Способ получения производных 1,1,2-трифенилпропена в виде смеси изомеров или трансизомера,или их солей

 

Способ получения производных 1,1,2-трифенилпропена Формулы I еГз-с с-/ Уо-снг-снг-иRS И где X и у могут быть одинаковыми или различными и означают каждый незамещенный или замещенный в Ч-положении ОКСИ-, метокси-метокси-С л -алкоксиили бензилокси групп фенил; R2 и R - водород, С. -алкил или -оксиалкил или вместе с атомом 2-А азота образуют морфолиновую группу, в виде смеси изомеров или транс-изомера или их солей, отличающийс я тем, что соединение формулы II СГз-С С-/ ) где X и У имеют указанные значения, за исключением оксигрупп, подвергают взаимодействию с аминоалкоголятом ще-g лочного металла формулы R2 ло-сн2-сН2-1 ; Кз § где М - щелочной металл; КлИ R, имеют указанные значения, в среде биполярного апротонного раст-. ворителя, такого как диметилацетамид, при 140-180 С, и при необходимос ти от епляют метокси-метоксиили бензилСО ;оксигруппу в кислых условиях,и вьщесо ляют целевой продукт в виде смеси изоN9 меров или транс-изомера в виде свободного соединения или соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

О И ЛВЪЧ«

РЕСПУБЛИН (1% <П1

СГ3 — С=С Г

f

Х. (21) 3344 1.99/23-04 (62) 2968606/23-04 (22) 16. 10.81 (23) 15.08.80 (3i) 30-1455 (32) 15.08.79 (33) ВНР (46) 15.09.84. Бюл. и 34 (72) Гизелла Абрахам, Тибор Хорват, Лайош Толдь, Янош Борвендег, Зндре

Чаньи, Ева Киппп, Илона Сенте и Кальман Тори (BHP) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр(ВНР) (53) 547.233.07 (088.8) (56) 1. "I. Med. Chem". 1982,25(2),—

167-171.

2. Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы, М., "Мир", 1979, ч. 1, с. 326. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,1,2-ТРИФЕНИЛПРОПЕНА В ВИДЕ СМЕСИ

ИЗОМЕРОВ ИЛИ ТРАНС-ИЗОМЕРА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных

1,1,2-тэифенилпропена Формулы I 2

П вЂ” C=C Π— СН2-СН2-ж"

Х

В где Х и Ь могут быть одинаковыми или различными и означают каждый незаЭ51 С 07 С 93/06; А 61 K 31/13 мещенный или замещенный в П -положении окси- метокси-метокси-С -ал\

1-4 кокси- или бензилокси групп фенил;

К2 и К3 — водород е С 1- 4 алкил или

С „-оксиалкил или вместе с атомом азота образуют морфолиновую группу, в виде смеси изомеров или транс-иэомера или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы II где Х и У имеют указанные значения, за исключением оксигрупп, подвергают взаимодействию с аминоалкоголятом ще- лочного металла формулы

R

ИΠ— СН2 — Сяг .

R33 где М вЂ” щелочной металл;

R u R имеют указанные значения, в среде биполярного апротонного растворителя, такого как диметилацетамид, о при 140-180 С, и при необходимости отщепляют метокси-метокси- или бензилI I

;оксигруппу в кислых условиях,и вьщеляют целевой продукт в виде смеси изомеров или транс-изомера в виде свободного соединения или соли.

1114332

Способ получения производных

1,1,2-трифенилпропена в виде смеси иэомеров или транс-иэомера, или их солей.

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,1,2трифенилпропена, обладающих фармакологической активностью.

Известно, что некоторые производные трифенилалкенов, содержащие основные 10 заместители при ароматическом кольце обладают антиэстрогенной активностью.

Два важнейших представителя этой группы соединений — кломифен (1-(4†(2-диэтиламиноэтокси)-фенил)-1,2-ди- 15 феннл-2-нлсрэтилен2 и тенансифен f(Z)-1 -(4-(2-диметиламиноэ гокси)-фенил)-1, 2-дифенил-1-бутен) (1) .

Хотя оба соединения обладают антиэстрогенными свойствами, первое приме-2О няется для того, чтобы вызвать овуляцию, а тамоксифен, напротив, в первую очередь при лечении опухолей молочных желез. При продолжительном применении обоих соединений наблюдаются 25 нежелательные побочные действия, а именно ухудшение зрения.

Цель изобретения — способ получения новых соединений, обладающих антиэстрогенной активностью, которые по своему действию превосходят известные производные, оказывают специфическое воздействие и обладают в очень незначительной степени побочными действиями.

Поставленная цель достигается способом получения производных 1,1,2-трифенилпропена формулы

К2 — О-СН -СН -М, 4О

2 2

9 з где Х и У могут быть одинаковыми или различными и означают каждый не-, замещенный или замещенный в h -положе-45

HHH oKcH» ° метокси- метокси-, С14—

-алкокси- или бензплоксигруппой фенил;

Rg и R> водород, Сф <-алкип или

С -оксиалкил или вместе с атомом 50

2-4 азота образуют морфолиновую группу, в виде смеси изомеров или транс-изомера или их солей. Способ получения соединений формулы Т основан на известной реакции Я взаимодействия смешанных эфиров арилгалогенидов с алкоголятами щелочных металлов (реакция Вильямсона) (21 и заключается в том, что соединение формулы II

I х о где Х и У имеют указанные значения, за исключением оксигрупп, подвергают взаимодействию с аминоалкоголятом щелочного металла формулы 2 о-сн - сн — ж.

1 где М вЂ” щелочной металл;

R2 и К3 имеют указанные значения, в среде биполярного апротонного растворителя, такого как диметилацетамид, прн 140-180 С, и при необходимости с последующим отщеплением,метокси-метокси- или бензилоксигрупп в кислых условиях, целевой продукт выделяют в виде смеси изомеров или транс-изомера в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. Получение-1-(4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил1-1-фенил-3,3,3-трифтор-2-(4-метоксифенил)-пропена.

0,39 г (0,017 г-атома) натрия растворяют в 3,12 г (35 ммоль) 2-диметиламиноэтанола, после чего добавляют

3, 15 г (8,5 ммоль) 1-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-2-(4-метоксифенил)-пропена, и реакционную смесь нагревают при 150-155 С в течение

О часа. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл эфира, промывают до нейтральной реакции водой и высушива-, ют. Раствор выпаривают, остаток растворяют в 30 мл гексана, фильтруют и еще раз выпаривают. Получают 3,39 r (90X) смолообразного продукта, который состоит из смеси 3:4 z- H E-изомеров.

С2 Н,6РРН02

Вычислено, Х: С 70,73; Н 5,94;

12ф91ф Я Зф 17 °

Найдено, Х: С 7U,65; И 6, 07 ;

Р 13,05; К 3,26.

Используемый в качестве исходного продукта 1-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-2(4-метоксифенил)-пропен получают следукщим образом: 4-метокси-2,2,2-трифторацетофенон в этаноле в присутствии этилата натрия вводят.во взаимодействие с трифенил-(4-фторбензил)-фосфонийхлоридом. Получают 3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)—

3 1114

-2- (4-метоксифенил)-пропен с выходом

87Х, т. кип. 138-142 С/0,5 мм рт.ст.

Полученный продукт гидрируют в присутствии палладия на угле в качестве катализатора. Получают 3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-2-(4-метоксифеннл)-пропан с выходом 93, т.кип.

134-136 С/0,4 мм рт. ст, который бромируют в четыреххлористом углероде.

После кристаллизации из гексана по- 10 лученный 1-бром-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-2-(4-метоксифенил)-пропан (смесь изомеров) плавится при 73-94 С, О выход 49Х. Полученный продукт вводится в взаимодействие с бензолом в присутствии треххлористого алюминия.

Полученный 1-фенил-3,3,3-трнфтор-1-(4"фторфенил)-4-(4-метоксифенил)пропев кристаллизуется из изопропанола. Т. пл. первой фракции (смесь . 20 изомеров) 126-145 С. Маточный раствор

0 упаривают на пятую часть первоначального объема. Вторая фракция (смесь

0 изомеров) плавится при 102-110 С.

Указанные первая и вторая фракции 25 объединяются и их кипятят с 2,3-дихлор-5,6-.дициано-1,4-бензохиионом в течение 120 ч. Полученный 1-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-2-(4-метоксифенил)-пропев кристаллизуют

9 яз изопропанола, т. пл. 113-120 С, выход 62Х.

Пример 2. Получение 1-(4- (2-диметиламиноэтокси) -фенил) -2-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-метоксифения) 35

-пропена.

0,46 г (0,02 г-атома) натрия раст.воряют в 4,5 г (50 ммоль) 2-диметиламиноэтанола. После добавки 3,72 r (10 ммоль)2-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-пропена реакционную смесь нагревают s течение часа при 150-155 С и обрабатывают по примеру 1. ПолУчают 45

3,95 r (89,6X) целевого соединения.

Продукт представляют собой смесь 9:1

Е- и E-изомеров.

С26Н24Р) 002

Вычислено, Х:. С 70,73; Н 5,94;

Р 12,91; H 3,17.

Найдено, Х: С 70,50; Н 6,11; .Р 12 ° 73; и 2,91.

Используемый в качестве исходного 55 продукта 2-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-пропен полуЧают следукицим образом! 2 фенил332 4

-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-пропан кипятят в течение 8 ч с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном,полученный продукт кристаллизуют из этанола. Выход 51Х, т.пл. 52-56 С.

Пример 3. Получение 1-(4-42-диметиламиноэтокси)-фенил)-1-фенил-3,3,3-трифтор-2-(4-окаифенил)-пропенгидрохлорида.0,76 г(1,62 ммоль) 1-(4-. (2-диметиламиноэтокси)-фенил)-1-фенил-3,3,3-трифтор-2-(4-метокси-метоксифенил)-пропена растворяют в 8 мл 1Х-ного солянокислого метанола и нагревают в течение получаса. Раствор выпаривают и продукт кристаллизуют из изопропанола.

Получают:0,56 r (74Х) целевого соединения с т. пл. 196-220 С.

Используемый в качестве исходного . продукта 1-(4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил1-1-фенил-3,3,3-трифтор-2-(4-(метокси-метокси)-фенил) -пропен получают по примеру 1.

Пример 4. Получение 1- (4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил1-2-фе . нил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксифенил)-пропена.

2,06 г(4,56 ммоль) 1-(4-бензилокси. фенил)-1-14-(2-диметиламиноэтокси)-фенил)-2-фенил-3,3,3-трифторпропена растворяют в 45 мл уксусной кислоты и гидрируют в присутствии 10Х-ного палладия на угле в качестве катализа.тора. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают, и остаток кристаллизуют из эфира. Получают 0,77 г (39,5Х) целевого соединения с т.пл.

149-155 С. Используемый в качестве

О исходного продукта 1-(4-бензилоксифе нил)-1-(4-(2-диметиламиноэтокси)-фе. нил -2-фенил-3,3,3-трифторпропен получают по примеру 1.

Пример 5. Получение 1-(4 (2-диметиламиноэтокси)-фенил)-3,3,3-трифтор-1,2-бис-(4-метоксифенил)-пропена.

0,46 г (0,02 г-атома)натрия растворяют в 3,56 г 2-диметиламиноэтанола после чего смесь смешивают с 4,02 г (10 ммоль) 1-(4-фторфенил)-3,3.3-трифтор-1,2-бис(4-метоксифенил)-пропена и нагревают при 170 С в течение часа. Реакционную смесь охлаждают, pasбавляют 200 мл эфира, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают. Раствор выпаривают, остаток кристаллизуют из 45 мл гексана. Полу5 11143 чают 3,43 r (73Х) целевого соединения с т.пл. 77-79 С.

Исходный продукт получают из 1-бром-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-2-(4-метокси-фенил)-пропана следующим образом: к раствору 56,6 r (О, 15 моль) 1-бром-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-2-(4-метоксифенил)-пропана в 570 мл анизола при 6 С и перемешивании добавляют 20 r, 10 (О, 15 моль)безводного треххлористого алюминия. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, затем выливают на смесь 600 г льда и 100 мл 36Х-ной соляной кислоты 15 и экстрагируют 500 мл хлороформа.

Органическую фазу промывают бикарбонатом натрия и водой, сушат и раствор концентрируют. Остаток кристаллизуют из 240 мл иэопропанола. Получают - 20

34,6 r (57X) 1-(4-фторфенил)-3,3,3трифтор-1 2-бис-(4-метоксифенил)-про о пана с т.пл. 132-135 С. 12,13 r (30 ммоль) полученного продукта кипятят при неремешивании в течение 25

16 ч в 60 мп безводного бензола с

13,62 г (60 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона.. Получают

8,75 r (72,5X) 1-(4-фторфенил)-3 ° 3, 3-трифтор-1 2 -бис-(4-метокси-фенил)-. З0 о пропена, т. пл. 75-7? С.

Пример 6. Получение 1-(4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил)-3,3,3-трифтор-1,2-бис-(4-оксифенил)-пропен-гидрохлорида 35

4,0 г (7,47 ммоль)1-(4-(2-диметиламиноэтокси)-феиип)-3, 3,3-трифтор-1,2-бис-(4-метокси-метоксифенил)нронена в 40 мл метанола с 10 мл

9Х-ного солянокислого метанола кипя- 40 тят в течение часа. Раствор концентрируют досуха и кристаллизуют as эта- ! иола. Получают 2,67 r (74,4X) целевого соединения с т. пл. 256-262 С.

Исходный продукт получают следую 45 . щим образом: 18,72 r (46 ммоль) 1-(4 -фторфенил)-3,3,3-трифтор-1,2-бис-(4-метоксифенил)-пропана и 76 r пиридин-гидрохлорида нагревают при 200-.

210 С в течение 3 ч. Реакционную .

Ф е смесь охлалдают, разбавляют 200 мл хлороформа и промывают водой до нейтральной реакции. Раствор высушивают и концентрируют ° Полученный продукт растворяют в 200 мп бензола, смешивают с 11,1 г (138 ммоль) хлормети

55 лового эфира и 10 г (275 ммоль) порошкообразной гидроокиси натрия и кипятят в течение часа. Реакционную

32 6 смесь разбавляют 100 мл бензола, про мывают 20Х-ным раствором хлористого аммония и*высушивают. Раствор выпаривают, остаток кристаллизуют из изопропанола. Получают 15,63 г (73X)

1-(4-фторфенил)-3,3,3-трифтор-1,2,-бис-(4-метокси-метоксифенил)- пропана, т. пл. 106-107 С. 6,0 r (12,9 ммоль) полученного продукта в

30 мл безводного бензола смешивают с

5,86 r (26 ммоль) 2,3-дихлор-5,6,дициано-1,4-бензохинона и кипятят в течение 28 ч. Получают 4,42 r (74X)

1-(4-фторфенил)-3,3,3-трифтор-1,2бис-(4-метокси-метокси-фенил)-пропена, т. пл. 73-74 С.

0,35 r (0,015 г-атома)натрия растворяют в 2,67 r (30 ммоль) диметил- . аминоэтанола и раствор вводят во взаимодействии с полученным продуктом.

Получают 3,97 г (100X) смолообраэного 1-(4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил)-3,3,3-трифтор-1,2-бис(-4-метокси-метоксифенил)-пропена.

Пример 7. Получение 2-фенил3,3,3-трифтор-1-(4-оксифенил)-1-(4l (2-морфолиноэтокси}-фенил -пропена.

3,08 r (6 ммоль) 2-фенил-3.3.3-трифтор-t- f4-(2-морфолийоэтокси}-фенин)-1-(4-метокси-метоксифенил)-пропена в 40 мп метанола и с 10 мп

9Х-ного солянокислого метанола кипя- ) тят в течение часа Раствор подщелачивают 10 н. водным раствором гидроокиси натрия и концентрируют.

Остаток растворяют в 400 мл эфира, . промывают до нейтрапьной реакции водой, высушивают и концентрируют.Остаток кристаллиэуют из ацетона. Получают 2,23 r (73,6 Х) целевого соединения с т. пл. 154-157 С.

Исходный продукт получают по методике примера 6.

Пример 8. Получение 2-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксифенил)-1-(4-(2-метиламиноэтокси)-фенил)-пропенгидрохлорида

Раствор 1,50 r (3 28 ммоль) 2-феею 3, Э, 2-триф тор-1-(4-(2-метил-аиино-этокси)-фенил 1-1-(4-метокси-метоксифенил)-пропена в 15 мл метанола вместе с 1,5 мл 9Х-ного солянокислого метанола кипятят в течение часа. Раствор выпаривают досуха и остаток кристаллиэуют as изопропанола Получают

1,06 r 71,6X) целевого соединения с . т пл 213-218оС

Исходный продукт попучают следующим образом: 0,28 r (0,012 г-атома) 7 1.1 1 4 натрия растворяют в 2, 7 0 r (36 ммоль)

М -метиламиноэ танола, затем добавляют

2, 36 г (5, 86 ммоль ) 2-фенил-3, 3, 3-трифтор- 1 - (4-фторфенил ) - 1 - (4-метокси-ме-токсифенил) -пропен а. Реакционную смесь 5 нагревают при 1 50" С в течение часа, охлаждают, разбавляют 1 00 мп эфира, промывают и высушивают . Получают 1, 94 г (7 2, 4X ) 2-фенил-3, 3, 3-трифтор- 1 - (4- (2-метиламиноэ ток си) -фе нил) - 1 - (4-метокси-метоксифенил) -пр олена с т . пл .

8 7-90 С .

Пример 9. Получение (Е)-1,2-дифенил-3, 3, 3-трифтор-1 — (4-2- (4- (2оксиэтил)-пипереэино-этокси) -тенин .

-пропен-мезилата.

0,50 г(1 ммоль)(Е)-1,2-дифенил-3,3, З-,трифтор-17j4-2- (4-(2-оксиэтил)-пиперазино-этокси)-фенил)-пропена растворяют в 1 мл изопроцанола и раствор смешивают с раствором 0,2 г (2 ммоль) метансульфокислоты в 2 мл изопропанола. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром.

Получают 0,58 r (96,7) целевого соеди-25 нения с т. пл. 203-209 С. о

Пример 10. Получение (Е)-I-(4-(2-аминоэтокси)-фенил)-,1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропен-тозилата.

0,30 г (0,8 ммоль)(Е)-1-(4-(2-ами- ЗО ноэтокси)-фенил)-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропена растворяют в 0,5 мп . изопропанола и раствор смешивают с раствором 0,20 r (1 ммоль) »» -толуолсульфокислоты в 1 мп изопропанола.

Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 0,37 г (84X) целевого соединения с т. пл.

162-163 С.

Пример 11. Получение (Е)-1,2- »о дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-12-(2-оксиэтиламино)-зтокси)-фенил -пропенцитрата.

0 2.1 r (0,5 ммоль) (Е) 1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-(2-(2-оксиэтил-ц амино)-этокси -фенил .-пропена раство- . ряют в 0,2 мл ацетона, и раствор сме-шивают с раствором 0,13 г (0,6 ммоль) гидрата лимонной кислоты в 0,8 мп ацетона. После охлаждения реакционной у» массы выделившиеся. кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Получа-.

:ют 0,18 г (58X) целевого соединения с т. пл. 127-129 С.

Полученные в соответствии с данным у .способом соединения подавляют рост индуцированных 7,1-диметил-бензантрж332 ценом (ДМБА) экспериментальных опухолей молочных желез. Подавляющее опухоли действие новых соединений доказывается следующими тест-испытаниями. Испытаны следующие тест-соединения:

3. (E)-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-(2-бис-(2-окснэтил)-аминоэтокси)

-фенил -пропен;

4. (Е) -1, 2-дифенил-3, 3, 3-дифенил

-3,3,3-трифтор-114- (2-(4-метилпипера-. зино)-этокси)-фенил -пропен;

5. 1-(4-(2-диметиламиноэтокси)—

-фенил1-2-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4метоксифенил)-пропен;

6. 1-(4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил)-2-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-метоксифенил)-пропен

7. (Е)-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-(2-(2-оксиэтиламино)-этокси фенил -пропен;

8. 1-(4-(2- диметиламиноэтокси)-фенил)-1-фенил-3,3,3-трифтор- 2-(4-оксифенил)-пропен;

9. (Е)-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-2-(4-(2-пирролидино-этокси)-фенил1-пропен;

10.(Е)-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1- (4-(2-морфолино-этокси)-фенил)пропен;

11.(Е)-1-(4-(2-диэтиламиноэтокси)-фенил)-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропен;

12. 1-(4-(2-диметиламиноэтокси)—

-фенил)-3,3,3-трифтор-1,2-бис-(4-оксифенил)-пропен-гидоохлорид;

13. 1"фенил-2-(4-метоксифенил)-1- (4-(2-диметиламинозтокси)-фенил)-3,3,3-трифторпропен;

14. (Е)-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-

-1- (4-(2-нитрогуанидино)-этокси -йе- . нил1-пропен.

Антиэстрогенное действие определяют следующим образом. Инфантильных самок крыс в возрасте 24 дней в течение 3 дней обрабатывают один раз в день ежедневно по 5 мг/кг эстрадиолаподкожно (каждая группа состоит из

5 - 10 животных). Тест-вещество вводят также в течение 3 дней один раз в день ежедневно перорально. На 4-й день животных умерщвляют и после очистки измеряют вес матки.

В:табл. 1 иллюстрируется антиэстрогенное действие некоторых соединений формулы I.

1114332

00

iО iО Ch

Ф Ю ° Ь Ю ф СлЪ С Ъ 00

th Ю сч о о о а В O В В Ф

С Ъ 00 С Ъ . СЧ СлЪ О r Л О Ч0 Л

СЧ О1

О СЪ

Ф A Ф 4Ь

Ю СЪ СЪ СЧ

СЧ иЪ ф1 се сч О л ° Ь л Ф %

О л - ce - О О

C) Л C) ИЪ О О ВГЪ с- СЪ

00 Cl

Ф Э 4Ь 4ь (Ч 00 Ill С

° Ь

ОЪ 00 W СГЪ а л в о се 00 с ъ а Л О О а

С Ъ СЧ

Ф л- 00

В Ф В Ф

Сл) К) С Ъ СЧ л л

СЧ

С Ъ

Ф ь сч сч сч л сч л Ф л Ю Ф Ю

A C4 МЪ C4 A СЬ Ch СЧ иЪ ССЪ . О иЪ СЪ Чт СЧ С1

С4 СлЪ Ch

° ь 4в Ф

Ф МЪ СЧ о

О Е e O t 00 о

I Л & о

° Ь о

° Ь л о л в

В В л о О КР СЪ

Ф сО

° К

A ° Ь л- 0Ъ

Yl Ч3

00 D

A сЧ л

МЪ Сл3

ИЪ

Ф

1О 1О

CV СЧ Сл) Таблица 2

Действие

Тест-соединение

Относительная эффектив» ность, Х

Здоровые

Неактивно

Ремиссия временно долговре- кратковре менно менно кончательно

25/25 0

Контроль

Тамоксифен

2/5 1/5

1/5

1/5

3,5

1/5 1/S

1/4

3/4

1/5

1/5

1/5

1/5

10

3/5

1/5

2/5

1/5

70

1/4

3/4

Таким образом, полученные в соот- средствами и могут быть испольэоветствии с изобретением соединения Ю вавы при лечении опухолей молочных являются активными антиэстрогенными желез.

ВИИИПИ Заказ 6648/47 Барраж 409 Подписное

Филваа ППП "Пвтеаи", г.Уажрод, ул.Проектная, 4

Как видно иэ табл. 1, антиэстрогенное действие некоторых соединений находится на уровне известных антиэстрогенных средств — кломифена и тамоксифена.

Оказываемое на зависящую от гормона опухоль действие соединений определяют на примере индуцированной

7,12-диметил-бенэ(а)антраценом(ДМБА) карциноме молочной железы. Лечение начинают при весе опухоли 500 мг и в течение месяца осуществляют обработку трижды в неделю при дозе

2/5 1/5

2/5 1/5

4/5

1/S

2/5

14332 l2

20 мг/кг перорально. Измерение опухоли и наблюдение за животными продолжают в течение 2 мес. после окончания периода обработки.

Для оценки действия вводится индекс относительной эффективности: это значение определяется на основании подсчета окончательно выпеченных или временно вылеченных, или обладающих длительной или кратковременной ремиссией животных.

Результаты представлены в табл. 2