Способ получения производных пурина или их кислотно- аддитивных солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскии

Социалистических

Республик (iI>858569

К ПАТЕНТУ (6!) Дополнительный Ic патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено 290879 (23) 2169001/

2804760/23-04 (23) Приоритет 020975 (32) 02 09.74

С 07 0 473/34

С 07 0 473/18//

A 61 К 31/52

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 38278/74 (33)Великобритания

Опубликовано 23.068ЬБюллетеиь Ио 31

Дата опубликования описания 23р881 (53) УДК 547.857. .7.07(088.8) Иностранец

Ховард Джон Шаффер (США) (72) Автор изобретения

) Иностранная фирма

"Дэе Веллкам Фаундейшн JI итед",. (Великобритания) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных пурина, обладающих противовирусными свойствами, которые могут найти применение

s медицине и ветеринарии.

Известна реакция каталитического восстановления аэидопроизводных конденсированных пиримидинов в соответствующие аминопроизводные (1 ).

Цель изобретения — получение новых производных пурнна, обладающих ценными противовирусными свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных пурина общей формулы 5

В и

N ) н,ФЪ р-сн,осн,сн,я>,, где R — окси- или аминогруппа, R — окси- или ацетоксигруппа,или

2 их кислотно-аддитивных солей i заключающимся в том что 25 соединение общей формулы и

К"

С К и-Сцюсн,сн,в где R имеет укаэанные значения, Я и G — азидогруппа или М-бенэилокси, G — аминогруппа, подвергают гидрированию в присутствии палладия с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.

Соединения общей формулы ) проявляют противовирусную активность

iп чitro и iп чiчо против различных

0NA RNA вирусов, в частности аденовируса 5, инфекционного мононуклеоэа, цитомегаловируса, рино-вируса, вируса

Иенго и вируса Синдбиса. Эти соединения особенно активны против коровьей оспы и вирусов пузырчатого лишая, включая простейший застер и варицеллу, которые вызывают, в частности,:.гирпетический кератит у кроликов и гидпетический энцефалит у мышей.

11 р и м е р 1. 2-Амина-9-(2-оксиэтоксиметил)-аденин.

В 11 мл 95в-ного гидразина вносят при перемешивании 0,83 r 2-хлор-9-(2-оксиэтоксиметил)-аденина и полученный раствор перемешивают в течение часа в атмосфере азота. Избыток гидразина отгоняют в роторном испа858569

4 рителе при 30 С, затем добавляют зтилацетат и испаряют вновь. Остаток тщательно растирают с метанолом, получают с количественным выходом 0,8г кремового цвета 2-гидразино-9-(2-оксиэтоксиметил)-аденина,т.пл.220222 С.

Раствор 0,85 г этого производного гидразина в 30 мл 5%-ной водной ук-. о сусной кислоты охлаждают до 5-8 и в один прием приливают охлажденный до

0 раствор 0,3 r нитрита натрия в

65 мл воды. Реакционную смесь перемешивают час в ледяной бане, затем фильтруют,.промывают холодной водой и сушат при комнатной температуре,получают 0,86 г 2-азидо-9-(2-оксиэтоксиметил)-аденина. При перекристаллизации из воды получают продукт розовато-лиловой окраски, т.пл.191-.

192 С.

Смесь 0,41 г 2-азидо-9-(2-оксиэтоксиметил)-аденина и 80 мг 10%-ного палладия на угле в 41 мл этанола восстанавливают водородом при давлении в 50 фунт/кв.д. в течение

3,5 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через целитовый фильтр и тщательно промывают этанолом и водой.

Растворитель отгоняют в вакууме и получают с количественным выходом

0,37 г почти чистого 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметнл)-аденина (одно пятно на тонкослойной хроматограмме), т.пл. 183-184 С (после перекристаллиэации иэ Н -пропанола) .

Пример 2. Получение 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил) — аденина.

Смесь 10 r 2,6-дихлор-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)-пурина, 3,5 г азида натрия и 54 мл этанола-воды (1:1 по объему) кипятят при перемешивании в течение 5,5 ч при 110120в (с обратным холодильником).Тонкослойная хроматограмма реакционной смеси указывает на завершение реакции. После охлаждения (в течение ночи) отфильтровывают затвердевшее масло, промывают этанолом и водой и перекристаллизовывают из этанола. Выход количественный, т.пл. 124-125 С.

Соединение лабильно по отношению к щелочам и солнечному свету.

Растворяют 1,2 г 2, 6-диазидо-9"(2-бензоилоксиэтоксиметил)-пурина в 150 мл смеси метанола-тетрагидрофурана (1:1) и переносят в аппарат для гидрирования (Паара), содержащий 33 мг 103-ного палладия на .угле и взбалтывают в течение 4,5 ч при давлении водорода в 50 фунт/кв.д.Катализатор отфильтровывают, хорошо промывают водой и метанолом. 1 онкослойная хроматография указывает на полное восстановление. Раствор упаривают досуха, получают с 87%-ным выходом 2,б-диамино-производное.

Остаток растворяют в минимуме

403-ного водного метиламина и нагревают полчаса на водяной бане, охлаждают и трижды экстрагируют равньи объемом эфира. Эфирные экстракты промывают водой и объединенные водные фазы упаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 2-амино-9-(2-оксизтоксиметил)-аденина с 89%-ным выходом, т.пл.182183,5 .

Пример 3. 9-(2-Оксиэтоксиметил)-гуанин.

Готовят раствор бензилата натрия в бенэиловом спирте из 2,58 r натрия и 28 мл бензилового спирта. Раствор нагревают до 120 в течение 10 мин, вносят 3,47 r 2-амико-б-хлор-9-(2l5 -бенэоилоксиэтоксиметил)-пурина. Реакционную смесь продолжают до утра нагревать при 120-130 при перемешивании, затем выливают в смесь воды со льдом. Образовавшуюся смесь тща20 тельно экстрагируют хлороформом.Водную фазу нейтрализуют уксусной кислотой, получают белый осадок, который перекристаллизовывают из метанола, затем из воды, получают с 50%-ным 5 выходом аналитически чистый 2-амино-6-бензилокси-9-(2-оксиэтоксиметил)-пурин, т.пл. 291"292 С (разложенный).

Это соединение восстанавливают воЗр дородом в присутствии паллалия на угле в метаноле, и получают 9-(2-оксиэтоксиметил)-гуанмн, т.пл. 256,5257 С °

Пример 4. 2,6-Диамино-9-(235

5 -ацетоксиэтоксиметил)-пурин. .Aíàëîãè÷íî описанному в примере 2

2,6-дихлор-9-(2-ацетилоксиэтоксиме— тил)-пурин переводят в 2,6-диазидо-9-(2-ацетилоксиэтоксиметил) -пурин, т.пл. 69-700С (этанола-воды), с

4р 83%-ньв выходом. Последний подверга .0T каталитическому гидрированию воцородом над 10%-ным палладием на угле в метаноле при давлении

50 фунт/кв.д. и получают с 88%-ньм

45 выходом 2,6-диамино-9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-пурин, т.пл. 158-159 С (из этанола).

Формула изобретения

Способ получения производных пурина формулы

»".. i) н,»»»-сн,осн,сн,», где R< - окси- или аминогруппа .

R - окси- или ацетоксигруппа

Я или их кислотно-аддитивных солей, 858569

Составитель А. Орлов

Редактор Н. Рогулич Техред А. Бабинец КорректорО. Билак

Заказ 7278/92 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 отличающийся тем, что, соединение общей формулы II где R - имеет указанные значения, М .и G — азидогруппа, или NI-бензилокси-, G — аминогруппа, подвергают гидрированию в присутствии палладия с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Iietегоcyc Iic compounds. WIIey-Interec. N ° 3. ч3 . 17, part 2,: р. 121.