Способ получения 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-( @ - фторбензиламино)пиридин-малеата

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-3-КАРБЭТОКСИАШНО-6- (П;-ФТОРБЕНЗИЛАМИНО )ПИРИДИНМАЛЕАТА формулы s.s llH-COO l,«5 не-СООН -CHj-HH-UgJk I Wl2 Нв-СООН отличающийся тем, что 1 моль 2-амино-3-карбэтоксиамино-6- (п-фторбензиламино)пиридина в инертном растворителе вводят во взаимодействие с 1,1-1,5 моль малеиновой кислоты при температуре от 20 С до температуры кипения растворителя и целевой продукт выделяют в виде смеси двух кристаллических модификаций А и В, при этом модификация А характеризуется полосой поглощения в ИКспектре При 1170 , модификация В - полосой поглощения при 1160 . § гт О)

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

Ico

1С-!

7760

Pvz. 7

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3332400/23-04 (22) 10.09.8! (31) P 3034638.4 (32) 13.09.80 (33) ФРГ (46) 07.05.84. Бюл. Р 17 (72) Вальтер фон Бебенбург (наследница Мария фон Бебенбург) и Зигфрид Паулун (ФРГ) (71) Дегусса АГ (ФРГ) (53) 547.822.7.07(088.8) (56) 1. Патент ФРГ W 1795858, кл. С 07 D 213/75, опублик. 1978. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-3-КАРБЭТОКСИАМИНО-6-(Д-ФТОРБЕНЗИЛАМИНО)ПИРИДИНМАЛЕАТА формулы

7170

„„SU „„1091855 А

3(5g С 07 D 213/75 // А 61 К 31/44 ф р"" е 4" s нс-соен сн;мы,, отличающийся тем, что

1 моль 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(П-фторбензиламино)пиридина в инертном растворителе вводят во взаимодействие с I 1-1,5 моль малеиновой кислоты при температуре от 20 С до температуры кипения растворителя и целевой продукт выделяют в виде смеси двух кристаллических модификаций

А и В, при этом модификация А характеризуется полосой поглощения в ИКспектре при 1170 см ", модификация

 — полосой поглощения при 1160 см 1. Я

10Я

2. Способ по и. 1, с т л к -. а ю щ к и с я тем, чта взаимодействие

-амина-3-карбэтакскамина-6-(и-фтарбензиламино)пиркдина с малекнанай кислотой осуществляют прк 20-60 С при необходимости с добавленчем затравочных кристаллов.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю шийся тем, что 2-амико-3-карбэтаксиамкно-6-(П -фторбензиламкно) пкридин перед взаимодействием

Изобретение относится к способу получения новой соли 2-амина-"--карбобладающего противоваспаплтельной и анальгеткческой активностью. Указанное соединение может найти применение в медицине.

Известен способ получения гидрохлорида 2-амина-3-карбэтокскамина-6-(П-фтарбензиламино)пиридина„, обладающего пративовоспалительнай и

15 анальгеткческай активностью., путем гкдрирования 2-а|лино-3-витра-6-(и-фторбензиламина)пкридина н присутст"вии никеля РеНея с последующим взкмадействием полученного соединения с. этилавым эфиром хлармуравькной к;лсг аты I. 1 ).

Однако в результате осуществления указанного способа абразукш ся окрашенные в интенсивно синий цвет трудно устраняемые побочные продукты,, Цель изобретения — получение но-. вой соли 2-амина-3-карбэтаксиамино-б-(П -фторбензкламино)пкркдина.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 2Р

-амина-3-карбэтоксиамкно-6-(и-фтор-" бензиламино)пиридинмалеата. 1 моль

2 †ами-3 — карбэтоксиамкно-6-(и †фторбензиламино)пиридина в инертном раст35 варителе вводят во взаимодействие с

1, 1-1,5 моль малеиновой кислоты при температуре от 20 С да температуры кипения растворителя и целевой промелеиноной кислотой обрабатывают активированным углем. л. Способ па пп. 1-3, о т л и ч а ю шийся тем, чта, с целью выделения целевого продукта с содержанием кристаллической модификации

A не менее 607, выкристаллизовавшийся малеат нагревают в присутствии кспользуемогс инертного растворителя при температуре от 30 С до температуры кипения растворителя в течение

5-180 мкн.

2 зтакскамкна-6-(n -фторбензиламино) пиридина, а именно его малеата формулы дукт выделяют в ниде смеси двух кристалгплческих модификаций А и В, при этом модкфикацчя А характеризуется полосой поглощения в ИК-спектре прк Ij70 см, модификация  — полосой поглощения при 1160 см

Предпочтительно взаимодействие ам1лно 3 карбэтОксиамкнО-6-(Й фтОр бенэиламкна)пкридина с малеиновой кислотак осуществляю.. при 20-60 С прк необходимости с добавлением затра- вочных кристаллов.

2-Амико-3-карбэтor,ñèàìèío-6-(П-фторбензк.,"-амико)пиридкн перед взаимодействием с малеиновой кислотой обрабатывают актчнированным углем.

С це.:-:.ью выделения целеного про дукта с содержанием кристаллической модификации А не менее 603 выкристаллизовавшийся малеат нагревают в присутствии используемого инертного растворителя при температуре от 30 С до температуры кипения растворителя в течение 5-180 мкн.

Полученный 2-амина-3-карбэтоксиамино-6-(и--фтарбенэиламиHO)пиридинмалеат обладает противовоспалительной и анальгеткческс>й акткнностью, выделяется в виде смеси двух кристаллических модификаций А и В и удобен для приготовления фармацевтических препара20

3 1О91

Смесь кристаллических модификаций

А и В может содержать 0-507. модификации А (остальное — модификация В).

При этом целевой продукт может выделяться в пастообразной или волокнообразной форме.

Смеси модификаций, содержащие 60907, предпочтительно 65-857, модификации А (остальное модификация В), ;ристаллизуются в виде коротких игл, 10 которые легко выделяются. Такис смеси имеют следующие преимущества: обладают лучшей сыпучестью, требуют . меньшего количества смазки (стеарата магния) при изготовлении таблеток, f5 кроме того, кристаллы обладают лучшей смачиваемостью.

Лучшие результаты показали смеси кристалллических модификаций с содержанием модификаций А 70-857., лучше

75-85Х, в особенности 78-82Х.

Для получения смеси кристаллических модификаций удобной для дальнейшей переработки концентрации 2-амино-3-карбэтоксигмино-6-(и-фторбензилами25 но)пиридина и малеиновой кислоты в используемом инертном растворителе для данной температуры выбирают так, чтобы непосредственно после смешения этих реагентов начиналась кристаллизация малеата. Например, используют раствор пиридинового основания в изопропаноле или этаноле, который содержит, например, 1 кг пиридинового основания в 35-38 л изопропанола. Соответствующее количество малеиновой .3> кислоты (1,1-1,5 моль в расчете на

1 моль основания) добавляют в виде раствора в инертном растворителе, предпочтительно в изопропаноле или этаноле, который содержит в 7-9 л 40 спирта 1 кг-малеиновой кислоты.

Если реакция 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(n-фторбензиламино)пиридина с малеиновой кислотой протекает при о температуре выше 60 С, то получают 45 малеат, который состоит из чистой модификации В или обогащен модификацией В. Эта смесь гри желании может быть превращена в модификацию А или в смесь с преобладающим количеством модификации А.

В качестве растворителя для получения малеата используют, например, низшие алифатические С вЂ” С -спирты (предпочтительно, с минимальным ко- 55 личеством атомов углерода 2: этанол, изопропанол), насыщенные циклические простые эфиры (диоксан, тетрагидрофу- .

4 ран), диполярные апротонные растворители, такие как амиды, С -С4-алкил4 амиды или С -С -диалкиламиды алнфати4. ческих С -С -карбоновых кислот (ди1 4метилформамид, диметилацетамид), тетраметилмочевина, сульфолан или диметилсульфоксид. Эти растворители могут применяться также в виде смесей друг с другом, а также в виде смеси с водой.

Для устранения появляющегося (в некоторых случаях) синего окрашивания из сырого малеата обычным образом выделяют основание, причем целесообразно работать в атмосфере азота. Это основание затем растворяют в обычном растворителе (изопропанол, этанол, метанол), смешивают с 3-12, предпочтительно 5-10 вес.7, активированного угля (в расчете на основание) и кратковременно (5-20, предпочтительно

10 мин) нагревают при 50-80 С, пред0 почтительно при 65-70 С. Затем ото фильтровывают от угля. Указанную обработку углем также можно комбинировать с перекристаллизацией, т.е. 2-амино-3-карбэтокси-6-(п -фторбензиламино)пиридин в присутствии такого же количества активированного угля перекристаллизовывают из вышеуказанного растворителя при известных условиях при добавлении воды (целесообразно в атмосфере азота), причем раствор перед фильтрацией должен находиться в контакте с углем максимум

10 мин. Предпочтительно такого рода перекристаллизацию осуществлять из изопропанола. В качестве активированных углей используют, например, активированные растительно-деревесные угли, которые готовят путем чистого активирования водяным паром и при известных условиях путем дополнительной обработки минеральной кислотой и деионизированной водой доводят до очень низкого содержания золы, т.е. с низким содержанием тяжелых металлов.

Пригодны медицинские угольные порошки со следующим паровым распределением: микропоры (диаметр 0-20 А) 0,6 мл/г; мезопоры (диаметр 20-300 X) О, 15 мл/г; макропоры (диаметр более 300 А)

0 5 мл/г.

Также используют промытые обработанные минеральной кислотой и деионизированной водой и доведенные до порошкообразного состояния обесцвечиваю,щие активированные угли, обладающие, например, следующим поровым распределением:

10918 микропоры 0,2-0,4 мл/г,в особенности

0,4 мп/г; мезэпоры 0,2-0,5 мл/г, в особенности О, 2 мл/г; макропоры примерно 0,5 мл/г, в особенности 0,5 мл/г.

Выделение основания из сырого малеата осуществляют известным путем, например путем обработки малеата в указанном растворителе (предпочтительно, изопропаноле, этаноле) основными веществами, такими как аммиак, третич-lo ные амины (низшие триалкиламины, например, триэтиламин), карбонаты щелочных металлов, гидроокиси щелочных металлов, при 10-40 С, предпочтитель0 но 20-30 С, особенно 20-25 С. о 0

Смесь с содержанием 60-90Х кристаллической модификации А, например, может быть получена взаимодействием

2-амино-3-карбэтоксиамино-б-(g-ôòoðбензиламино)пиридина с малеиновой кислотой в присутствии нерастворимых затравочных кристаллов. Предпочтительно при этом используют в качестве затравочных кристаллов модификацию A или кристаллы обогащенной модификацией А смеси. Таким образом получают смесь, содержащую 60-90Х например

70-857, модификации А. Смесь с преобладающей долей модификации В (например, 90-557) или смесь с высокой долей А (например, 60 †9) путем нагО ревания без растворителя при 40-180 С, предпочтительно 80-150 С, в особенностй 80-130 С, можно превращать в смесь с большим содержанием модификации В (11 †10) или даже в чистую

35 модификацию В.

Целесообразно при этом смесь постоянно перемешивать (например, встряхивать). Продолжительность такого о превращения может составлять, например, от 10 мин до 14 дней.

Свойства кристаллической модификации В, а также смесей обеих крис- таллических модификаций А и В. о 45 о Модификация В. Т.пл. 1-77,7-177,8 С о (прибор Netter FP-1), 177,3 С (дифференциальная калориметрия).

Для того, .тобы увеличить полосы с целью лучшей оценки, используется жалюэийная диафрагма, в сравнительном луче при 1140 см " устанавливается ордината при 90-1007-ном пропускании или О 0-0 01 экстинкции и затем

9 9

-1 регистрируется область 1220-1130 см

Для оценки высоты полос оба минимума при 1180 и 1140 см " соединяют друг с другом и высоту полос при 1170 и

1160 см 1 измеряют по отношению к этой соединительной линии.

ИК-спектр в KBr представлен на фиг. 6-8, на фиг. 8 — увеличенный от- о

f резок спектра, указанного на фиг„ 7, в области 1100-1200 см ", где находятся характерные полосы для модификаций А и В.

Максимумы в ИК-спектре: 3318, 3179,- )

1691ь 1658â 1512 1348 1270 1229, 1158, 1120, 1071, 861, 821, 779, 650 см

Определение доли модификаций А и

В в смесях осуществляется путем количественного ИК-спектроскопического анализа.

Чистая модификация В характеризуется полосой поглощения при 1160 см 1, чистая модификац) л А — при 1170 см ".

Смеси, состоящие из модификаций А и

В, соответственно их составу характеризуются одновременным наличием обеих полос в ослабленной форме. Из соотношения высоты полос можно рассчитывать долю А и В соответственно.

Для проведения ИК-спектроскопии готовят таблетки с KBr.

При смешивании и размалывании

KBr и 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(О-фторбензиламино)пиридинмалеата без растворителя может происходить превращение модификации А в модификацию В. Поэтому необходимо KBr-прессование производить следующим образом.

Навеска: 0„8 — 1,0 мг 2-амина-3-карбэтокси-амино-6-(п-фторбензиламино)пиридинмалеата и 300 мг KBr.

Размалывание и смешивание: электромеханическая вибромельница с расходуемой мощностью 300 В А (фирмы

Перкин Элмер),„ капсула из хромированной стали со стальным шаром; длительность помола не более 15 сек, лучше 10-15 сек.

Прессование: 13 мм (пресс-форма

SPEAC F. 0vieL ) удаление воздуха

2 мин при 5 торр; прессование

2 мин с помощью 8 т.

ИК-поглощение и оценка:

Прибор †-дифракционный спектрофотометр 521 (фирмы Перкин Элмер): растяжение оси ординат — 1х; (щель)

Slit-программа — 10; коэффициент усиления 3; аттенюатор скорости—

11," время сканирования — 2/2; подавление — 5; сигнальный амплитудный усилитель резонанса — 3;

hp 100

hA+ h где hA — высота полосы при 1170 см

h — высота полосы при 1160 см 1.

Стандартное отклонение SA — 5X.

Малеатные смеси с различным содержанием обеих кристаллических модификаций А и В кроме ИК-спектра могут также характеризоваться определенной областью плавления.

Ниже представлены области плавления для смесей определенных составов (определение температуры плавления осуществлялось с помощью прибора

Mettker FP-1):

Т пл., С

А — В, 7.

84 — 16

77 — 23

71 — 29

56 — 44

48 — 52

3i — 69

0 — 100

175, 5

175,6

176,5

177,0—

176,4—

177,0—

177,7

176,0

176,0

176,7

17713

177,0

177,0

177,8

Исходный 2-амина-3-карбэтоксиамино-6-(Р-фторбензиламино)пиридин по- 35 лучают исходя из 2,6-дихлор — 3-нитропиридина через 2-амино-3-нитро-6-хлорпиридин путем дальнейшего взаимодействия последнего соединения с и-фторбензиламином, последующего восстанов- 40 ления нитрогруппы в аминогруппу и ацилирования аминогруппы с помощью этилового эфира хлормуравьиной кислоты.

Если при взаимодействии с этиловым45 эфиром хлормуравьиной кислоты не ис— пользуют основное вещество, то получают гидрохлорид, гз которого получают свободное основание путем обработки его основными веществами (тре- 50 тичными аминами, например триэтиламином). Например, в раствор 21,3 кг

2,6-дихлор-3-нитропиридина (90X-ный, влажный) в 100 л изопропанола при перемешивании при 20-30 С пропускают 55 о

6,8 кг (400 моль) газообразного аммиака (можно также прикапывать раствор аммиака). Затем реакционную массу

1091

На фиг. 1 и 2 представлен ИК-спектр смеси с 80Х модификации А; на фиг.3ИК-спектр чистой модификации В.

Расчет содержания в смеси модификации А на основании спектра для чистой модификап 1 В (см.фиг. 1-3, а также фиг. 8) осуществляется по следующей формуле

855 8 перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Образовавший я 2-амино-3-нитро-6-хлорпиридин вводится во взаимодействие в виде суспензии после того, как исследование на непрореагировавший 2,6-дихлор-З-нитропиридин с помощью тонкослойной или газовой хроматографии дало отрицательные результаты. С суспенции 2-амина-3-нитро-6-хлорпиридина при комнатной температуре добавляют раствор и-фторбензиламина в изопропаноле (получение приведено ниже) при перемешивании.

Затем прикапывают 22,3 кг триэтилами— на и смесь перемешивают в течение 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем добавляют 100 л воды и выкристаллизовывается 2-амино-З-нитро-6-(п-фторбензиламино)пиридин, который отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают (выход 21 кг, т.пл. 179-181 С).

Раствор и-фторбензиламина готовят следующим образом.

Раствор 18,6 кг и -фторбензальдегида в 60 л изопропанола в автоклаве в атмосфере азота смешивают с 4 кг никеля Ренея. Пропускают 10,2 кг аммиака и закрытый автоклав нагревают в течение 3 ч при перемешивании при

80 С. Затем продувают азотом и гидо рируют при 50-65 С под давлением

5-10 бар водорода. По окончании пог— лощения водорода продолжают перемешивание еще 1 ч, отфильтровывают от катализатора, полученный раствор непосредственно перерабатывают далее.

17,6 кг полученного 2-амино-3 †нитро-6-(и-фторбензиламино)пиридина в

60 л диоксана при добавлении 12 кг сульфата магния и 2 кг никеля Ренея гидрируют под давлением 2 — 30 бар при

60-80 С. Раствор отфильтровывают в о отсутствие воздуха. После добавления следующих 30 л диоксана (служит для отмывки осадка на фильтре) к фильтрату в атмосфере азота прикапывают

7,7 л этилового эфира хлормуравьиной кислоты, а также 11,7 л триэтиламина при охлаждении (экзотермическая реакция) . Температура повьппается примерно до 75 С. Затем продолжают перемешио вание 2 ч. Если температура реакционо ной массы достигнет 30 С, то охлаждают холодной водой.

Выделение 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(и-фторбензиламино)пиридина осуществляют, например, через малеат.

9 109

Полученную смесь после гидрирования отфильтровывают через фильтр под давлением и смешивают с 510 л изопропанола при 25 С, затем добавляют еще 30 л изопропанола, которые использовались для промывки осадка на фильтре. Этот раствор после гидрирования приливают при перемешивании к нагретому раствору 12 кг малеиновой кислоты в 60 л изопропанола (целесообразно в несколько эагрузок). Образующийся малеат тотчас осаждается. рН должно быть равно 3-4. Полученную суспенэию охлаждают примерно до 20 С, центрифугируют и !

5 промывают 30 л изопропанола. Сырой малеат путем последующего нагревания (например, в изопропаноле), как указано выше, можно превращать в обогащенную модификацией А смесь (например, 60-90% модификации А) . Причем нагренание при известных условиях может повторяться двукратно„

Предпочтительно, сырой малеат (32,66 кг, влажный от изопропанола, 25

74,5%) в аппаратуре, в которую предварительно помещено 50 л изопропанола, при перемешивании, с помощью

20 л водного концентриронанного аммиака переводят в свободное основаЗО ние (причем малеат и аммиак вводят попеременно) . Процесс ведут в атмосфере азота. После добавления малеата и аммиака приливают б 1 л воды и дополнительно перемешивают в течение 1 ч.

Свободное основание 2-амино-3-карбэтоксиамино-б-(A-фторбензиламино)пиридина выделяют путем центрифугирования, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают в вакууме при 55 С, т.пл. 117-120 ". Тонкослойная хроматограмма (элюирующее средство — метанол: хлороформ 8:2) показывает основное пятно нри R = — 0,72, а также два.следа. дополнительных пятен: R = 0,78 и 0,80. ,.ИК-спектр н KBr (фиг. 4 и 5) показывает максимумы при: 3371, 3360, 3200в 2982в 1698, 1621, 1505, 1425в

1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073в

8ЪО, 838, 803, 584, 497 см- ". ИКспектр не изменяется, если это сырое основание обрабатывают, как указано выше, активным углем (например, в течение 10 мин в изопропаноле при

50-60 С), лишь оба дополнительных

6 пятна в тонкослойной хроматограмме становятся еще слабее и т.пл. теперь

1855 10 после предшествующего прокаливания (115 С) составляет 117 С.

5%-ный раствор в этаноле имеет зеленую окраску, которая усиливается н течение 12 ч при доступе воздуха.

Полученное сырое основание 2-амина--3-карбэтоксиамино-6-(!!-фторбензиламино)пиридина можно использовать после описанной очистки активированным углем непосредственно для получения бесцнетного малеата.

Исходное основание может быть получено из гидрохлорида 2-амино †3-карбэтоксиамино-6-(г!-фторбензиламино)пиридина (т. пл. 214-215 С) путем обработки основанием (третичные амины, например, триэтиламин; карбонаты щелочных металлов, гидроокиси щелочных металлов) в обычном растворителе или суспендирующем агенте. Например, сырое основание с т.пл. 117

120 С можно получать из гидрохлорио да в метанольном растворе путем добавки водного аммиака.

Сырое основание 2-амино-3-карбэтоксиамино-б-t.n-фторбензиламино)пиридина можно перекристаллизовывать в присутствии активированного угля.

Для этого 15,9 кг сырого оснонания в атмосфере азота растворяют в 48 л изопропанола при 75 С, смешивают с о активированным углем и спустя 10 мин отфильтровывают. При нерегулярном перемешивании происходит выкристаллизовывание. Основание отделяют путем центрифугирования, промывают с помощью

5 л изопропанола и высушивают в вао кууме при 55 С.

Б тонкослойной хроматограмме обнаруживается основное пятно при  — 0,72, а также очень слабые следы двух дополнительных пятен {R =0„7g и 0,80) . ИК-спектр идентичен ИК-спектру сырого основания (фиг. 4 и 5).

5%-ный раствор основания в этаноле бесцветен, в течение 20 ч при доступе воздуха окрашивается в зеленый цвет.

Описанное основание также пригодно для получения чистого малеата и соответствующей смеси модификаций.

Наиболее предпочтителен следующий метод.

2-Амина-3-карбэтоксиамино-6-{п-фторбензиламино)пиридин,как указано, превращают в малеат.Из малеата, как описано, готовят основание (сырое),которое как указано, обрабатывают акти. вированным углем и/или перекристалли11 1091 овывают в присутствии активированно о угля. Полученное основание снова, как указано, целесообразно в атмосфе ре азота, переводят в малеат.

Пример 1. Получение чистой кристаллической >дификации В 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(и-фторбензиламино)пиридинмалеата.

Приготовленный при 60 С раствор

30,0 г (0,1 моль) 2-амино-3-карб — 10 этоксиамино-6-(fl-фторбензиламино)пиридина (сырое основание, т.пл.117 С, о прокалено при 115 С) в изопропаноле о в течение 10 мин при 50-60 С обрабатывают активированным углем. Описанное основание имеет R = 0,72 в смеси метанол:хлороформ 8:2. ИК-спектр в KBr (фиг. 4 и 5), максимумы при:

337 1,3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 20

1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 см ".

1080 мл изопропанола смешивают с раствором 12,8 г (О, 11 моль) малеиновой кислоты в 96 мл изопропанола при 25

60-62 С, который содержит затравочные кристаллы модификации В. Охлаждают до 17 С и путем центрифугирования отделяют выкристаллизовавшееся соединение. Затравочные кристаллы модификации В получают, например, путем сухого нагревания полученной согласно примеру 4 малеатной смеси в течео ние 2 ч при 150 С в высушенном состоянии.

Выход 96>6% от теории. Т.пл. 177,7177,8 С (прибор Mett2er FP-1).

ИК-спектр в KBr представлен на фиг. 6-8.

Пример 2. Получение 2-амино40

-3-карбэтоксиамино-6-(и -фторбензиламино)пиридинмалеата с содержанием кристаллической модификации А 807 (предел ошибки + 57).

2-Амино-3-карбэтоксиамино-6-(и-фторбензиламино)пиридин (сырое основание, т.пл. 117 С) подвергают о пр окалива нию при 1 1 5 С ..

Rf = 0,72 в смеси метанол:хлороформ 8:2. ИК-спектр в KBr представ50 лен на фиг. 4 и 5, максимумы при:

3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, -1

497 см

30 г (0,1 моль) этого основания растворяют при 65 С в 1100 мл изопропанола, охлаждают цо 25 С и при о

12 перемешивании смешивают с раствором

1?,8 г (О, 11 моль) малеиновой кислоты в 98 мл изопропанола при 25 С.

Выделившийся ватообразный осадок малеата нагревают при 60 С в течение о

60 мин, оставляют охлаждаться до

25 С и отделяют путем центрифугироо вания.

Выход 967 от теории. Т.пл .175,2175,7 С (прибор Mettler FP-1).

Полученный малеат содержит 807 кристаллической модификации А и 20Х кристаллической модификации В (предел ошибки + 57) . ИК- спектр в KBr представлен на фиг. 9-11.

Пример 3. Получение 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(ll фторбензиламино)пиридинмалеата с содержанием кристаллической модификации А 7 17. (предел ошибки + 57) .

Приготовленный при 65 С раствор

45 r 2-амино-3-карбэтоксиамино-6†(и-фторбензиламино)пиридина (основание получают, как в примере 2) в

1626 мл этанола смешивают с раствором 18,9 r малеиновой кислоты в

146 мл этанола, к которому добавляют затравочные кристаллы обогащенной модификацией А смеси (содержание A = — 807, получена согласно примеру 2). а

Реакционную массу охлаждают до 8 С и выпавшее в осадок соединение отделяют путем центрифугирования.

Выход 94,1Х от теории. Т.пл.176,5176,7 С (прибор Mett.fer FP-1). ИКспектр в KBr представлен на фиг. 1214, максимумы при: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630, 1571, 1520, 1090, 1362, 1280, 12?9, 1170, 1127, 1076, 970, 865, 656 см

Пример 4. Получение 2-амино-3-карбэтоксиамино-б-(и-фторбензиламино)пиридинмалеата с содержанием кристаллической модификации А 84Х (предел ошибки + 57).

В обогреваемую 500-литровую емкость, содержащую 370 л изопропанола, при перемешивании, пропускании азота и нагревании до 50 С добавляют

43,0 кг (141,29 моль) 2 — амино-3-карбэтоксиамино-6-(и-фторбензиламино)пиридина (основание, см. пример 2), о температуру смеси повышают до 70 С.

После добавления 4,3 кг -активированного угля в 13 л изопропанола раствор выдерживают в течение 10 мин при

70 С и фильтруют под азотом на фильтре, работающем под давлением.

1091

13

Фильтрат в атмосфере азота тотчас переводят в аппарат с перемешиванием емкостью 2000 л, где находится 1151 л изопропанола. Устанавливают температуру раствора 25 С и в атмосфере азота при перемешивании добавляют раствор 18,04 кг малеиновой кислоты в 138 л изопропанола. Малеат выделяется в рыхлой форме, его нагревают о в течение 2 ч при 60 С, охлаждают 1п до 18-20 С, отделяют малеат центрио фугированием и промывают охлажденным льдом изопропанолом (15 л х 3). Выделенное соединение сушат в вакууме при 50 С. о

ll5

Выход 957. от теории.

Полученный малеат состоит из 84Х кристаллической модификации .А. Т,пл.

175,7 — 1.76,0 С (прибор Nettler

FP-1). ИК-спектр в KBr представлен на фиг. 15-17, максимумы при: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1626, 1571э 1520þ 1390э 136" 1280 1229»

1170, 1126, 1076, 970, 855„ 653 см .

Пример 5. Получение 2-амино- g

-3-карбзтоксиамино-6-(и-фторбензиламино)пиридинмалеата с содержанием

855 кристаллической модификации А 777 (предел ошибки +5X.).

Приготовленный при 60 С раствор

45 г 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(A

-фторбензиламино)пиридина (основание, см. пример 2) в 1626 мл изопропанола смешивают с растьором 18,9 r малеиновой кислоты в 146 мл изопропанола, к которому добавлены нерастворенными затравочные кристаллы обогащенной модификацией А малеатной смеси (SOX модификации A получена согласно примеру 2). Реакционную массу охлаждают до 18 С и выкристаллизовавшеео ся соединение отделяют путем центрифугирования.

Выход 94, 1% от теории. Т.пл.175,61 6,0 С (прибор MettiIer FP-1).

ИК-спектр в KBr представлен на фиг. 18-20, Полученный 2-амино-3-карбзтоксиамино — 6-(и-фторбензиламнно)пиридинмалеат обл-дает той же активностью, что и гидрахлорид указанного соединения, но более пригоден для получения фармацевтических препаратов по своим физическим свойствам, выделяется в чистом виде.

7770 71Ю

109 1855

3091855

1!

1

1 I ! 1I !

)! 1 (-1 - -Ь-4 ," эанаха6иобу

109185з! 1 1

-1 il", 1 -) 1 l л

1 l Q

:г

С>

% апнояэ6иоЙу

10 1855

1 ! !

1 !

ПДОВЦСианиЕ, %

" 3

-4, 1 -, ! i и .0

109185з

1091855

Пропуска ие, %

1091855

° ь

1

t,Е а7 1dp У

1091855

lov ess

4

Y

Е ,. Ъ..

I II ! 1 !

fl

1 I

1091855

10918 ;5

Ъ

1 | !

Ii IIi 1

1 ()

% ЭПИОНЗбООбД

1091855

Вропускание, Б %

1091855

109i855

1091855

1091833, лкм

ЛЮ

Ъ

0+

0 х0

ВНИИПО Заказ 3108/56 Тираж 410 Подпнсное

Филхал шШ Патент", г.Ужгород, ул, Проектная, 4