Способ получения производного урацила

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО УРАЦИЛА формулы путем взаимодействия 2,4-бис-(триметилсилилокси )урацш1а с 2,3-дигидрофураном в апротонном органичейком растворителе, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса , осуществляют взаимодействие 2,4-бис-(триметилсилилокси) урацила с 2,3-дигид9офураном в присутствии (Л хлоргидрата пиридина при молярном отношешш исходных компонентов 1,5:1:1 и температуре 60-7б С.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИМ

98 А (193 (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOIVIY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (2 1 ) 23862 I 8/23-04 (22) 30.07.76 (3 1) 92591 /Showa 50(1975) (32) 31 .07.75 (33) Япония (46) 07.10. 84. Бюл. Ф 37 (72) Кацуми Сакаи и Еситака Инамото (Япония) (71) Фудзи Кагаку Когио Кабусики

Кайся (Фудзи Кемикап Индастри Ко., Лтд} (Япония) (53) 547.854.4.07(088.8) (56) 1, Патент Бельгии Р 708903, кл. С 07 D, опублик. 1968.

2. Патент Бельгии 9 807556, кл. С 07 D, опублик. 1981.

3. Авторское свидетельство СССР

9 721439. кл. С 07 405/04, 1973. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД

НОГО УРАЦИЛА формулы

3QD С 07 D 239/54; С 07 D 405/04;

А 61 К 31/505 путем вз аимодействия 2,4-бис-(триметилсилилоксн) урацила с 2,3-дигидрофураном в апротонном органическом растворителе, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, осуществляют взаимодействие а

2,4-бис-(триметилсилилокси1 урацила Е с 2,3-дигидрофураном в присутствии хлоргидрата пиридина при молярном отношении исходных компонентов (:.

1.5:1:1 и температуре 60-70 С.

1117298

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производного урацила, которое находит применение в медицине в качестве канцеростатического агента.

Известен способ получения производных урацила, состоящий во взаимодействии 2-хлортетрагидрофурана с солью ртути 5-замещенного урацила при 60-40 С (13.

Недостаток способа заключается в использовании в качестве исходного соединения нестойкого 2-хлортетрагид. рофурана и необходимости в связи с этим проводить конденсацию исходных соединений при существенно пониженной температуре (60-40 Cj, в использовании токсичной ртутной соли, что приводит к загрязнению окружаю1щей среды, и низком выходе целевого продукта.

Известен способ получения производных урацила путем взаимодействия 2-ацилокситетрагидрофурана или

2-ацилокситетрагидропирана с 2,4-бис-(трИметилсилилl-5-замещенным урацилом в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса Г2 3.

25

Однако этот способ не может рассматриваться как промышленно выгодный, поскольку он включает трудоемкую стадию получения 2-ацилокси- или 2-апкокситетрагидрофурана из 2,3-дигидрофурана, Наиболее близким к предлагаемому является способ получения Ч вЂ” (2-фур анидил )-5-з амещенных ур ацилов взаимодействием 2, 4-бис-триметилсилилокси-5-з амещенных пиримидинов с 2,3-дигидрофураном, предваритель40 но обработанным хлористым водородом. Процесс проводят в течение

30 мин при 0 — (-51 С в среде апротонного органического растворителя. Выход целевого продукта—

80K (33.

Однако известный способ,исполь— зуемый для промышленного получения

N-(2-фуранидил)-5-замещенных урацилов, имеет ряд недостатков: использование газообразного хлористого водорода в качестве одного из реагентов, который является сильно корродирующим агентом требует использования антикоррозионного обору- Я дования и обращения особого внимания на обеспечение безопасности рабочих.

В качестве промежуточного продукта используют высокореакционный фуранидилдихлорид, что приводит к необходимости проведения конденсации при низкой температуре (-5) — О С для предотвращения разложения. Несоблюдение указанного температурíîro режима приведет к полимеризации

2,3-дигидрофурана и разложению фуранидилхлорида.

Цель изобретения — упрощение процесса.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производного урацила формулы б путем вз аимодействия 2, 4-бис-(триметилсилиокси)урацила с 2,3-дигидрофураном в присутствии хлоргидрата пиридина при молярном отношении исходных компонентов 1 5:1:1, температуре 60-70 С, в среде апротонного органического растворителя.

Осуществление предлагаемого спо.соба позволяет проводить процесс получения производного урацила (2,4-бис-(триметилсилил 15-фторурацила 3 в мягких условиях, без обасности разложения фуранидилхлорида и полимеризации 2,3-дигидрофурана при сохранении высокого выхода целевого продукта (877.).

Пример I. .В сухую трехгорлую колбу загружают 2,8 r гидрохлорида пиридина, 10 мл дибксана и 1,7 r 2,3-дигидрофурана. Эту смесь перемешивают в течение 2 ч при 50-80 С. Как показывает тонкослойный хроматографический анализ, пиридингидрохлорид и 2,3-дигидрофуран практически полностью исчезают и наблюдается появление новых пятен, отличных от пятен пиридингидрохлорида и 2,3-дигидрофурана.

Затем в эту реакционную систему добавляют 5,4 г 2,4-бис-(триметилсилил)-5-фторурацила, растворенного в 10 мл диоксана. Далее смесь перемешивают в течение 2 ч при 60-70 С.

После завершения реакции (в ходе реакции наблюдается исчезновение пятен на этой стадии, вместо кото111 7298

Составитель В. Волкова

Редактор Н.Егорова Техред И.Асталош Корректор М.Максимишинец

Заказ 7145 T 16 Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР ло делам изобретений и открытий

I!3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4 з рых появляется пятно I-(2 -фуранидил) -5-фторурацило реакционную жидкость концентрируют при пониженном давлении и концентрат экстрагируют 10 мл воды и 20 мл хлорформа. Этот хлороформовый слой сушат над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель удаляют дистилляцией . Полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 3, э г 2- 2 -фуранидил )-5-фторурацила (87,57 от те оретически возможного выхода на

2,4-бис- (триметилсилил 1-5-фторур ащ л) . Т.пл. 166-168 С.

Этот продукт идентифицируют с конечным продуктом, который отдельно синтезируют и з 2,4-бис-(триме тилсилил )-5-фторурацила и 2-фурандилхлорида посредством жидкостного хроматографического анализа, тонкослой, ного хроматографического. анализа и по спектрам ИК-поглощения . и ядерно-магнитного резонанса.

Вычислено, Ж: С 48,00; Н 4,53;

N 13,99.

С К РЯ О

Найдено, Ж: С 48,01; Н 4,55;

N 13,97.

Спектр ИК-поглощения (по методу ЗО таблетки бромида калия!, см ":

4с-б 1 710; 1 675; с-с 1 650;

" с-о 0651 Фн 3,000.

Спектр ядерно-магнитного резонан"а (Раствор CDC1>): N — Н (0,8 ч, 35 е широкая) Урацил; С вЂ” Н (2,6 г, дублет) урацил; C> — Н (4,0 r, триплет) фуранидил; С вЂ” Н (5,9 г) фуранидил, С вЂ” Н (7,8 г) фуранидил, С -Н фуранидил . 40

Пример 2. В 2 мл дихлорэта— на растворяют 1,8 г 2,4-бис-(триметилсилил ) -5-фторурацил а и 0,67 r 2, 8-дигидрофурана. В этот раствор при леремешивании добавляют ло каплям при комнатной температуре раствор 1,04 r и-толуолсульфокислоты и 0,52 г пиридина в 4 мп дихлорэтана в течение 5 мин.

Реакционная жидкость мутнеет, затем вновь приобретает гомогенность лри нагревании. После перемешивания жидкости в течение 3 ч при 75-80 С смесь охлаждают. Затем в раствор для отделения органической фазы добавляют I мл метанола и 10 мп воды. Дихпорэтановый слой сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляют дистилляцией. Полученный кристаллический остаток перекристаплизовывают из этанола. Получают 804 мг (выход продукта — 61,OZj бесцветного кристаллического вещества с т.пл . 168170 С. Этот продукт идентифицирован с кристаллическим веществом, которое получено согласно примеру I, посредством тонкослойногo хроматографического анализа и спектрального анализа по ИК-поглощению.

Пример 3. С использованием

I r 2,4 — бис-(триметилсилил) -5 — фторурацила, 0,72 r 2,3-дигидрофурана, 0,75 г триэтиламина, 1,28 r п-толуол-."-" сульфокислоты и Io мп дихлорэтана реакцию проводят по аналогии с примером 2 с последующей аналогичной обработкой реакционной жидкости. Получают 634 мг (выход продукта — 63,4X) бесцветного кристаллического вещества с т,пл. 167- I 69 C.