Способ получения 3,4-бис-замещенных 1,2,5-оксадиазол-2- окисей или их фармакологически приемлемых кислотно- аддитивных солей

 

1. Способ получения 3,4-бис-замещенных 1,2,5-оксадиазол-2-окисей общей формулы 1 О R N ЛТ 0 где R - NHR, -NHR ORz - NHRSCOR -N-X; где R - .-алкил, циклопентил, циклогексил; RZ и R - С -С -алкил; (CHj), где n - 2,3 или 4; (СН,)..-, где m - 1,2 или 3; - г - - --у- . -R - метокси, этокси, амине, метиламине , этиламине, диметиламине , диэтиламино; (СН2)р-; -(CH2)2-0-(CHj)j-; Y « СНз (CH2)2-N-(CH,),4 , 5 или 6, р или их фармакологически приемлемых кислетне-аддитивных селей, отличающийся тем, что ексамоил хлорид общей формулы II К-СО-С-С1 II NOH где R имеет указанные значения, О) подвергают циклодимеризации в среде растворителя или диспергатора в присутствии основания при температуре от О до 50°С с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, чте в качестве растворителя используют диметштфермамид или диметилсульфоксид, N-метнлпирролидон , низший алифатический спирт, диэтиловый эфир, воду или их смеси. 3 .Способ ПОП.1, отличающий с я тем, что в качестве основания используют фтеричный или третичньй амин, гидроокись или карбонат, или бикарбонат, или ацетат щелочного металла-.

СОЮ) СОВЕТСНИХ

IINMII

РЕСПУЬЛИН (19) (11) Зщ) С 07 Э 2 7 1 / 08

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОЮИТЕТ СССР

flO ДЕЛАЮ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY ф г c "3 jsp г з м;

Q 0 ф

)Я rg

0 (21) 3367545/23-04 (22) 16. 12. 81 (31) P 3047730.6 (32) 18. 12. 80 (33) ФРГ (46) 15.05.84. Бюп. У 18 (72) Карл Жонафингер (Италия), Руди Бейерле (ФРГ), Антон Могилев, Гельмут

) он (Австрия), Мелитта Юст (ФРГ), Пьеро Марторана (Италия) и РольфЕбергард Нитц (ФРГ) (71) Касселла АГ.(ФРГ) (53) 547.793.3(088.8) (56) 1. Гетероциклические соединения.

Под ред. Ельдерфильда. Москва, "Мир"., 1965, т. 7, с. 365. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,4-БИС-ЗАМЕHlEHHbE 1,2,5-0КСАДИАЗОЛ-2-ОКИСЕЙ

ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ ° (57) 1. Способ получения 3,4-бис-замещенных 1,2,5-оксадиазол-2-окисей общей формулы 1 где R — NHR, -NR R -ННК Ок2 — ИНФСОКь-N.õ; где R — С„-С+-алкил, циклопентил, 1 циклогексил;

R и R — С -С -алкил;

1 +

R - (СН,)„, где и — 2,3 или 4;

R - (СН, )„„, где m — 1, 2 или 3;

К вЂ” метокси, этокси, амино, ме6 тиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино;

Х (СН )р р (СН ) О (СН2 ) 3

I (СН ) N-(СН ) р-4, 5или6. или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и— ч а ю шийся тем, что оксамоил хлорид общей формулы II

8- СО-С вЂ” C1

П

N0H где R имеет указанные значения, подвергают циклодимеризации в среде растворителя или диспергатора в присутствии основания при температуре от 0 до 50 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде

1 или в виде соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве растворителя используют диметилформамид или диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, низший алифатический спирт, диэтиловый эфир, воду или их смеси.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве основания используют фторичный или третичный амин, гидрсокись или карбонат, или бикарбонат, или ацетат щелочного металла.

1093246

К вЂ” СΠ— С вЂ” С1

II

30Н

О 0

Изобретение относится к способу получения 3,4-бис-замещенных 1,2,5-оксдиазол-2-окисей общей формулы

Н Щ Р1 Щ г з ЯНК ОКг 1Н ВСО Ь - 1.X;

R т- С„-С -алкил, циклопентил, циклогексил, Кг и К -С1-C -алкил 3

R4 — (СН,)п ° где n — 2,3 или 4; (СН ), где m — 1, 2 или 3; ь

R — метокси, этокси, амико, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, X — -(СНг )р--, (СН, ) г -0-(СНг ) г снэ

-(СН ) -Я-(СН, ),— р-4, 5или6, ипи их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Соединения формулы 1 и их фармакологически приемлемыв кислотно-аддитивные соединения обладают фармалогическими свойствами. Они оказывают ярко выраженное воздействие на систему кровообращения, при невысокой дозировке понижают кровяное давление, уменьшают периферическое сопротивление и, уменьшая давление в легочной артерии с лишь незначительным влиянием на частоту сердечных сокращений, приводят к понижению работы сердца.

Известно, что некоторые ароматические окиси нитрилов можно получить из соответствующих галогенангидридов гидроксамовых кислот или нитроловых кислот. Так окись бензонитрила получается из хлорангидрида бензгидроксамовой кислоты при действии водного раствора карбоната натрия при 0 С или при самопроизвольном разложении фенилнитроловой кислоты. В свою очередь бензонитрил при комнатной температуре в течение 1 ч димеризуется в дифенилфуроксан Г13.

Цель изобретения — получение новых производных 1,2,5-оксадиазол-2-окисей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

3,4-бис-замещенных 1,2,5-оксадиазол-2-окисей общей формулы 1 оксамоилхлорид общей формулы II где R имеет указанные значения, подвергают циклодимеризации в среде

10(растворителя или диспергатора в при1сутствии основания при 0 — 50 С с последующим выцелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Предпочтительно в качестве раство15 рителя использовать диметилформамид или диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, низший алифатический спирт, диэтиловый эфир, воду или их смеси.

Предпочтительно в качестве осно20 вания использовать вторичный или третичный амин, гидроокись или карбонат, или бикарбонат, или ацетат щелочного металла.

После введения соединения II в ра25 створитель или в диспергатор протекает реакция. Ускорить реакцию можно добавлением основания, которое связывает отщепленный хлористый водород, В качестве такого основания можно при3р менить, например, вторичные или третичные органические амиды (например, метиламин, диметиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, пиридин), гидроокиси щелочных металлов, (например, гидроокиси натрия или калия), карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, (например, поташ, соду и бикарбонат натрия), ацетаты щелочных металлов (например, ацетат натрия).

40 Предпочтительно испольэовать соду и бикарбонат натрия.

Можно добавлять основание и в виде раствора (например, водного раствора, как в случае низших органичес4» ких аминов) или в виде дисперсии ра,створа или дисперсии соединения II.

Из-за происходящей реакции целесообразно добавлять основание медленно или порциями и перемешивать реакционную смесь. Основание добавляют предпочтительно в молярном количестве (2 моль основания на 2 моль соединения II) нли,если необходимо, с избытком до 20/. После окончания реакции отделяют полученное соединение формулы I и, если желательно, переводят в кислотно-аддитивное соединение.

Соединения формулы I, имеющие основную боковую цепь, вместе с неоргаз 109 ническими или органическими кислотами образуют соли. Такими кислотами ( являются, например, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, серная, оксаловая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, ли5 монная, аскорбиновая, адипиновая и нафталиндисульфоновая. Кислотно-аддитивные соединения получают известным образом соединением компонентов в подходящем растворителе или диспергаторе.

Соединения формулы 1 и их фармако- . логически приемлемые соли применяются в качестве лекарства в чистом виде или

15 в смесях друг с другом или в виде фар,мацевтических препаратов для энтерального или парэнтерального введения.

Препараты для оралвного применения готовят в виде пилюль таблеток лаЭ У

20 ковык таблеток, драже, капсул из мягкого и твердого желатина, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей; препараты для ректального применения — в виде суппози25 торов, а для парэнтерального — например, в виде мазей или настоек.

Для получения препаратов используют фармацевтически инертные неорганические или органические основы.

Для изготовления пилюль, таблеток, драже и капсул из твердого желатина, используют, например, лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Основами для мягких желатиновык капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски,полутвердые и жидкие многоатомные спирты, естественные или отвержденные масла и т.д. В качестве основ для 4О изготовления растворов и сиропов можно использовать воду, сахарозу, инвертный сахар, глюкозу, многоатомные спирты и т.д, В качестве основ для изготовления инъекций можно ис- 4> пользовать, например, воду, спирты, глицерин, многоатомные спирты и растительные масла и т.д.

Вместе с действующими веществами и основами фармацевтические препараты могут содержать и добавки, например наполнители, средства набухания, связующие, смазывающие, смачивающие вещества, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подслащивающие вещест- 55 ва, красители, вкусовые или ароматизирующие вещества, загустители, разбавители, буферы, и, кроме того, ра3246

4 створители или агенты растворения или вещества для достижения продленного действия, а также соли для изменения осмотического давления, вещества для покрытия или антиоксилители.Лекарственные препараты могут содержать два или несколько соединений формулы или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, а также терапевтически эффективные вещества, например: вещества, вызывающие блокаду бета-рецепторов (пропанолол,пиндолол, метопролол); вазодиляторы (карбохромен); успокоительные средства (производные барбитуровой кислоты, 1,4-бензодиазепины и мепробрамат): мочегонные средства (хлортиазид); вещества, тонизирующие сердце (препараты на основе наперстянки); вещества понижающие кровяное давление (гидралазин, дигидралазин, празосин, клодинин, алкалоиды раувольфии); вещества, понижающие уровень жиров в крови (безафнбрат, фенофибрат); средства для профилактики тромбоза (фенпрокоумон).

Соединения формулы 1, их фармакологически приемлемые кислотно-адди.тивные соли и фармацевтические препараты, содержащие соединения формулы

1 или их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли, можно применить для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы или борьбы с ними, например, в качестве антигипертензивных средств для различных видов повышенного кровяного давления, для профилактики грудной жабы или борьбы с ней и т.д. Дозировка может колебаться в широких пределах и в каждом случае должна быть индивидуальной. При оральном применении суточная доза равна приблизительно 0,2-150 мг, предпочтительно

1-30 мг. При других путях введения суточная доза из-за хорошей всасынаемости действующих веществ колсблется в аналогичных количественных пределах, т.е. обычно составляет около

0,2-150 мг. Суточную дозу обычно под разделяют на несколько, например две или три частичных дозы.

Фармацевтические препараты обычно содержат О, 1-50 мг, предпочтительно

0,5-10 мг/дозу, действующих вешеств (соединений формулы 1 и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей).

Противоангинозное или противогипертензивное действие соединений фс р1093246

Таблица i

Средняя продолжительКровяное давление, мм рт.ст °

Доза, мг/кг

Частота сердечных сок ращений, мин среднее периферичес-. кое пресистоличессреднее в легочной артерии ность действия, мин ко е в левом желудочке сердца

-3 -70

О, 05. -2

13 NHCH СНСН

Снэ

-3 -65

-3 -75

-3,5

0 05

12 -NH-Cycl ohexyl

-10

0,05

14 -ИНСНСНЭ

2 3

С,Н, 11 -NH-С-СН з з

-2 -60

0,05 -2

-3 -65

+10

0,05

15 -ИНСнг СОг СНз

2 3

10 Piperidino

0,05

-3 -85

-5 60

-20,. 120

-1 -25

0,05

-2,5 -70

О,П5

-ИНС„Н„„1

2 3

3 -N

0,1 -2,5

-25

СН, СН

".лулы 1 устанавливают следующим оьразом.

Испытания проводят на помесных собаках пород обоих полов, находящихся под пентобарбиталовым наркозом (3040 мг/кг внутривенно) или под уретан-хлоралозным наркозом (3 мг/кг смеси уретан-хлоралозы внутривенно = 20 мг/кг хлоралозы и 250 мг/кг уретана) . Искусственное дыхание животных осуществ10 ляют в дыхательном аппарате BirdMark-7-Respirator.

Содержание углекислоты максимального выхода (измеряется прибором, регистрирующим инфракрасное поглощение, Uras) 4,5-5 об._#_. Во время испытания животные с пентобарбиталовым наркозом получают длительную инфузию пентобарбитала внутривенно (4 Ml /кг

6 мл/ч) для поддержания постоянной глубины наркоза; животные при уретанхлоралозном наркозе не получают длиI тельной инфузии. Инфузию вливают в головную вену. После подготовки испытуемых животных приблизительно один час дается для установления всех гемодинамических параметров (steady

state), после чего начинают испытания.

Систолическое и диастолическое давление крови измеряют периферически в бедренной артерии посредством прибора для измерения давления Statham.

Вставленный через сонную артерию в левый желудочек сердца катетер MillerTip Kytheter показывает пресистолическое давление в левом желудочке и частоту сердечных сокращений. Другим катетером, вставленным в яремную вену, измеряют среднее давление крови в легочной артерии.

Результаты представлены в табл ° 1.

1093246

8 одолжение табл.1

9 -NHCH СН ОСН

0 05

-4 -1,5, -65

+30

-1,5 -45

8 -NH-СН-СН э

CCHç

0 05 -2,3

75 —.4 -55 НСНз

0,05

-15

-2,1

ISDN-изосорбиддинитрат (вещество для сравнения) 0,05

-0,7 -19

+О

Пример. Метиламид 1,2,5-окси-. диазол-2-окись-3,4-бис-карбоновой кислоты.

12,5 r метиламина растворяют в

400 мг воды. При комнатной температу-ЗО о ре (20 С) медленно по каплям добавляют 34 г дикетена с установлением стабильного значения рН (7) . В полу- ченном растворе растворяют 28 r нитрита натрия. Затем по каплям добав- 35 ляют концентрированную соляную кислоту (40 г) таким образом, чтобы значение рН раствора не понизилось ниже

4. Затем перемешивают смесь 30 мин и при 20-40 С добавляют 30 г хлора. После охлаждения раствора твердое веще-ство охлаждают до -10 С, отсасывают и взмучивают в 100 мл воды, при 20 С по порциям осторожно перемешивают с

34 г бикарбоната натрия, рН раствора

7,5-8. Затем охлаждают раствор до

ОЧ:,отсасывают выпавшее в осадок твердое вещество и перекристаллизовывают из изопропанола бесцветные кристаллы с т.пл. 164-165 С.

Аналогичным образом можно получать соединения, приведенные в табл. 2.

Таблица 2

127-.129 30

Иасло 35

127-139 30

91-92 25

106-108 30

116-117 0

128-131 20

NaHCOз

NaHCOз

NaHCOз

ИаНСО з

КНСО (i-С,Н ) NH ис-изопропиламид

Н,О

2. Бис-диметиламид

3 Бис-диметиламид

4 Бис-морфолид

5 Бис-бутиламид

6 Бис-пирролидин

7 Бис-зтиламид

H2O

Н 0

Н20

НзО/С НаОСз Н (СН ) So

DMF*

1093246

Продолжение табл.2

5 Ь

3 ф

94-95 10

115-116 25

166-167 50

137-139 45

83,5-87 10

Масло 10

СН, СООМа

СН, СООК (СНз з

NaOH

Кг Соз

NaHCO, 97-99 20

114-146 30

117-118 20

KOH

NaHCO

NaHCO, NaHCO, 240 (с 25 разложением)

Дигидрохлорид

65-68 10

Н,О

NaHCO, Масло 20

103-106 25

80-82 10

СН,ОН

МаНСОз

Масло .20

СНз ОН г 3

Масло 25 п-С Н ОН К,СО, i 41-142 20

Масло 30.

Масло 25 Н О ИаНСО

Масло 20 Н,О/С,Н ОС Н NaHCO, Масло 20

С,Н,ОН КгСОз

Структура синтезированных соединеl пий может быть доказана элементарным анализом и ИК- и ЯМР-спектрами, дан.:ные представлены в табл. 3.

9 Бис-(2-метоксиэтил)амид

i0 Бис-пиперидид

11 Бис-трет,-бутиламид

12 Бис-циклогексиламид

13 Бис-изобутиламид

14 Бис-втор.-бутиламид

15 Бис-(метоксик арбонилметил)амид

16 Бис-циклопентиламид

17 Бис-пропиламид

18 Бис-(4-метил)пиперазид

19 Бис-(3-метоксипропил) амид

20 Бис-(4-метоксибутил)амид

21 Бис-гексаметиленимид

22 Бис-(2-метоксикарбонилэтил)амид

23 Бис-(2-метоксикарбонилпропил)амид

24 Бис-(диметиламинокарбонилме тил) амид

25 Бис-(аминокарбонилметил)амид

26 Бис-(ди-бутил)амид

27 Бис-(этиламинокарбонил)— метил)амид

28 Бис- (2-э ток сиз тил) амид

29 Бис-(2-этоксикарбонилэтил)амид

*Диметилформамид

*+N-метилпирролидон

СНОН

Нг О

СН ОН

Н О/С Н,ОС,Н, NNP*

СНз ОН

О/ С, Н О

С Н OH

Н О NaHCO, Нг О/С Н Ос Н ИаНСО

СНг ОН ИаНСОз

Н, О/С,НБОС, Н5 NaHCO, 1093246

Таблица 3

Найдено/рассчитано

Соединение, У

10

17

20

22

25

27

29

*Получено согласно примеру.

8щщи8 . заказ 3288/48 . тираж 410 паиижаиоа фылиал ППП 88Патаит" г Уирород,уд. Проектная, 4

36,5/36,0

42,2/42,1

50,9/50,7

46,4/46,2

50,3/50,7

52, 1/51,4

42,2/42, 1

47,3/46,9

42, 1/41, 7

54,4/54,5

50,8/50,7

57,1/57,1

50,8/50,7

51,3/50,7

38,2/38,0

54,7/54,5

46,6/46,9

40,7/40,9

45,5/45,6

48,6/48,8

56» 9/57ü 1

41, 6/41,9

45,1/45,2

47,8/48,2

33,3/33,6

50,3/50,7

42,3/42, 1

45,5/45,6

45,1/45,2

4, 1/4,0

5, 7/5,3

6,9/7,0

5,3/5, 1

7,1/7,0

5,9/5,7

5,2/5,3

6,3/6,3

5,7/5,6

6,4/6,5

6,9/7,0

7,1/7,1

6,9/7,0

6,9/7,0

4,0/3,8

6,4/6,5

6,3/6,3

5,5/5,8

6,2/6,3

7,0/7,0

7,1/7,1

4,5/4,7

5,2/5,4 б,б/6,5

3i6/3,5

7,1/7ьо

S,2/5,3

6,3(6,3

5,4!5,4

27,7/28,0

23,9/24,5

18,8/19,7

17,6/17,9

19,3/19, 7

19,8/20,0

24,5/24,6

21,5/21,9

19,2/19,4

18, 1/18,2

19,8/19, 7

16,5/16, 7

20, 2/19,?

i9,6/19,7

17,6/17,7

18,4/18, 2

21,8/21, 9

20,0/20,4

17,4/17,7

16 0/16 3

16,3/16,7

16 2/16 3

15,0/15, 1

20,8/21, 1

29,1/29,4

19,3/19,7

24,4/24,6

17,2/17,7

15,0/15, 1

31,7/32,0

28,0/28,1

21,3/22,5

30,4/30 8

23,3/22,5

22,8/22,9

28,5/28, 1

24,6/25,0

32,1/33,3

21, 1/20,8

22,6/22,5

19,0/19,0

22,0/22,5

22,2/22,5

39,6/40,5

21, О/20,8

24,8/25,0

16,2/15,6

30,8/30,4

28,3/27,9

19, 2/19,0

37,4/37,2

34,6/34,4

24,7(24,1

34,0/33,6

23,3/22,5

28,3/28, 1

31,0/30,4

34,7/34,4