Способ получения производных 7-(2-тиенил)-ацетамидо-7- метокси-3-пиразинилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

Сова Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИНА 882413 изоьеЕтеНИЯ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено24.03.78 (21) 2594352/23-04 (23) Приоритет- (32) 26 03 77 (31) 12819/7 7 (ЗЗ) Великобритания (51) М. Кл.

C 07 D 501/57

//А 61 К 31/545

Гюсударстаеимвй хвмхтет

СССР в делам нзабретенлл и аткритхй

Опубликовано15 11.81, Бюллетень № 42

Дата опубликования описания 15. 11.81 (53) УДК 547.869. .1.07(088.8) Иностранцы

Джорджо Паламидесси, Мауризио фольо, ф

Джованни Франчесчи, Федерико Аркамоне и Аурора Санфилиппо (Австр (72} Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сочиета Фармасьютичи Италиа С.п (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-(2-ТИЕНИЛ)-АЦЕТАМИДО-7-МЕТОКСИ"3-ПИРАЗИНИЛТИОМЕТИЛ-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ получения 7-метоксипроизводных цефалоспоринов t 2) способу получения производных 7-(2-тиенил)ацетамидо-7-метокси-3-пиразинилтиометил5. -3-цефем-4-карбоновой кислоты общей

Формулы о оен3 о (,3- бн, син—

О" " СН,-) боои, Изобретение относится к способам получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных 7- (2-тиенил)ацетамидо-7-метокси-3-пиразинилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных 7- (2-тиенил) ацетамидо-3-пиразинилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, являющихся наиболее близкими по структуре к изобретению за исключением того, что в них отсутствует метильная группа, который заклю= чается в том, что 7-ациламидоцефало- l5

1 спорановую кислоту подвергают взаимодействию с меркаптопиразином в присутствии смеси воды и ацетона при

60-80 С (1) .

Целью изобретения. является полу- 20 чение новых производных цефалоспорина, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается согласно основанному на известной реакции И где R„ — атом водорода или дифенилметил, R — атом водорода или низшая алкоксигруппа, заключа; щемуся в том, что соединение общей формулы и (3. сн, — он ð

СООЯ

8824 где R< и R> имеют укаэанные значе- ния, подвергают взаимодействию с метилатом лития в смеси, состоящей из тетрагидрофурана и метанола, при перемешивании при температуре -78 до

-80 С с обработкой трет.-бутилгипохлоритом. Соединения формулы Х, где R<,- атом водорода, обладают большим сопротивлением относительно энзимов Р -лактамазы { таких как энзи- )0 мы от Е cloacae и Ecoli), а также хорошей активностью относительно грам-положительных и грам-отрицательных бактерий и являются ценными при лечении инфекционных заболеваний 15 в виде свободной кислоты или ее фармацевтически пригодных солей. Они также обладают спосо(:ностью ингибировать активность Р -лактамазы относительно чувствительных цефалоспоринов. го

Пример I. 7 р -(2-тиенил)ацетамидо-7об -метокси-3-пираэинилтио" метил-3-цефем-4-карбоновая кислота (356/322). а) Дифенилметил 7-(2-тиенил)-ацет- 25 амидо-3-пиразинилтиометил-3-цефем-4-карбоксилат.

Это соединение получают путем добавления дифенилдиазометана к суспензии, состоящей из свободной кисло- за ты в дихлорметане.

Данные ЯМР (СОС15): 3,48 (dd, с(2)нд), 3808 (s, снд сО) 0 3095 и

4,53 5 (d,d 3 14 Гц, экзоциклический

-CHz-S-), 4,90 5 (d, С(6) Н) ) 5) 76 3 (dd, С (7) Н), 6,6-8,6 Ю (rn, берзигидрил, тиенил, фенил и пиразинил-протоны). в) Дифенилметил 7 P -(2-тиенил) ацетамидо-7 ос -метокси-3-пиразинилтиометил-3-цефем-4-карбоксилат.

К раствору, состоящему из 700 мг дифенилметил 7-(2-тиенип) ацетамидо-3-пиразинилтиометил-3-цефем-4-карбоксилата в 15 мл тетрагидрофурана, 0 охлажденного до -78 С добавляют охлажденный заранее раствор, состоящий из 160 мг метилата лития в 10 мл метанола. Спустя 1 мин добавляют

0,14 мл трет.-бутилгипохлорита, полученную смесь отстаивают при -78 с в 50 течение 15 мин и далее реакцию быстро прекращают путем добавления уксусной кислоты и Na S 05. Полученный таким образом раствор обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом, пос- 55 ле промывания насыщенным раствором

NaHCp> и далее промывания водой полученный органический слой сушат безвод13

4 ным Naz SO» и выпаривают с получением

720 мг аморфного твердого продукта желтого цвета.

Данные )МР: (CDCI ) : 3,44 с {широкий S, С(21Н, 30518 (S, СН50), 3,903(широкий S, СН,-СО), 4,10 и

4,66Á (dd, 3 =13 гц, экзоциклический "CHZ S-), 5,00 с) (S, С(6)Н), 6,58,5 о (m, бензгидрил, тиенил, фенил и пиразинил-протоны).

Данные ИК спектра (СНС!5 ) 1785, 1730 и 1690 см с) Гидролиз сложного эфира с получением соединения, указанного в заголовке.

К раствору, состоящему из 600 мг дифенилметил 7 Р -(2-тиенил)ацетамидо-7 4 -метокси-3-пиразинилтиометил-3-цефем-4-карбоксилата в 6 мл -1,2-дихлорэтана добавляют при 0 С, 0,600 мл анизола и 0,900 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь отстаивают при 0 С в течение 30 мин и далее выпаривают при комнатной темпера-. туре под вакуумом. Полученный остаток растворяют в этилацетате и далее экстрагируют раствором кислого угле( кислого натрия. Образовавшийся в результате водный слой дважды промывают этилацетатом и экстрагируют после окисления 3 н. хлористоводородной кислотой этилацетатом. Образовавшуюся в результате органическую фазу много раэ промывают водой, сушат безводным

I)Ia>S0» и приводят к образованию, после выпаривания, 350 мг амфорного твердого продукта, который рекристаллизуют из смеси, состоящей из этилового простого эфира и дихлорметана.

Данные ЯИр (CDCI ): 3,000(широиий 0) C(2)H и СН 0, 3,0)Е (", CH

Пример 2. 7 )5 †(2-тиенил)ацетамидо-7 с(-метокси-3-(3-метоксипиразин-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота. а) Используя усаовия, описанные в примере 1, получают следующее промежуточное соединение: дифенилметил 7Р-(2-тиенил)ацетамидо-3-(3-метоксипиразин-3-илтиометил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Данные ЯМР(СЭС 15 )У;3,46 (dd,С(2) Н ), 3,80 (S ÑH -СО),"3,93 (Я,СНБО);3,90 и 4,56

5 (dd, 7»„„= 14 гц, экзоциклический

-СН -S-); 4,90 (d, С(6)Н); 5,83 (dd

С(7(н), 6,7-7,9 (m, беиегидрил, тиенил, фенил и пиразинил-протоны). в) Используя те же самые условия метоксилирования, описанные в примере 1, было получено следующее соединение: дифенилметил 7 Р-(2-тиенил)-ацетамидо-7 аС -метокси-3-(3-метоксипираэин-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоксилат.

Данные ЯМР (СОСl> ) 8; 3,48 (широкий S, С(2) Н и С (7)ОСН ), 3,98 (5, ароматический ОСН ); 3,80 (широкий 5, СН -CO); 4,06 и 4,63 (dd, 2рви» 12 гц, экзоциклический СН -S)

5,00 (S,Ñ(á)Í); 6 4-8, 1 (m, бензгидрил-, тиенил-, фенил- и пиразинилпротоны). с) Подвергая гидролизу описанный ,сложный эфир, получают соединение, укаэанное в заголовке. а . ЯИР:, СОС, ) Я: 3, 44 (широкий

S, С(2)На и» C(7)OCHç); 3,80 (S,СН СО)

3»97 (5, ароматический ОСН ) 5,00 И

{S, С(6)Н); 6,8-8,1 (m, тиенил и пиразинил-протоны).

Данные ИК спектра (СНС1 ) 1780

4720 и 1700 см

882413 6

-пиразинилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы

0 д -bm »l еy»

СООЗ»

Формула изобретения

Составитель 3.Патыпова

Редактор С.Запесочный ТехредН.Рейвес Корректор НеШвыдкая

Заказ 10008/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал llllll Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных

7-(2-тиенил)-ацетамидо-7-метокси-3где. Р(- атом водорода или дифенилметил и К г - атом водорода или низшая алкоксигруппа, о т л и ч à ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы II где и и и имеют укаэанные выше значения, подвергают взаимодействию с метилатом лития в смеси, состоящей из тетрагидрофурана и метанола, при перемеаивании при температуре от

-78 до -80 С с обработкой трет-бутилгипохлоритом.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке 2483403/23-04,кл. С 07 0 501/60, 1976.

2. Патент США 1 3897424, кл.260243 С. опублик. 1975.