15)

Вйчйслено, %: N 51,83.

7 и высушивают до постоянного веса.

После перекристалх|изации из воды получают 109 г (8 1% в расчете на исходный гипоксантнн) чистого аденнна в виде светло-желтого вещества.

ИК-спектр вещества соответствует истинному образцу соединения.

Найдено, %: Н 51,57.

П р и м е. р 5. В реактор, снабженный механической мешалкой, обратным холодильником и термометром загружают 16,8 мп (О, 184 M) хлорокнси фосфора и приливают в течение

20-30 мин при перемешивании 23,4 мл .(0,184 M) сухого диметиланилина при комнатной температуре. Наблю дают небольшой тепловой эффект, К образовавшемуся желто-зеленому раствору быстро присыпают 10 r

20 (О, 0735 М) сухого порошкообразного гипоксантина. Смесь нагревают при перемешивании до 70-80 С, при этом

О наблюдают тепловой эффект, масса самопроизвольно нагревается до 9095 С и происходит растворение гипоксантина. Темный раствор кипятят при перемешивании в течение 10о

15 мин (температура бани 120-125 С) . о Смесь охлаждают до 10-15 С и затем осторожно при перемешивании разлагают остатки хлорокиси фосфора медленным прикапыванием 11 мл этилового спирта, не допуская повышения темпео ратуры реакционной массы более 30 С, при этом пропускают сильный ток азота,З5 для отдувки хлористого водорода.

Затем постепенно добавляют 28 мл.ледяной воды, не допуская подъема температуры реакционной массы вьппе

25оC. Смесь перемешивают до растворения основной массы выпавшего осадка и прщсапывают 74 мл 25%-ного водного аммиака при 10-15 С, доводя рН о массы до 10-10 5 Происходит выделе45 ние диметиланилина. Смесь переносят в делительную воронку, отстаивают в течение 15-20 мин и отделяют диметиланилин. К охлажденному до

10-15 С водному раствору аммониевой . соли 6-хлорпурина постепенно прибав- 5О ляют концентрированную соляную кис лоту (о = 1,19) в количестве 20 мп, доводя рН раствора до 1,0-1,5. При этом наблюдают кристаллизацию 6-хаорпурина в виде желтого осадка. Смесь выдерживают при 0-5 С в течение о

1,0-12 ч, фильтруют, отжимают, промывают ледяной водой и сушат на лисПример 6. В реактор, снабженный мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают

33,6 мл (0,366 М) хлорокисн фосфора и приливают в течение 20-30 мин при перемешивании 25,2 мл (0,198 М) сухого диметиланилина при комнатной температуре. К образовавшемуся желто-зеленому раствору быстро присыпают

10 г (0,0735 M) сухого порошкообразного гипоксантина. Смесь нагревают

0 при перемешивании до 70-80 С, при этом наблюдается тепловой эффект и происходит растворение гипоксантина. Темный раствор кипятят при перемешивании в течение 10-15 мин (температура бани 120-125 С). Смесь охлажо дают до .10-15 С и затем осторожно о при перемешивании разлагают избыток хлорокиси фосфора медленным прикапыванием 22 мл этилового спирта, не допуская повышения температуры в реакционной массе вьппе 30 С, при о этом пропускают сильный ток азота для отдувки хлористого водорода. Затем постепенно добавляют 58 мл ледяной воды, не допуская подъема температуо ры реакциойной массы более .25 С.

Смесь перемешивают до растворения основной массы выпавшего осадка н

1089093

Составитель Г.Короткова

Редактор Л.Пчелинская Техред М.Гергель Корректор С.Шекмар

Заказ 2863/21

Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий. 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал IIIIII "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 прикапывают 150 мл 25Х-ного водного аммиака при 10-15 С, доводя рН о массы до 10-10,5. Происходит выделение диметиланилина. Смесь переносят в делительную воронку, отстаивают в .течение 15-20 мин и отделяют диметиланилин. К охлажденному до 1015 С водному раствору аммониевой о соли 6-хлорпурина постепенно прибавляют концентрированную соляную 10 кислоту (о 1,19) в количестве 25 мл, доводя рН раствора до 1,0-1,5. При .этом наблюдают кристаллизацию 6-хлорпурина в виде желтого осадка. Смесь о выдерживают прй 0-5 С в течение

10-12 ч, фильтруют, отжимают, промывают ледяной водой и сушат на листах фильтровальной бумаги до постоянного веса. Получают 7 г (62X)

6-хлорпурина в виде желтых кристал- 20 лов. Аммонолиз проводят аналогично примеру 1. Получают 5,8 r (59X) аденина в расчете на исходный гипоксантин.

Пример 7. В реактор, снаб- 25 женный мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают

26,8 мл (0,294 М) хлорохиси фосфора и приливают в течение 20-30 мин при перемешивании 18,7 мл (О, 147 М), . 30 сухого диметиланилина йри комнатной температуре. Наблкщают небольшой тепловой эффект. К образовавшемуся желто-зеленому раствору быстро присыпают 10 г (0,0735 M) сухого порош кообразного гипоксаитина. Смесь нагревают при перемешивании до 7080 С, при этом наблюдают тепловой эффект, масса самопроизвольно нагревается до 90-95 С и происходит раст- 40 о ворение гипоксантина. Темный раствор кипятят при перемешивании в течение

10-15 мин (температура бани 120. 125 С). Смесь охлаждают до 10-15 С

0 и затем при перемешиванни разлагают хлорокись фосфора медленным прикапыванием 18 мл этилового спирта, не допуская повышения температуры реакО

) ционной массы выше 30 С, при этом пропускаюсь сильный ток азота для отдувки хлористого водорода. Затем постепенно добавляют 47 мл ледяной воды, не допуская подъема температуры о реакционной массы более 25 С. Смесь перемешивают до растворения основной массы выпавшего осадка и прикапывают

125 мл 257.-ного водного аммиака при

10-15 С, доводя рН массы до 10-10,5.

Происходит вьщеление диметиланилина.

Смесь переносят в делительную воронку, отстаивают в течение 15-20 мин . и отделяют диметиланилин. К охлажденной массе прибавляют концентрированную соляную кислоту (3 = 1,19) в количестве 35 мл, доводя рН раствора до 1,0-1,5. При,этом наблюдают кристаллизацию 6-хлорпурина в виде желтого осадка. Смесь выдерживают при 0-5 С в течение 10- 12 ч, фильтруют, отжимают, промывают ледяной водой и сушат до, постоянного веса. Получают 5,7 r (50X) б-хлорпурина.

Аммонолиз проводят аналогично примеру 1. Выход аденина 4,6 г (46X) в расчете на гипоксантин.

Аналогичные результаты (выход аденина 40-50X). получены при соотношении гипоксантин — хлорокись фосфора — диалкиланилин 1:3,0:2,0 и

1:5 0:2,0, а при соотношении 1:2,0:

:2,0 выход 6-хлорпурина и соответственно аденина составляет 10-157..

Предлагаемый способ получения аденина позволяет упростить технологический процесс получения целевого продукта, повысить в 2 раза его выход. СПособ экономичен, безопасен и прост. в техническом отношении.