Изобретение относится к способу получения нового ряда цефалоспориновых соединений, которые обладают антибактериальной активностью, а также используются в качестве промежуточ- 5 ных продуктов для получения других активных цефалоспориновых соединений.

Известен способ получения цефалоспориновых антибиотиков, например производных 7-цианометилтиоацетамидо- 10

-7-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты взаимодействием 7-амино-7-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее производного с производным цианометилтиоуксусной кислоты (1).

Цель изобретения вЂ” расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается согласно способу получения 7-метоксицефалоспоринов формулы

0СН

0 (СНВ

СООН

2 -з

Т где R и R имеют вышеуказанные значения и D вЂ” радикал формулы -СН СООН или его реакционноспособное произВ

2 оСп>

3 вЂ” 3

С00Н ц, гце R -окси-,амино- или низшая алкоксигруппа;

R вЂ” атом водорода или циано-,амино-, карбокси-, окси (низший) алкил или низшая алкоксикарбонил-амино-группа, который заключается в том, что соединение формулы 11 где A вЂ” аминогруппа или радикал формулы X-СНйСОИН-, в котором Х вЂ” атом галогена, и В вЂ” 1-метилтетразол-5 илтио-или ацетоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы

111

904525 водное, когда А вЂ” аминогруппа, илк

Р вЂ” атом водорода, когда А вЂ” радикал

Формулы X-СН СОКН-, и выделяют целевой продукт йли, в случае, когда В ацетоксигруппа, его подвергают взаимодействию с 5-меркапто-1-метилтет5 разолом кли с его солью со щелочным мет аллом.

Низший алкил означает прямой или разветвленный радикал с 1-4 атомами углерода, такой как метил, этил, изопропил, н-бутил или трет-бутил .

Низшая алкоксигруппа представляет собой прямую или разветвленную алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, такую как метокси-, этокси- или бутокси-группа. 15

Когда проводят реакцию соединения Формулы I I, где А вЂ” NFI с соеди,нением формулы 111, где Р -CI- СООН или его реакцион!!Оспос обное произвЂ” водное, реакцию обычно проводят в )() инертном растворителе, таком как, предпочтительно, ацетон, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, диметилформамид, ацетонитрил, этилацетон или этклформкат, 5 при комнатной температуре кли при нагревании или охлаждении. Эти растворители могут быть использованы просто или в комбинации или, если растворитель водорастворкм, QH может быть использован в смеси с водой, если э "o не мешает реакции.

Нредпочтительными реакционноспособными производными карбоксильных групп Р соединения Формулы 111 явля-! отся галокдангидрид, смешанный ангидрид, эфир, амид, ангидрид илк азид кислоты. Когда карбокоильная группа является свободным радикалом, можно использовать конденсирующий агент, такой «a« N,N -дициклогексклщ карбодиимид. Также„ когда Н соединения Формулы III означает реакционноспособную группу, которая может вступить в реакцию, такая как карбоксильная группа, оксиметильная группа, предпочтительно применять соединение Формулы 111 в реакции после введения подходящей защитной группы.

B этом случае лучше снимать защитную группу после получения соединения формулы I.

Когда реагирует соединение Формулы 11, где А является Х-СН2-CONH- c оединением формулы III, гд атом водорода, реакцию проводят обычно в растворителе при комнатной температуре или при охлаждении. Любой растворитель, который не принимает участия в реакции, можно использовать без ограничения, но обычно используют 60 воду, метанол, ацетон, тетрагидрофуран, диметилформамид или их смеси.

Соединение формулы III может быть использовано в виде его соли щелочного металла при меркаптогруппе, 5S но в этом случае реакци!о проводят в присутствии алифатического, ароматического кли гетероциклическогооснования, такого как триэтиламин, !1,Н-диметиланилин, N вЂ” этилморфолкн, пиридин, колидин ил!! 2,6-л "тидин, карбоната или гидрокарбоната щелочного металла, такого как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия клк гидрокарбон ÄT калия.

I< oãäà В означает ацетокси, образующееся соединение подвергают взаимодействию с 5-меркапто-1-метилтетразолом или с егс солью щелочного металла при ком !аTHoiI ct.;ïåðàòópå илк при нагревании,. обычно в инертном растворителе, таком как метанол, ацетон, дкметилформамид, этанол, вода, фосфатный буфер или кх смеси.

Когда 5-меркапто-1-Mi. Tv J тетразол используют в свсбсдном сс. 0:.:HHIJ„ предпочтительно проводкть реакцию л присутствии основания, тако!-o как гидроокксь щелочногo металла к=.р..0вЂ” нат щелочного металла кислыи кд бона T щелочного металла, тркалккламин, пиркди!. илк д -.!."етклан,!;!!.н.

CoåäiIHåHH J! !!Ро!Лля! .!т а,lT- -!.. бак евЂ” риал:-знуH актив- .О ть f в .. Oт !Ooт Л„io ткв граммоотрицательных бактерий.

Соединения формулы 1 могут быть

".ciко превращены в их Фармацевткчески

ПРИе:!ЛЕМЫЕ НЕТОКСИ. НЫЕ СОЛИ.

Зти соли включают соли щелочныx металлов, такие как соли натрия или калия (напримерр испОльзуя 2-этклгексаноат натрия или калия) или оли ам. Ония кли соль opi àHHческо! О а !ина ил!! СОли -" новокак !с Нли эта

НОЛаМКНОМ, Соединения данного изобретенкя мoz(HQ приме н ят ь орально Тзект аль но кли с помощью инъекции подкожной, внутркмы!!!ечной или внутрквенной.

Н;-! ъекц !я подходя!т!им Об zoot< полученного стерильного рас-.в ра или суспензки, содержащей эффективное, но не токсичное количество цефалоспоринового соединения данного изобретения, является предпочтительным видом применения.

Дозы соединения формулы 1 обычно

250 вЂ 30 мг в день для взрослого человека и могут по разному изменяться в зависимости от условий болезни, возраста, веса и состояния пациента.

Н р и м е р 1

110 000 1 1 ки

Ъ ЯСИ2CONE1 ! 1 3 K вЂ” М

-Н - Ж23 11- М

С 115

Носле охлаждения 40 t!J! жидкого аммония до -70 C к нему добавляют

183 мг 4-амкно-.5-этилтко-3-0кситиазола и затем 55 мг натрия, Смесь перемешивают около 10 !мин при той же

904525

С 0011

S5 температуре и затем жидкий аммоний отгоняют. К остатку,добавляютг 15 мл метанола с охлаждением до 2 С, 15 мл метанолового раствора 300 мг 7)Ъ-бромацетамидо-7о(.-метокси-З-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-Ue@eM-45

-карбоновой кислоты добавляют по каплям к смеси в период 30 с. с пос.= ледующим перемешиванием около 10 мин при такой же температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и после добавления 15 мл воды к остатку рН смеси доводят до 2,5 путем добавления 5:-ной соляной кислоты. Образовавшийся осадок экстрагируют 100 мл смеси н-бутанола и этилацетата в соотношении 1 1, 15 экстракт промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и остаток подвергают. хроматографии 20 на колонке с силикагелем c получением 180 r 7 - (4-амино-3-оксиизотиазол-5-ил-тиоацетамидо ) - Ыметокси-3вЂ” (1- летилтетразол-5-ил) тио-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, исполь- 75 зуя в качестве элюента смесь хлороформа, метанола и муравьиной кислоты в объемном соотношении 8,?:0,2.

"Спектр ЯМР (dg DMSO) д(»»»: 3, 36

1(ЗН) 3 к 54 (2Н) 3 58 (2Н) 3 94 (2Н),3О (4, 30 (2Н), 5,09 (1Н) .

При меп2.

110 rvcoo <. 2л„)(; . С, оси„

-)(вЂ” Ъ .фCCHcCONH -(1

К rr CN) S y +

Выполняя та..<ую же операцию, как в примере 1, 50 мг if -(4-этоксикарбониламино-3-оксиизотиазол-5-ил)тиоацетамидо << - лето1<си 3- (1 метилтетра зол-5-ил)тиометил-4-цефем- .-карбоновой кислоты получают кз 300 мг 45

4-этокскп<арбониламлно-5-этилтио-3-оксиизотиазола и 300 мг 7)3-бромацетамидо-74=метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. 50

Спектр ЯМР (с)г ВМяо) К <и< 1:1,14 (3H), 3,86 (ЗН), 3,60 (2Н), 3,81 (2Н), 3,92 (ЗН), 4,06 (2Н), 4,29 (2Н), 5,11 (1H) .

Пример 3. 7ф- (3-амино-4-цианоиз отиазол-5-ил) -тиоацетамидо-7(.-меток сн 3- (1-метилтетразол-5-ил)вЂ”

-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Спектр HMP (dc,DMSO) 7(llclM)

3,40 (ЗН), 3,60 (2Н), 3,95 (ЗН), 60

4,08 (2Н), 4, 31 (2Н), 5, 11 (1Н) .

H p и м e p 4. 7((3-оксиизотиазол-4-ил) -тиоцетамидо-7с метокси-3вЂ” (1-м тилтетразол-5-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота. 65

Спектр ЯМР (ф DMSO) d („„»

3, 39 (3H), 3, 48 (2Н), 3, 66 (2Н), 3,94 (ЗН), 4,26 (2Н), 5,11 (1Н) у

7 59 (1НЭ

Пример 5. 7Р-(3-окси-4-оксиметилтилизотиазол-5-ил) тиоцетамидо-7<(-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Спектр ЯМР (Q DMSO) д (впм)

3, 40 (ЗН), 3, 58 (2Н), 3 83 (2Н) е

3, 92 (ЗН), 4, 12 (2Н), 4 е 30 (2Н)

5,10 (1Н) .

H p и м е р б. В 7 мл метиленхлорида растворяют 300 мг 7Р-амиио-7 .-,метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты бензгидрилового эфира, охлаждают до -30 С и добавляют 460 мг пиридина. Отдельно получают кислый раствор хлорангидрида из суспензии

240 мг (4-циано-3-метоксиизотиазол-5-ил)-тиоацетата калия в 10 мп метиленхлорида, 170 мг оксалилхлорида и капли диметилформамида. Кислый раствор хлорангидрида добавляют по каплям к вышеописанному раствору при -30 вЂ” -20 С и смесь перемешивают около 1 ч при той же температуре.

К реакционной смеси добавляют 30 мп хлороформа и промывают дважды 2%ной соляной кислотой и дважды насы. щенным раствором гидрокарбоната натрия, органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Органический слой конденсируют при пониженном давлении и полученный остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с раст" ворителем вЂ” смесью хлороформа и изопропанола (10:1), и получают

190 мл бензгидрилового эфира 7р-(4-циано-З-метоксиизотиазол-5-ил)тио-. ацетамидо-7р-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В 2 мл метиленхлорида раство- ряют вышеописанный продукт и смесь 1,6 мл трифторуксусной кислоты и анизола (в соотношении 3:1) добавляют по каплям при -15 вЂ ; -5 .С, и перемешивают около 40 мин, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток измельчают с 10 мп эфира, фильтруют и сушат при пониженном давлении с получением 120 мг порошка

7 -(4-циано-3-метоксиизотиазол-5-ил)-тиоацетамидо-7а -метокси-3- вЂ (1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Спектр HMP (d DMSO) 4пвм)

3,40 (ЗН), 3,58 (2Н), 3,92 (ЗН), 3, 99 (ЗН), 4, 15 (2Н), 4, 18 (2Н), 5, 12 (1Н) .

904525

При мер 7.

Формула изобретения

„5,20 (1Н, $) q) 4,84 (2Н, ) (СК203,52 (2Н, q) ОСН, 3,1!((4 (ЗН, 2, 04 (ЗН, S) -ОСОСН, S) !

ВЙИИПИ Заказ 173/48 Тира>к 447 Подписное

Филиал ППП "Патент"„ г.ужгород, ул.Проектная,4

ЫО 5П

М 3 С cl12(,01(n )

l S 3(вЂ” М

СН,S -I) о

С00Н Сн

В 60 мл метанола растворяют 6,1 r

7 -бромацетамидо-7 -метоксицефалоспорановой кислоты. Затем к раствору добавляют по каплям при 0-5 C 15 мл охлажденного льдом водного раствора, 4,3 г тригидрата тринатриевой соли

4-карбокси-3-окси-5-меркаптоизотиаэола. После смешивания смеси около

30 мин при той же температуре метанол отгоняют при пониженном давлении.

Остаток смешивают с 40 мл воды, рН доводят до 3 с помощью 2N соляной кислоты и промывают этилацетатом. рн водного слоя дальше доводят до

1 2N соляной: кислотой и затем экстk рагируют дважды,каждый раэ смесью н-бутанола и этилацетата в соотношении 1: 1. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют с получением порошка сырого продукта.

Продукт растворяют в небольшом количестве метанола и раствор охлаждают льдом для образования кристаллов.

Кристаллы извлекают фильтрацией с получением 4,8 r (64,2Ъ выхода) очищенных белых кристаллов 7(3-(4-карбокси-3-оксииэотиазол-5-ил)тиоацетамидо-7К-метоксицефалоспорановой кислоты °

Спектр 814P (dg DMSO) д (П!,) 4,02 (2Н, /LE СЦ,С0 Я) Используя 7Р-(4-карбокси-3-оксиизотиаэол-5-ил)-тиоацетамидо-7! -метоксицефалоспорановую кислоту и

5-меркапто-1-метилтетраэол, получают

7)-(4-карбокси-3-оксииэотиаэол-5-ил)-тиоацетамидо-7>(метокси-3-(1-метилтетраэол-5-ил))тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту.

Способ получения 74. вЂ .метоксицефалоспоринов формулы I

0СН СИ,С0» ) (вЂ”

"3 вЂ” М Си,б- „л

СООН где В" вЂ” окси, амин о- или низшая алкокси-группа;

25 R вЂ” атом водорода или циано-, амино-, карбокси-, окси (низший) алкил или низшая алкоксикарбонил-амино-группа, отличающийся тем, что соединение формулы 11

0СН, !

С Н2-В

С00Н. где А вЂ” аминогруппа или радикал формулы Х-CH

-ил-тио-или ацетокси-группа подвер1 гают взаимодействию с соединением формулы IIl

Я ) -)-D где R u R имеют вышеуказанные эна1 . чения и D вЂ” радикал формулы -CH СООН

2 или его реакционноспособное производное, когда A вЂ” - аминогруппа, или

50 D вЂ” - атом водорода,, когда A вЂ” радикал формулы Х-CH2CONH-, и выделяют целевой продукт или, в случае, когда

В вЂ” ацетоксигруппа, его подвергают взаимодействию с 5-меркапто-1-метил55 тетразолом или с его солью со щелочным металлом.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3920639, кл. 260-243 С, опублик. 1975.