Способ получения производных пурина или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (11) 858568 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 2601-79 (21) 2713599/23-04 (23) Приоритет — (32) 02.02.78 (31) Р 2804416. 8 (33) ФРГ

Опубликовано 230881.бюллетень N9 31

Дата опубликования описания 23,08,81 (51) М. Кл.

С 07 0 473/34//

А 61 К 31/505

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.857. . 7 . 07 (088. 8) Иностранцы

Вальтер-Гунар Фрибе, Макс Тиль, Андроники

-Хеннинг Вильхельмс и Вольфганг Шауманн (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Берингер Маннхайм ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ К 8, /

/ з

Си, C/6 » - ЮИ, Изобретение относится к способу получения новых производных пурина, которые могут найти применение в медицине. 5

Известен способ получения произ- водных пурина алкилированием пурина соответствующими алкилгалогенидами 1).

Цель изобретения — синтез новых производных пурина, обладающих противоаллергическим, противовоспалительным и противоотечным действием.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пурина общей формулы где R" — водород или низшая ацильная 25 группа, R — водород, оксиэтильная группа или R и R вместе с атомом азота образуют пипериди-, новое кольцо, 30

R — ацильная группа или водород или их солей, заключающемуся в том, что соединение формулы где A — галоген, преимущественно а1 хлор или бром, или группа †йа подвергают взаимодействию с 3-пиперидино-пропилхлоридом формулы

С8 СИ СНУЯ(р — 3Г ЯКА ITI

I и в случае, когда А — атом галогена, полученный продукт подвергают последующему взаимодействию с соединением формулы Нй с последующим выделеR нием целевого продукта или снятием ацильной группы, или переведением целевого продукта в соль.

858568

15 сусная кислота и ее нетоксичные соли), Предпочтительными являются следующие соединения:

9- f3 †(4 †(2-хлорбензамидо) -пиперидино)-пропил -аденин

9- 13 — (4-(3-хлорбенэамидо)-пиперндиио) -проп ил -аденин

9- 13-(4 — (3-метоксибенэамидо) -пиперидино)-пропил -аденин

$0

9- 3- (4 — (4-метоксибензамидо) -пиперидино )-пропил -аденин

9- 3-(4-(2-ацетоксибензамидо)-пиперидино) -пропил)-аденин

9- (3-(4-(3-метилбензамидо)-пиперидино)-пропил)-аденин

И

9- 13- $ 4 — (бе н э ил бен з амидо ) -п ип еридино)-пропил -аденин

9- 3- (4-(4-цианобенэамидо)-пиперидино.)-пропил)-аденин

9-13- 14-(этоксикарбонилбенэамидо)- ф©

-пиперидино) -пропил)-аденин

9- 3-(4-(4-карбоксибензамидо)-пиперидино 1-пропил) -аденин

N Ь-этил-9- (3- (4-бензамидо-пиперидино)-пропил)-аденин

Фармакологические приемлемые соли получают обычным способом, например нейтрализацией соединений формулы 1 нетоксичными минеральными или органическими кислотами, такими как соляная, серная, фосфорная, бромистоводородная, уксусная, лимонная, яблочная, салициловая, молочная, малоновая, малеиновая, или янтарная.

Новые соединения формулы t и их соли могут применяться в жицкой и твердой форме для энтерального и парентерального введения. Для этого пригодны все обычные формы применения, в частности таблетки, капсулы, драже, сиропы, растворы, суспензии и т.д.. В качестве инъекционной среды применяется преимущественно вода, которая может содержать обычные для инъекционных растворов добавки, такие как стабилизаторы, агенты растворения и буферы. Таковыми являются например, тартратный или цитратный буферный раствор, этанол, комплексообразователь (как этилендиаминтетрауквысокомолекулярные полимеры (как жидкий полиэтиленоксид) для регулирования вязкости. Жидкие носители для инъекционных растворов должны быть стерильными и должны предпочтительно находиться в ампулах. Твердые носители, например крахмал, лактоэа,маннит, метилцеллюлоэа, тальк, высокодисперсные кремневые кислоты, высокомолекулярные жирные кислоты (как стеариновая кислота), желатин, агар-агар,фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные масла, твердые . высокомолекулярные соединения (как полиэтиленгликоль) для введения через рот лекарственные формы могут содержать вкусовые и синтетические сахаристые вещества.

ЭО

N -фенил-9- 3-(4-бенэамидо-пиперидино)-пропил)-аденин

6-пирролидино-9- (3-(4-бенэамидо-пиперидино)-пропил)-пурин

9- (3-(4-трифторацетамидо-пиперидино) -пропил )-аденин

9- (3- (4-бутирамидо-пиперидино)—

-пропил)-аденин

9-(3-(4-циклопентакарбониламидо-пиперидино)-пропил)-аденин, а также их соли с фармакологически переносимыми кислотами.

Пример 1. 9-(3-(4-бенэамидо-пиперидино)-пропил)-аденин.

К раствору 0,8 r (0,035 моль) натрия в 125 мл иэопропанола добавляют 4,7 r (0,035 моль) аденина,нагревают в течение 10 мин с противотоком, охлаждают и добавляют 11,2 г (0,04 моль) 3-(4-бенэамидо-пиперидино)-пропилхлорида в 50 мл изопропанола. После перемешивания в течение

6 ч с противотоком реакционную смесь упаривают в вакууме, переливают в хлористый метнлен, промывают 2н. раствором едкого натра, затем водой, выпаривают и перекристаллиэовывают иэ этанола.

Получают 7,1 г 9-(3 †(4-бензамидопиперидино)-пропил )-аденина (54% от теоретического), т.пл. 213-214 С.

Применяемый в качестве раагента 3†(4-бенэамидо-пиперидино)-пропилхлорид получают следующим образом.

Смесь 20,4 г (0,1 моль) 4-бензамидо-пнперидина, 15,7 г (0,1 моль)

1-бром-3-хлорпропана, 30,3 (0,3 моль) трнэтиламина и 200 мл тетрагидрофурана нагревают в течение 6 ч с противотоком, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток экстрагируют уксусным эфиром и экстракт выпаривают.

Получают 13,0 r 3-(4-бензамидо-пиперидино)-пропилхлорида (46,5% от теоретического), т.пл. 128-130 С.

Соответствующим образом получают применяемые в следующих примерах за" мещенные ациламидопиперидинпропилхлориды.

Пример 2. Способом, аналогичным описанному в примере 1, получают следующие соединения.

Результаты представлены в табл.1.

Пример 3. 9-(3-(4-цианнамоиламидо-пиперидино) -пропил -аденин.

К смеси 6,2 г (0,02 моль) 9- (3 (4-амино-пиперидино)-пропил)-аденина и 100 мл 1 ы. раствора едкого натра по каплям добавляют 3,7 г (0,022 моль) хлорангидрида коричной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, фильтруют и перекристаллиэовуют из изопропанола.

Получают 3,2 r 9-(3-(4-цианнамоиламидо-пиперидино)-пропил)-аденина (39% от теоретического) с т.пл.217219 С.

858568

Таблица 1

Название

T.ïë., С

Растворитель

Выход, ф

180-181

Изопропанол

203-204

Изопропанол

139-141

Эфир.

208-210

Изопропанол

Применяемый в качестве реагента

9-(3-(4-амино-пиперидино)-пропил)-аденин можно получить следующим образом.

Смесь 32,0 r (0,085 моль) 9-ГЗ-(4-бензамидо-пиперидино)-пропил)-аденина и 500 мл 5 н. соляной кислоты нагревают с противотоком в те- . чение 6 ч. Смесь охлаждают, промывают простым эфиром, устанавливают щелочную среду и экстрагируют хлорис" о тым метиленом. Экстракт упаривают.

После перекристаллиэации остатка из изопропанола получают 14,6 г 9-(3-(4-амино-пиперидино)-пропил)-аденина (62% от теоретического) с т.пл.140142 С (гидрохлорид с т.пл. 318320 С).

Пример 4. Способом, аналогичным описанному в примере 3, получают следующие соединения.

Результаты представлены в табл.2 ° 20

Пример 5. 9- 3- (4-(4-аминобензамидо) -пиперидино) -пропил -аденин.

Смесь 3,0 г (0,007 моль) 9-(3-(4— (4-нитробензамидо) -пиперидино)-про- 5 пил}-аденина, 50 мл метанола, 25 мл тетрагидрофурана и 1 r никеля Ренея гидрируют в течение 2 ч при комнатной температуре и давлении водорода

1 бар. После этого реакционную смесь у фильтруют, выпаривают и остаток растирают с уксусноэтиловым эфиром. По.

9- (3-(4-(2-фторбензамидо)пиперадино)пропил -аденин из аденина и 3- (4-(2-фторбенэамидо)-пиперидино)-пропилхло рида

9- 3-(4-(4-фторбензамидо)-пиперидино)-пропил)-аденина из аденина н 3- (4-(4-фторбензамидо)-пиперидино)-пропилхлорида

9" (3-. (4- (2-метоксибензамидо)—

-пиперидино) -пропил -аденин иэ аденина и 3- (4-(2-метоксибензамидо)-пиперндино)-пропилхлорида

9- (3- (4-(Ц -бутокснбенэамндо -пиперидино)-пропил .-аденин из аденина и 3- (4-(4-8 -бутоксибензамидо)-пиперидино3-пропилхлорида лучают 2,4 г 9- 3- (4- (4-аминобензамидо)-пиперидино,)-пропил -аденина (86% от теоретического) с т.пл. 247248 С.

Пример 6. и -Н-бутил-9-(3- (4-бензамидо-пнперидино) -пропил )-аденин.

К раствору 12, 0 r (0,03 моль) 6-хлор-9-(3-бензамидо-пиперидино)-пропил)-пурина в 100 мл Н -пропанола добавляют 50 мл H -бутиламина и нагревают в течение 6 ч с противотоком.

Затем упаривают в вакууме и остаток экстрагируют уксусноэтиловым эфиром.

После испарения растворителя и перекристаллизации из смеси изопропанола и простого эфира получают 6,8 r

К -й-бутил-9 ф-(4-бензамидо-пиперидино)-пропил)-аденина (524 от теоретического) с т.пл. 190-192 С.

П р и и е р 7. Хлоргидрат 9-(3— (4-(4-трет-бутилбензамидо)-пиперидино.)-пропил)-аденина.

Суспензию 1,0 r 9-13- (4-(4-бутилбензамидо)-пиперидино1-пропил -аде.нина в 10 мл этанола обрабатывают избыточным количеством эфирного раствора соляной кислоты. При добавлении эфирного раствора получают 0,95 г

9-13- (4-(4"трет-бутилбензамидо)-пиперидино }-пропил )-аденина гидрохлорида (87) от теоретического) с т.пл. 285287 С.

858568

182-183

Изопропанол

220-222

Изопропанол

176-177 уксусный эфир

186-187

Простой эфир

31

154-155

Изопропанол

61

144-145

Иэопропанол

9-13-(4-(2-метилбензамидо)-пиперидино)-пропил -аденин из аденина и 3-(4-(2-метилбенэамидо)-пиперидино)-пропилхлорида

9- -3- (4-(4-метилбенэамидо)-пиперидино)-пропил1-аденин иэ аденина и 3-(4-(4-метилбенэамидо)-пиперидино)-пропилхлорида

9- 3-(4-(3-трифторметилбензамидо)-пиперидино)-пропил -аденин иэ аденина и 3- (4-(3-трифторметилбенэамидо)-пропилхлорида

9- (3- (4-(4-трет-бутилбензамидо)—

-пиперидино)-пропил -аденин иэ аденина и 3- (4-(4-трет-бутилбензамидо)-пнперидино)-пропилхлорида и -метил-9- (3- (4-бенэамидо6

-пиперидино)-пропил)-аденин иэ

N -метиладенина и 3-(4-бензамиЬ до-пиперидино) -пропилхлорида

Ь и — 2-оксиэтил — 9- (3- (4-бензам чдо-пиперидино) -пропил)-аценин из (2-оксиэтил)-аденинс и 3-(4-бензамидо-пиперидино)—

-пропилхлорида и — И-бутил-9- (3- (4-бензамидо6

-пиперидино) -пропил)-аденин из и 6-H-бутиладенина и 3- (4-бе н з амидо-п иперидино) -пропилхло рида

6-диметиламино-9- (3-(4-бензамидо-пиперидино)-пропил)-пурин иэ 6-диметиламинопурина и

3-(4-бенэамидо-пиперидино)-пропилхлорида

6-пиперидино-9- (3- (4-бензамидо-пиперидино)-пропил)-пурин иэ 6-пиперидинопурина и 3-(4-бензамидо-пиперидино)-пропил- хлорида

9- (3-(4-ацетамидо-пиперидино)—

-пропил)-аденин из аденина и

3-(4-ацетамидо-пиперидино)-пропилхлорида

Продолжение табл. 1

212-214

Смесь иэопропанола и простого эфира

190-192

Смесь изопропанола и простого эфира

105-107

Смесь уксусного эфира и простого эфира

213-215

Смесь иэопропанола и простого эфира

858568

Название

193-195

Ацетон

142"143

Иэопропанол

190-192

Уксусный эфир

185-187

Уксусный эфир

201-202

Иэопропанол

210-212

Изопропаиол

29

278-280

Ацетон

175-177

Уксусный эфир

9- (3- (4- (4-хлорбенэамидо)—

-пиперидино)-пропил j-аденин из 9- (3-(4-амидо-пиперидино)"

-пропил)-аденина и 4-хлорбензоилхлорида

9- 3- (4- (2-оксибензамкдо)—

-пиперидино) -пропил )-аденин из 9(-3-(4-амияо-пиперидино)-пропил)-аденина и хлорида салициловой кислоты

9- (3- (4-(4-нитробензамидо)-пин)-пропил -аденина из 9-(3-(4-амино-пиперидино)-пропил)-аденина и 4-нитробензоилхлорида

9- 3- (4-(фенилацетамидо)-пиперидино ) пропил 3 аденин иэ

9- (3-(4-амино-пиперидино)-пропил )-аденина и хлорангидрида фенилуксусной кислоты

9- 3- (4-(2-фенилпропионамидс)-пиперидино)-пропил -аденин из 9-(3-(4-амино-пиперидино)-пропил)-аденина и хлорангидрида 2-фенилпропионовой кислоты

9- 3- (4- (4-фуран-2-карбониламидо)-пиперидино)-пропил -аденин из 9-(3-(4-амино-пиперидино)-пропил)-аденина и хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты

9- 13-(4-(тиофен-2-,карбонилами-до)-пиперидино)-пропил)-аденин из 9- (3"амино-пиперидино)-пропил)-аденина и хлорангидрида тиофен-2-карбоновой кислоты

9- 13- )4- (пиридин-3-карбониламидо)-пиперидино)-пропил -аденин из 9- (3-(4-амино-пиперидино)-пропил1-аденина и 3-(изобутоксикарбонилоксикарбонил))-пиридина

9- 13- (4- (4-аминокарбонильенэамидо) -пиперидино) -opossum}-аденин из 9-(3-(4-амико-пиперидино)-пропил)-аденина и 4-(иэобутоксикарбонилоксикарбонил)-бензамида

9-(3"(4-бенэолсульфамидо-пиперидино)-пропил)-аденин из

9-(3-(4-амино-пиперидино)-пропил)-аденина и бенэолсульфоклорида

Таблица 2

Т.пл., С растворите ь

203-205

Смесь изопропанола и эфира

303-205

Смесь иэопропанола и эфира

858568

Продолжение табл. 2

Выход, %

Т.пл,, С

Растворитель

Иазвание

190-192

Смесь иэопропанола и лигроин

9-(3-(4-циклопропанкарбонил-пиперидино)-пропил)-аденин иэ

9- 13-(4-амино-пиперидино)-пропил 1-аденина и хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты

202-204

Уксусный эфир

231-233

Смесь иэопропанола и лигроин

192-183

Этилацетат

9- 13- (4-(3-4-диметоксициннамоиламидо)-пиперидино)-пропил )-аденин из аденина и хлорангидрида 3,4-диметоксикоричной кислоты

218-219

Иэопропанол

Формула изобретения

ВНИИПИ Заказ 7278/92 Тираж 443 подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

9- (3 — (4-и ив ало илами но-и ип еридино)-пропил )-аденин иэ 9— (3-(4-амино-пиперидино)-пропил)-аденина и хлорангидрида триметилуксусной кислоты

9- (3- (4-циклогексанкарбониламидо-пиперидино) -пропил1-аденин из 9-(3- 4;,рмино-пиперидино).-пропил )-адейина и хлорангидрида циклогеКсанкарбоновой кислоты

9- 13- f4- (3 - Фейилпропионамидо)—

-пиперадино) пропил )-аденин иэ 9- (3- (4-аминопиперидино)—

- пропил - аденина и хлорангид-рида 3-фенилпропионовой кислоты

Способ получения производных пурина общей формулы I

3 ) ц,оаэи - М, где R< — водород или низшая алкильная группа;

R — водород, оксиэтилъная группа или R" н R2 вместе с атомом азота образуют пипери" диновое кольцо, R3 — ацильная группа или водород, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем,,что соединение формулы II где A — галоген, преимущественно хлор или бром, или группа к"

40, где R u R имеют укаэанные вьййе энаа чения,подвергают взаимодействию с З=пиперидино-пропилхлоридом формулы III

Я СУж СФ ф6. — /ФГ

3 где и имеет указанные выше значения, и в случае, когда А — атом галогена, $0 полученный продукт подвергают последующему взаимодействию с соединением рл л 2 формулы Нй z, где R u R имеют укаэанные выше значения, с последую55 щнм выделением целевого продукта или снятием, ацильной группы, или переведением целевого продукта в соль.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения.

Под.ред, р.Эльдерфильда. М., "Мир", 1969, т.8, с . 288-289.