Способ получения конденсированных производных пиримидина в виде рацематов или оптических изомеров

 

Способ получения конденсированных производных пиримидина общей формулы /R (CH2) , HI о где R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; R алкил с 1-4 атомами углерода -j Rj, - галоген, водород или фенил} RI - алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода,, карбокси-циано- , карбогидразидогруппа , фенил, алкиламинокарбонил с 1-4 атомами углерода, формшт или алкил С 1-4 атомами углерода i R - алкил с 1-4 атомами углерода или фенилу Ry - алкил с 1-4 атомами углерода , и RJ- вместе с общим атомом. гати R азота образуют пиперидиновый цикл, П 0 или 1, или 2, в виде рацематов или оптических изомеров , о т л ичающийся тем, что соединения общей формулы ccH2) HI о СЛ где R-Rj и п имеют указанные знаС чения, или их оптические изомеры подвергают взаимодействию с солью иминия общей формулы fRi.e /х1 .е 00 Нб- HJ СЛ ; где R и имеют указанные значеОд ния -, X - галоген, при О-150 с и полученное соединение общей формулы х / ( «to-NjlvR, Ri . b

СОЮЗ СОВЕТ

СОЦИАЛИСТИЧЕ Х

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕККЫЙ КОМИТЕТ бССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕКИЙ И ОТКРЫТИЙ

В

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (СНг) < я

0,Я

Х

НС R5 (CH

„е,.х =с, 5 H г

%1. 0 — водород или алкил с 1-4 атомами углерода, — алкил с 1-4 атомами углерода; — галоген, водород или фенил; — алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода, карбокси-

-циано-, карбогидразидогруппа, фенил, алкиламинокарбонил с 1-4 атомами где R

9 В О ф Х

В5

Ь

ССН2)

" С. R

0 (21) 2704101/23-04 (22) 28.12.78 (31) С1-1792 (32) 29.12.77 (33) HU (46) 23.09.85. Бюл. || 35 (72) Агнеш Хорват, Иштван Хермец, Золтан Месарош, Лелле Вашвари и Иштван Биттер (HU) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (HU) (53) 547.859.07(088.8) (56) Mathieu J. NeiU-Raynal J.

Formation of С-С Bonds. Stuttgart, Thieme, 1973, уо2. 1, р. 229. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЧ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЪ|Х ПИРИМИДИНА В ВИДЕ

РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ. (57) Способ получения конденсированных производных пиримидина общей формулы

„„SU „„! 181546 А () ф С 07 9 471/04//А 61 К 31/505 углерода, формил или алкил с 1-4 атомами углерода

R — алкил с 1-4 атомами углеро4 да или фенил;

R — алкил с 1-4 атомами угле1 рода. или R и R< вместе с общим атомом азата образуют пиперидиновый цикл, п =0 или 1, или 2, в виде рацематов или оптических изомеров,о т л и— ч а ю шийся тем, что соединения общей формулы где R-R> и и имеют указанные значения, или их оптические изомеры подвергают взаимодействию с солью иминия общей формулы где R и R< имеют указанные значе4 ния;

Х вЂ” галоген, при 0 †1 С и полученное соединео ние общей формулы

1181546

Изобретение относится к новым производным конденсированных пиримидийов или оптических изомеров, которые обладают фармакологической активностью и используются в синтезе биологически активных соединений.

Известна реакция аминометиленирования активированной метиленовдй группы азолов при действии солей имнния при 0-150 С с последующей обработкой карбонатом щелочного металла при комнатной температуре 1 1.

Цель изобретения — способ получения новых производных пиримидина, которые могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ.

Поставленная цель достигается 20 согласно способу получения конденсированных производных пиримидина общей формулы

1 (СН

1 9 Х a — с х

5 Н

25 где R< и К5 имеют указанные значения;

Х вЂ” галоген, при 0 — 150 С и полученное соединение общей формулы г" 4

НС R

8 R3

®z R(И Х (сн, Л .." N

О где R

2

3 где R — К, и и Х имеют указанные значения, 40 обрабатывают карбонатом щелочного металла при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптического изомера.

Пример 1. 3,7 г диметилформамида прибавляют по каплям при где R - R<, n и Х имеют укаэанные значения, обрабатывают карбонатом щелочного металла при комнатной температуре водород или алкил с 1-4 атомами углерода, алкил с 1-4 атомами углерода; галоген, водород или фенил; алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода, карбокси-, циано-, карбогидразидогруппа, фенил, алкиламинокарбонил с 1-4 атомами углерода, формил или алкил с 1-4 атомами углерода алкил с 1-4 атомами.углерода или фенил; ледующим выделением цел ного продукта в виде раце или Оптического HsoMe— ра в

R — алкил с 1-4 атомами углерода, или R и R< вместе с общим атомом азота образуют пиперидиновый цикл йО или 1, или 2, в виде рацема" тов или ик оптических иэомеров, заключающемуся в том, что соединение общей формулы где R — R и и имеют указанные значения, или их оптические изомеры подвергают взаимодействию с солью иминия общей формулы

1181546

5-10 C к раствору, содержащему

5,6 г фосгена в 50 мл дихлорметана. К полученной суспензии прибавляют по каплям при 25-30 С растsop 3-этоксикарбонил-6-метил-4-ок- 5 со-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина (11,8 г) в 20 мл дихлорметана и после перемешивания

;в течение 2 ч отгоняют растворитель.

Твердый остаток суспендируют в эфи- 10 ре, нерастворившиеся кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают

15,2 r (937) хлорида 3-этоксикарбонил-6-метил-9-(диметилиминометил)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н- 15

-пиридо(1,2-а)пиримидина с т ° пл.

211 С (с разложением).

Найдено, Х: С 55 08; Н 6,81;

N 12,78; Cg 10,90.

С1 Н220ХЯЗ 03

Вычислено, Ж: С .54 94; Н 6,77; N 12,86; CI 10,82;

Пример 2. 15,2 г хлорида

3-этоксикарбонил-6-метил-9-(диметилиминометил)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина суспендируют в 40 мл (20 вес.об.7-ного) водного раствора карбоната натрия. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат. По- 30 лучают 11,5 г (85X) 3-этоксикарбонил-6-метил-9-(диметиламинометилен)-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина, который плавится после перекристаллизации из этанола при

135-13 7 о С

Найдено, Х: С 61,52 Н 7,33)

N 14,29.

С„, Н„И,О, Вычислено, 7: С 61,84; Н 7,27 40

N 14,42 °

Пример ы 3-10. 10 0 ммоль, исходного вещества (табл. 1) растворяют в 7,3 г диметилфоиамида и к реакционной смеси при 15-20 С о добавляют 3,1 r треххлористого фосфора. Реакционную смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 2 ч и затем выливают на 30 г льда. 20 вес/об.l-ным водным раст- 50 вором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6-6,5. Выпавшие кристаллы отфильтровьвают, промыва ют водой, сушат и перекристаллизовывают. 55

Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 1.

П р им е р ы 11-13. 10 0ммоль исходного вещества (табл. 2) растворяют в 15 мл дихлорэтана. К растнору при 15-20 С добавляют 1,5 r диметилформамида и 3,1 г треххло" ристого фосфора. Реакционную смесь в течение получаса при комнатной температуре и затем в течение 2 ч о при 60 С перемешивают и выливают на 20 г льда. 20 вес/об.Ж-ным водным раствором карбоната натрия устанавливают рН реакционной смеси

6,5-7. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 2 15 мл дихлорэтана. Объединенные органические фазы сушат безводным сульфатом натрия.

Дихлорэтан отгоняют и к остатку добавляют эфир. Выпавшие кристаллы отфнльтровьвают, промывают водой, сушат и затем кипятят с эфиром.

Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 2.

Пример ы 14-17. 10,0 ммоль исходного вещества (табл. 3) растворяют в 7,3 г диметилформамида.

К реакционной смеси при 15-20 С добавляют 4,3 г оксохлорида фосфора.

Реакционную смесь перемешивают полчаса при комнатной температуре и

1 ч на кипящей водяной бане, затем охлажденную. реакционную смесь выливают на 30 r льда. 20 вес/об. -ным водным раствором карбоната натрия. устанавливают рН полученного раствора 6,5-7,0. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промьвают водой и затем кристаллизуют.

Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 3.

Пример ы 18-21. 5 0 ммоль исходного вещества (табл. 4) растворяют в 7 мл дихлорэтана. К раствору последовательно добавляют

1,3 N-метилформанилида и 1,5 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь 30 мин перемешивают При комнатной температуре и затем 2 ч кипятят. После охлаждения реакционную смесь выливают на 10 r льда и 20 вес/об.Ж-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН 7.

Органическую и водную фазы разделяют и водный слой встряхивают с

2 10 мл диэлорэтана. Объединенные органические растворы сушат безводным сульфатом натрия и затем дихлор1181546

1О этан отгоняют. Остаток от перегонки обрабатьвают спиртом, а затем—

10 мл эфира. Зыпадающие при охлаждении кристаллы отфильтровывают, промьвают эфиром и сушат, Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 4.

Пример ы 22-29. 10,0 ммоль исходного вещества (табл. 5) растворяют в 7,3 r диметилформамида.

К реакционной смеси при 15-20 С добавляют 3, 1 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают

1 ч при комнатной температуре, ч при 55-60 С и затем 30 мин при 90 С. Образующуюся соль 9-(дио метилиминометил)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а)пиримидина беэ выделения гидролизируют следующим способом до 9-формил-4 -оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина: охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь выливают на лед и

20 вес/об.X-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6-6,5. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат и кристаллизуют из приведенного в табл. 5 растворителя.

Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 5.

Пример 30. 100ммоль б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина растворяют в 7,3 г диметилформамида.

К раствору при 15-20 С прибавляют по каплям 1,55 r оксохлорида фосфора. Затем реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 ч. Образующуюся соль 9-(диметилиминометил)—

-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина без выделения гидролизируют следующим способом до 9-формил-6-метил-4-оксо-l,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а)пиримидина: смесь выливают на 30 r льда и 20 вес/об.7.-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6-6,5. Получают 0,96 г продукта. Маточный раствор встряхивают с 2-10 мл бензола.

° Объединенные бензольные экстракты су:ат безводным сульфатом натрия, 15

55 растворитель отгоняют и остаток обрабатывают этанолом..

Получают 0,44 г продукта, общий выход 737.

Найдено, 7.: С 62,74, Н 6,41;

N 14,51.

С 1о Н1 NzOz.

Вычислено, Е: С 62,49 Н 6,30, N 14,57.

Пример ы 31-33. 10 0 ммоль исходного вещества (табл. 6) растворяют в 7,3 г диметилформамида. К реакционной смеси при 15-20 С добавляют 3,1 r оксохлорида фосфора.

Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, 1 ч при 55-60 С и 30 мин при 90 С. Образующуюся соль 9-(диметилиминометил)=4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н" пиридо 1,2-а)пиримидина без выделения переводят следующим способом в 9-этоксиметилен-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо1.1,2-а пиримидин: реакционную смесь обрабатывают

20 мл этанола, абсолютированного этилатом магния, затем 1 ч перемешивают при 80 С, выливают в .100 мл воды и 20 вес./об.Х-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН 7.

Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из приведенного в таблице растворителя.

Полученные соединения и их физические характеристики приведены в табл. 6.

Пример 34. К смеси, содержащей 5 0 ммоль 3-фенил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина и 1,77 г

N,N-диэтилбензамида, добавляют при

15-20 С 1,5 r оксохлорида фосфора.

Реакционную смесь перемешивают полчаса при 50 С и затем 1 ч при 90 С.

Образующуюся соль 9-(диэтилиминофенилметил)-3-фенил-4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина без выделения гидролизируют следующим способом: к реакционной смеси после охлаждения добавляют

15 r ледяной воды и затем перемешивают в течении получаса. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Получают 0,6 r (34,8X) 9-бензоил", -З-фенил-б.-метил-4-оксо"1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пири7 мидина. После перекристаллизации

:из этанола соединение плавится

:при 214 С.

Найдено, Х: С 76,41 Н 5,83

N 8,25.

С22Н26 М 201

Вычислено, ь,: С 76 72" Н 5 85;, N 8,13.

Пример 35. К смеси,.содержащей 10 0 ммоль 3- этоксикарбонил-б-метил-4-оксо-б, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1, 2-а1 пиримидина и

3,54 r N,N-диэтилбензамида, при

15-20 С добавляют 3, 1 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь.перемешивают полчаса при 50 С и затем 1 ч при 90 С. Образующуюся соль 9-(диэтилиминофенилметил)-3-этоксикарбонил-4-.оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо Р,2-а)пиримидина без выделения переводят в. 9-(диэтиламинофе- . нилметилен)-3-этоксикарбонил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин следующим способом. Охлажденную реакционную смесь выпивают на 30 г льда. Подкисленную реакционную смесь экстрагируют

3 15 мл эфира. Водный раствор нейтрализуют 20 вес/об.й-ным раствором карбоната натрия и затем экстрагируют 3;30 мл бенэола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия и затем бензол отгоняют ° Маслянистый остаток перемешивают с 10 мл 0,5 N раствора соляной кислоты 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при

50 С. Выпадающие после охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Получают 1,25 г (36,8Ж) 9-бензоил-3-этоксикарбонил-6-метил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1 2-а)пиримидина. После перекристаллизации из этанола соединение плавится при 166-167 С.

Найдено, %: С 67,24; Н 5,92; ,,N 8,18.

С1 Н 2oN<0 .

Вычислено, X: С 67,05 Н 5,92; N 8,23.

Пример 36. 2,18 r 6-метил- .

-2,3-(1-метилтриметилен)-4-оксо-6;7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина растворяют в

7,3 г диметилформамида. К реакционной смеси при 15-20 С и паремеши- ; вании прибавляют по каплям 3,1 r

1181546 8

5 I0

50 оксохлорида фосфора. РеакционнУю смесь перемешивают в течение 90 мин;

Образующийся хлорид 6-метил-9" †(диметилиминометил)-2,3-(1-метилтриметилен)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина перерабатывают без выделения сле- дующим способом: реакционную смесь выливают на 50 г льда и перемешивают 15 мин, причем гидролизуют до 6-метил-9-(диметиламинометилен)-2,3-(1-метилтриметилен)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а1пиримидина 20 вес/об.7.,— ным раствором карбоната натрия (устанавливают рН реакционной смеси 7). Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Получают 1,18 г (467) 6-метил-9-формил-2.3-(1-метилтриметилен)—

-4-оксо- 1,6,7,8-тетрагидро- Н-пиридо (1, 2-а1пиримидина. После перекристаллизации из этанола соединение плавится при 104-106 С.

Найдено, 7.: С 68,45; Н 7,32, N 11,38.

С14Н1 И20 .

Вычислено, 7: С 68,27; Н 7,37;

N 11,37.

Пример 37. К смеси, содержащей 0,95 г З=циано-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а) пиримидина и 1,5 N-метилпирролидона, добавляют 2,3 r оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают полчаса при комнатной температуре, 1 ч при 60 С и 1 ч на кипящей водяной бане. Охлажденную реакционную смесь выливают на 15 г льда и затем экстрагируют с 2-10 мл хлороформа.

20 вес/об._#_-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН водной фазы 6,5-7,0. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 0,6 r (447) 3-циано-6-метил-4-оксо-9-(N-метил-2-пирролидинил)-6,7,8,9-т ет ра гидро-4Н-пир идо (1, 2-а) пиримидина. После перекристаллизации из этилацетата соединение плавится при 151-152 С.

Найдено, Х: С 66,20; Н 6,76", .N 20,79 °

С1 Н 1RN40 ф

Вычислено, Ж: С 66, 65 у Н 6, 70;

N 20;77.

9 1

П р им е р 38. 3,28 r (+)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4И-пиридо (1,2-а1пиримидина (м 2 =

+133, /с = 24, метанол) растворяют в 14,6 г диметилформамида. К

0 реакционной смеси при 15-20 С добавляют 3,06 r оксохлорида фосфо" ра. Реакционную смесь оставляют стоять 24 ч при комнатной температуре и затем выпивают на 60 r мелкоизмельченного льда. 20 вес/об.Жным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6,5-7,0.

Реакционную смесь экстрагируют

3 ° 30 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия, затем бензол отгоняют. К остатку добавляют

15 мл диэтилового эфира. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат .

Получают 1,5 r (40X) (+)-9-формил-б-метил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина, который плавится при 102-104 С. (о = +25, /с = 2/, метанол) .

Пример 39. 11,8 г (+)-3-этоксикарбонил-6-метил-4-оксо-6 7 8 9-тетрагидро-4Н-пиридо

Э t t

20 о

$1,2-а)пиримидина (о = +122,5 с = 2, этанол) растворяют в 70 мл дихлорэтана. При 15-20 С добавляют 7,3 r диметилформамида и 15,3 r оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают полчаса при комо натной температуре и 2 ч при 60 С.

Реакционную смесь охлаждают и выливают на 150 гльда.20 вес/об. Ж-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН реакционной смеси 6,5-7,0.Две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 2 100 мл дихлорэтана.Объединенные дихлорэтановые фракции сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и к остатку добавляют

50 мл диэтилового эфира. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат.

Получают 11, 4 г (787) (- ) -3-этоксикарбонил-9-(диметиламинометилен)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а1пиримидина.

После перекристаллизации из этилацетата соединение плавится при

115-116 С. (g > = -345, с = 2, метанол).

Пример. 40. 23,6 r (+)-3гоксикарбонил-6-метил-4-оксо181546 10

-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а пиримидина (о +112,5, с = 2, этанол) рзстворяют в 73 r диметилформамида, К раствору при

15-20 С добавляют 30,6 г оксохлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают на 300 г мелкоколотого льда и 20 вес/об.X-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН 7.

Раствор экстрагируют 4 100 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия, и затем отгоняют бензол. Оставшееся масло растворяют в 130 мл

0,5 N раствора соляной кислоты и перемешивают 1 ч.при комнатной температуре и 1 ч при 40 С. 20 вес/

/об.7-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН двухфазной реакционной смеси 5. Затем реакционную смесь встряхивают с 1 100 и

2-50 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия. Бензол отгоняют и к остатку добавляют 40 мл диэтилового эфира и 10 мл петролейного эфира. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат.

Получают 17,2 r (657) (+)-3-этоксикарбонил-6-метил-9-формил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а1пиримидина. Соединение очищают методом хроматографии на колонке (силикагель), после чего оно плавится при 93-94 С. (о 1 го

= +39о, с = 2, метанол).

Пример 41. 50мМ9-(NôåHHJI N ìåòèëàìèíîìåтилен) -6-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина растворяют в

3,6 г диметилформамида. К раствору о прибавляют по каплям при 15-20 С

1,55 r оксохаорида фосфора. Реакционную смесь перемешивают полчаса при комнатной температуре и 1 ч на кипящей водяной бане. Охлажденную реакционную смесь выливают на

15 r мелкоизмельченного льда и

20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора

6,5-7,0. Выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают водой.

Получают 0,9 г {58K) 9-(N-фенил-N-метиламинометилен)-3-формил-6метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-

-пиридо (1,2-а1пиримидийа. После пе11 1181 рекристаллизации из этанола соединение плавится при 260-261 С.

Пример 42. 5,0 ммоль 3-этоксикарбонил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропирроло 1;2-а пиримидина растворяют в 7,О- дйхлорэтана и к раствору добавляют 0,73 r диметилформамида и 1,55 г оксохлорипа фосфора. Реакционную смесь перемешивают полчаса при комнатной температуре, 1 ч при 10

60 С и полчаса на кипящей водяной бане. Охлажденную реакционную смесь выливают на 15 г мелкоизмельченного льда и 20 вес/об ° %-ным раствором карбоната натрия устанавливают 15 при 0-5 С рН 6,5-7,0. Фазы разделяют. Водный слой экстрагируют 2 10 мл дихлорэтана. Объединенные органические слои сушат безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель. К маслянистому остатку добавляют IO мл диэтилового.эфира и кристаллы отфильтровывают.

Получают 0,75 г (58%) 8-(диметил- аминометилен)-3-этоксикарбонил-4-ок- у5 со-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидина, т. пл. 185 С.

Найдено, %.: С 59,30; Н 6,50;

N 15,96.

C q3H1v 1 30з °

Вычислено, %: С 59,18; Н 6,37;

N 15,78.

Пример 43. 5 0 ммоль 3-циано-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагид- З1 ро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина растворяют в 7,0 мл дихлорэтана. К смеси добавляют 1,2 форманилида и

1,55 r оксохлорида фосфора. Реакционную смесь оставляют стоять при 40 комнатной температуре, выливают на 15 r мелкоизмельченного льда и

20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН 6,5-7,0. Фазы разделяют и водный слой экстра- 45 гируют 2- 10 мл дихлорэтана. Объединенные органические слои сушат безводным сульфатом натрия и затем отгоняют растворитель. Маслянистый остаток обрабатывают этанолом, за- 50 тем его кристаллизуют из смеси этанол — диэтиловый эфир.

Получают 0,85 г (58%) 3-циано-9-(феннламинометилен)-6-метил-4-ок со-6,7,8,9-тетрагидро-ЗН"пиридо ss (1,2-а)пиримидина. После перекристаллизации из этанола он плавится при 207 С.

546 l2

Найдено, %: С 69,86 Н 5,74, N 19,02.

17 16

Вычислено, %.: С 69,85; Н 5,50, N 19,17.

Пример 44. 0,95 г 3-циано-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а2пиримидина растворяют в 3,1 диметилформамида. К реакционной смеси добавляют 1,55 г оксохлорида фосфора при 15-20 С, затем 2 ч перемешивают при.комнатной температуре. После этого смесь разлагают 10 мл абсолютированного этилат магния этанола и полчаса кипятят. Расслоившуюся реакционную смесь выливают в 50 мл ледяной воды, причем рН смеси постоянно поддерживается равным 7 с помощью

20 вес/об.%-ного раствора карбоната натрия. Выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают водой.

Получают 0,9 г (74%) 3-циано-9-этоксиметилен-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо j1,2-а) пиримидина. После перекристаллизации из этанола соединение не дает депрессии температуры плавления смешанной пробы с продуктом, полученным ранее.

Пример 45. Аналогично примеру 44 получают, исходя из 3-этоксикарбонил-б-метил-4-оксо-6,7,8,9—

-тетрагидро-4Н-пиркдо (1,2-а)пири- мидина, 3 — этоксикарбонил-9-этоксиметилен-6-метил-4 †ок-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин.

Соединение не дает депрессии тем-! пературы плавления с продуктом -смешанной пробы, полученным ранее.

Пример 46. 5,0 ммоль 3-циано-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а|пиримидина растворяют в 10 мл диэлорэтана.

К раствору добавляют 1,3 г N-метилформанилида и 1,5 г оксохлорида фосфора. Охлажденную реакционную смесь выливают на 10 г льда.

20 вес/об.%-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 7. Органическую и водную фазы разделяют и водный слой экстрагируют 2-10 мл дихлорэтана. Объединенные дихлорэтановые фракции .сушат безводным сульфатом натрия. После фильтрации дихлорэтан отгоняют.

Остаток обрабатывают этанолом. Остаток кристаллизуют из смеси 5 мл

1О

40

50

13 тилацетата и 15 мл диэтилового эфира. Выпадающие кристаллы охлаждают, отфильтровывают и промывают этилацетатом.

Получают 1,25 r (827) 3-циано-6-метил-9-(N-метиланилинометилен)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо1 1,2-а)пиримидина, который после перекристаллизации из этилацетата плавится нри 161-163 С.

Найдено, X: С 70,53; Н 6,03;

N 18,03.

С„Н )gNgO

Вычислено, Ж: С 70,57", Н 5,92;

N 18,29.

Пример 47. 50 ммоль 3 -метоксикарбонил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а1пиримидина перемешивают

30 мин при комнатной температуре и 60 мин с флегмой в смеси, содержащей 70 мл дихлорэтана, 7,3 r

N,N-диметилформамида и 15,3 г оксохлорида фосфора. Охлажденную реакционную смесь выливают на 150 г .льда и 20 вес/об.X-ным раствором карбоната натрия доводят ее до нейтральной. реакции. Две фазы разделяют и водный слой экстрагируют

2 75 мл дихлорэтана. Объединенные органические фазы сушат безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток обрабатывают этилацетатом, затем кристаллизуют его из зтанола (30 мл).

Получают 7,8 r (70X) 3-метоксикарбонил-6-метил-9-диметиламинометилен-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина, который после перекристаллизации из этанола плавится при 180 С.

Найдено, X: С 60,30; Н 7,10, N 14,96 °

С.14Н15 1503

Вычислено, X: С 60,03 Н 6,91;

N 15,17.

Пример 48. 5 0 .ммоль

6,8-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида растворяют в 3,15 г диметилформамида. К реакционной смеси прибавляют по каплям при 20 С

1,5 г оксохлорида фосфора. Затем реакционную смесь перемешивают. 2 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь, рН кото.рой с помощью 20 вес/об.X.-ного .,ра .твора карбоната натрия доводят

1181546 14 до нейтрального, выпивают на 15 г льда. Выпадающие кристаллы после охлаждения отфильтровывают и промывают водой.

Получают 1 r (787) 3-циано-6,8-диметил-9-диметиламинометилен-4-оксо 6,7,8,9-тетрагидро 4Н-пиридо (1,2-а1пиримидина, который после перекристаллизации из этанола плавится при 133-13 5 С.

Найдено, 7: С 65,28; Н 7,13, N 21,56.

C„e" „eNq0 °

Вычислено, .: С 65,09, Н 7,02

N 21,69.

Пример 49. 5 0 ммоль 3-этил-2,6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-ииридо 1,2-а)пиримидина растворяют в 3,65 г диметилформамида. К реакционной смеси добавляют при 15-20 С 1,5 r оксохлорида фосфора. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, 1 ч при

55-60 С и полчаса при 90 С. Образующуюся соль 3-этил-9-диметилимино-. метил-2; 6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а1 пиримидина без выделения гидролизуют следующим способом в 3-этил-9-формил-2,6-диметил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин: охлажденную реакционную смесь выливают на 15 г льда и 20 вес/об.X-ным раствором карбоната натрия устанавливают рН раствора 6,0-6,5. Выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают водой.

Получают 0,85 r (72,5X) кристаллического вещества, которое после перекристаллизацни из этилацетата плавится при 114-116 С.

Найдено, X: С 66,64; Н 7,74;

N 11,96.

Вычислено X: С 66,60; H 7 86;

N 11,86..

Пример 50. 3,8 ммоль 2-фенил-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1, 2-а )пиримидина суспендируют в 3 г днметилформамида. о

К реакционной смеси при 15-20 С прибавляют по каплям 1,5 r оксохлорида фосфора. Затем смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре и 2 ч при 55-60 С. Охлажденную реакционную смесь выливают на 15 г льда и 20 вес/об.Х-ным раствором

181546

5 !

0 !

35

45

55

15 1 карбоната натрия устанавливают рН раствора 7. Выпадающее кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают водой.

Получают 1,1 г (89,4 ) 2-фенил-3- формил-6-метил-9-диметиламинометилен-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина. После перекристаллизации из этанола соедио некие плавится при 205 С.

Найдено, %: С 69,85; Н 6,67;

N 13,08.

С„у Ни N302, Вычислено, X: С 70,34; Н 6,52;

N 12,95.

Пример 51. 1 5ммоль 7-этоксикарбонил-3-фенил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо !

1,2-д)пиримидина кипятят 1 ч в смеси 5 мл дихлорэтана, 0,22 r дн-метилформамида и 0,46 r оксохлорида фосфора. Охлажденную реакционную смесь выливают на 5 r льда и

20 вес/об.%-ным раствором карбона" та натрия устанавливают значение рН 7. Фазы,разделяют и водный слой экстрагируют 2 5 мл дихлорэтана.

Объединенные органические фазы сушат безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Оставшийся

9-диметиламинометилен-7-этоксикарбонил-3-фенил-4-оксо-6,7,8,9-тетра" гидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин беэ выделения гидролизуют следующим способом: перемешивают 3 ч при комнатной температуре в 3 мл

0,5N раствора соляной кислоты. Выпадающее кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают водой.

Получают 0,3 r (61X) 7-этоксикарбо- нил-3-фенил-9-формил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидина, который после перекристаллизации из этанола плавится при 146 С.

Найдено, %: С 66,80; H 5,63, N 8,48

С18НÄ .N,04

Вычислено, %: С 66,25; Н 5,56;

N 8,58.

Пример 52. 5 0 ммоль б-метил-4-оксо-2-пиперидил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а пиримидина растворяют в 3,65 r диметилформамида. К реакционной смеси при е

15-20 С добавляют 1,5 г оксохлорида фосфора. Смесь перемешивают

6 ч при комнатной температуре и

16 затем выливают на 20 r льда.

20 вес/об. -ным раствором карбоната натрия устанавливают значение рН 6,0-6,5. Нейтральный раствор экстрагируют 2 30 мл бензола. Объединенные бензольные фракции сушат безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Остаток обрабатывают этилацетатом. Маслянистое вещество растирают с петролейным эфиром.

Получают 0,6 r (43 ) 9-формил-6-метил-4-оксо-2-пиперидил-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а|пиримидина, который после перекристаллизации из этанола плавится при 206-207О0.

Найдено, %: С 64,84; Н 7,74, N 15,40.

С1Н Н 21ЫВО 2

Вычислено, : С 65,43; Н 7,69;

N 15,26.

Пример 53. 10,0 ммоль

3-этоксикарбонилэтил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагицро-4Н-пиридо (1,2-а пиримидина растворяют в

7,3 г диметилформамида. К реакционной смеси при 20 С прибавляют по каплям 3,1 r оксохлорида фосфора.

Затем смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 2 ч при о

60 С. Реакционную. смесь охлаждают и выливают на 30 г льда.

20 вес/об. -ным раствором карбоната натрия устанавливают рН 7. Выпадающее кристаллическое вещество после охлаждения отфильтровывают и промывают водой.

Получают 2,2 г (79 ) 3-этоксикар" бонилэтил-9-формил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-.а)пиримидина, который после перекристаллизации из этанола плавится при 112 С.

Найдено, : С 61,62, Н 7,02, N 9,51 °

14 1В 4

Вычислено, : С 61,63; Н 6,90;

N 9,58.

Пример 54. Аналогично примеру 50 получают, исходя из 10 мМ (+)-3-карбокси-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо а ) пирим щина (l 2 +! 16о с = 2, метанол), 1,2 r (38X) (-) -3-карбокси-9-диметиламинометилен-б-метил-4-оксо-6, 7, 8, 9-тетрагидро"

-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина. После

1181546

17 перекристаллизации из этанола соединение плавится при 218 С (g о

-497 + 5, с 1, метанол).

Пример 55. Аналогично примеру 46 получают, исходя из 10,0 мМ

3-этоксикарбонил-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а)пиримидина, 2,3 г Я-формилпиперидина и 3,1 г оксохлорида фосфора 3; 25 r (98 ) 3-этоксикарбонил- 9-пиперидинометилем-6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а7пиримидина . После перекристаллизации из этанола соединение не дает депрессии температуры плавления смешанной пробы с соединением, полученным ранее.

П р.и м е р 56. 10,0 ммоль.

З,б-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо Р,2-à7 пиримидина растворяют в 20 мл дихлорэтана. Реакционную смесь перемешивают с

2,3 r N-формилпиперидина и 3 1 r оксохлорида фосфора 30 мин при комнатной температуре и 1 ч при кипячении. Охлажденную реакционную смесь выливают на 20 r льда, 20 вес/об.Хным раствором карбоната натрия устанавливают значение рН 7. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют

2 15 мл дихлорэтана. Объединенные дихлорэтановые фракции сушат .сульфатом натрия, затем отгоняют растворитель. Образующийся З,б-диметил-9"пиперидинометилен-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-ниридо (1,2-а)пиримидин перемешивают в

15 мл раствора соляной кислоты 1 ч при комнатной температуре. Осаждающнйся кристаллический продукт отфильтровывают и промывают водой. е

Получают 1,1 г (53 ) 9-формил-З,б-диметил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридоР1,2-а)пиримидина.

После перекристаллизацни из этанола соединение не дает депрессии температуры плавления с продуктом, полученным по примеру 26.

Пример 57. Аналогично примерам 11-13, используя в качестве исходного вещества 3-этоксикарбонил-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино(1,2-а)пиримидин, получают

3-этоксикарбонил-9-(диметиламинометилен)-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино(1,2-а)пиримидин с выходом 52 ., т. пл. 138 С.

18

Найдено, : С 61,93; Н 7,38, N 14,51.

С иН21Я303

Вычислено, Х: С 61,84 Н 7,2;

N 14,42.

Пример 58. Аналогично примерам 11-13, используя в качестве исходного вещества 3-этоксикарбо10 нил-б-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло 1,2-а)пиримидин, полу° чают 3-этоксикарбонил-9-(диметиламинометилен)-6-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1 ° 2-а1

15 пиримидин с выходом 60Х, который после кристаллизации из этилацетата плавится при 145 С.

Найдено, Х: С 60,90", Н 7,06

N 15,04.

20 С„ Н N O, Вычислено, Х: С 60,64, Н 6,91;

N 15,15.

Пример 59. Аналогично при" мерам 3-10, используя в качестве

25 исходного вещества 3-карбокси-4-оксо-4-6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидин, получают 9- диметиламинометилен)-3-карбокси-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло (1;2-а)пиримидин с выходом 81Х; который после кристаллизации из диметилформамида плавится при 292295о

Найдено,,: С 56,25 ° Н 5,66, 3s N 17 76.

С „H13N303 °

Вычислено, Х: С 56, 16; Н 5,57;

N 17,86;

Пример 60. Аналогично при40 мерам 22-29, используя в качестве исходного вещества 2,3-триметилен-7-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пнридо(1,2-ajпиримидин, получают 2,3-триметилен-7-метил-9-формил45 -4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиркмидин с выходом 25Х, который после выделения на хроматографической колонке с окисью алюминия (элюент — бензол) плавится при

137 С.

Найдено, : С 66,95; Н 6,85;

N 12,20.

С„Н „,Я О,.

Вычислено, Х: С 67,22,.Н 6,94, N 12,06.

Пример 61. 10,0 юдоль

2,3-тетраметилен-4-оксо-6,7,8,919

-тетра гидро-4Н-пиридо t 1 2-а пиримидина растворяют в 7,3 г диметилформамида и при 15-20 С добавляют

3; 1 фосфороксихлорида. Реакционную смесь в течение 2 ч перемешивают при 60 С и в течение 1 ч на кипящей водяной бане, затем охлаждают и выливают на 30 г льда, рН полученного раствора посредством 20Х-ного водного раствора карбоната натрия доводят до 7,0. Выделившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой и затем высушивают, получают 2,3-тетраметилен-9-формил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а пиримидин с выходом 67Х, который после выделения на хроматографической колонке на кизельгеле-60.(Мерк, 0,2-0,5 мм) (элюэнт— бензол) плавится при 160-161 С.

Найдено, Х: С 67,14; Н 6,87

N 11,94.

С13Н16Я202

Вычислено, Х: С 67,22; Н 6,94;

N 12,06.

П p H M e р 62. Аналогично при меру 61, используя в качестве исходного вещества 2,3-тетраметилен-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин, получают 2,3-тетраметилен-6-метил-981546 20

-формил-4-оксо-1, 6, 7, 8-тетра гидро-4Н-пиридо t1,2-а) пиримидин с выходом 58Х, который плавится при 128 С.

Найдено, Х: С 67,95, Н 7,23, N 11,55.

См н13И202 °

Вычислено, Х: С 68,27 Н 7,36;

N 11,38.

Фармакологические данные. Возни-!

О кающие за счет взаимодействия. между антигенами и антителами аллергичес,кие реакции протекают в различных органах и тканях по разному. Одной из наиболее частых форм аллергии является астма. Для ее лечения широко применяется динатрийхромоглюкат. (кромолиннатрнй) (1,3-бис(2-карбоксихромон-5-илокси)-2-гидроксипропан, интал). Действие соединений общей формулы 1 превосходит действие динатрийхромглюката.

В табл. 7 приводятся данные результатов экспериментов IIo тесту пассивной кожной анафилаксии.

Эти эксперименты проводились на крысах.

Токсичность соединений общей формулы (Z) ничтожна и.применительно к крысам и мышам составляет в общем LD 500 мг/кг при перораль50 ном введении.

22

1 1

o e

ca > (3

1:се о дсч

e g «1«ь и Ф g и Р

1е0 и Ка, В(Cf

I ой

1 о о о

Оъ

« е

« со л О

« сЧ сч с«!

Ch

« сч сЧ

О О

« О сч

МЪ О

tJ Ж

Я Р а а о 1: ао,"

1 и а с\ сч

« О

«

Ch л

О с \

« ф

МЪ к аж и к г. ж

О а сж и

О

Ж ф)

v с!! о ц В

ЛЗ л с )

К) с ) CO

О

Ю

Ю сЧ сч

О

CV

О ь сч ь сч

О

I

«" 1, 1 1

1 е

Ж Х ! I

I х и

1 ю )!Я о

Я

1 f о е 1 с фЙ ра5

" 5 g

I 1

1 М Р а э

1 1. Х (I I 6 I (. А Ф 1

Р< i 1 1 1

Гю

3 е хv

1 а Фс1

Ф 1:

1 Н 1

Г*

1 К о О

1 .а

I ФΠ— ——

1 о

1 о ж

В( о

1 И

1 И

I Ж!. о и ю о

Р

1 О с ) I

1 I

g 1 Ж

F л О

)7 9е

Х 1 1

I I

Ch Ж л фГ 3

00 1 сб

«о л р,сч о Рc -

1181546

1 1

e П

В1 9ь U cd И

1 & 34 Р о е о е о И

ko4 f.éé и х I а

14 L О Х I

Z л сч

М f 1 * 1

Е ОО О» й! 1 Р—

«

« о о е

11 D I жОусч

М 4 о о ах

« "Я g О г — з

0oe

Q Р 1

14 g сЧ

1 4 с!! —

f. f-O,Ct

1 сч

00 сф,р»

g,à,L — j о о о Д g

4 ул

« ! ОООсО

1 1 а 1

1 3 Х е oüо

Ц 1 ъ Ж

-Й- !» X и и

Йи 1:

0 Ф

oem йй5

° м

rte l o

ЦОР, 0 r, V Ыà — !!

f hC gc6

О 6 О 4 1

Ж g 1 elan а о- p.

1 1

«с с \

f co w oj

e « l 1

g,ë осч

«p, «

Ч со ф и жоь.а1

« 1 1 е Х р с > I 1

1 Е L

24

Vl л

СЧ

CV л

1/

СЧ л л сЛ

СЧ л

СЧ

«

Ю

СЧ

СЧ

CO л

СЧ

СЬ.л

СЧ с»1

СЧ л сс1

00 л

О

СЧ

« л

00 О

« л о1

СЧ л л с»1 с»1 л с

СЧ

« О

СЧ

Ю л О сГ}

00 л ь

Ж сч О

«

f сс л б л О

»О л ь О

00 л л

О с»»1

00 л

Ю О сЧ о

М

Ф с»с х то с о

Ф и

О с»с х

» х

CA

« U

Щ о

»с

F» х с т<.) .

h««h5)

О,йа}01 Д ф Х IC 0

V Q Cf 1

00 л ! л л

СЧ

СЧ

Ю

СЧ

СЧ

Ill о

СЧ с

C»f л л л

Р 1

Е О

5 а" о

ы о о о

«

I и х1

1 Х

Ос — з а. cd

C(I

СЧ л х ц — >

}:во

CV е 1 !

»»

И 1.}О

g о 5 со} О

9 О Ц

1 1 х с 1 1

cd 1

I I I о сч

Рс=- х

4Og

1 I5 1

1

1

I 1

Е» 00

Е л л л

}C сС} ф о о

}CV I о мх ь оCc} 1 I ! о

c× 1 О

} О О и I

cl х 3 я х х о о с 1 ю

)h

I RR

d} g C3

9е

I 0l 11 о

1 c}}

1 Cf

1 1

3»

1 I о и

1, Ю и

1 1

Х 1 0 1

Е О «Х I

Е }О 00 L о ел"х Й

Х IC

5 v1 ос0I}соаЕ

Е 1 I cd.

Cham I OZ

2 Ch 1 О.

5 k

О0О3 с=»О л а.л oc-c е «а сс}

И О P!

VO4

}cf с.с cd»

1- О 1- О Ф

1 с

О 1i5

5е

Х X

1 I о е

V О

Х о е

1 I»

1 о1

00 ел

g «

) О

iО I

1181546

1 1

1 С} f Х

Е, л

/00 И 5)g Ц ао х

ОлХ Хф m

« и о е

ХОI Ха.

cf} I O O Û у

О а0}со Х

Uk(!04

I }C Й СЧ cd еос «мХ1 Ю-! о - а} — с} о

5a. K<5 — } }C 2

Е1 !о 1 с} о асЧ I

П»- х х

4c — I tt 34

c}l g 1 00

o cd pc

Х Х О»О

f 1 I ьс.}о о е!ю! аw

Х 1 х В

I ю-"1 1 о са

Ц сч

40}3 с е х

& О g

О 4

3 181546

26! !

С>

CV л 3 сО (7I л Ch д Л

< 1 < 1

CV л л

"„а

-1г фЬ

С» ) л л

СР

Ю л л

СЧ

° Ъ л л (Ч

A л

0П CV а 00 д 41 л ж

v х и

I Ж О л л О

Ю О

00 л а с4

Ж

М т

Ы ф\ н

Ю О

Ch 00

° ь л

04 С4 Э О о к й

РД

РГ чC 1 ж

Я

1 о х

EO

I °

I а

1Г3

CV и

О1

I л (!

I

О !0

g1chЖol х о

jъ =k) о

K!I) 1 01 00

Е М g сь ж в Г 3

00 I о l а (ч

Ц»

uu !

1 о !» х

34 р

5 И О" О -"1 х t(l р

1o0 и Р<4 о

1 Nl

0l о х

Ц о х и

1 Ж

l л о е; р, 4-! л сО с Ъ I

I а э

1 X

1 I

1 I

1 сЕ о 1: ! @ 3

1 Х и 0 1

1Р Х ) — !

1 р л 1

1 а0!

0! gV

Z 0I е 4

I (1

t( о

Ц В

s4

0О

1 о у

1

1 1

1

1 Х и

1 !0 о

1 Е»

I 1

С Ъ..I

° »

»»!

0! лQ

g л сч д Л лало О р, 1 и

O I0 l хоэ

I !. х х о вех!

3ькq

О !0 а цр о н о х о .э g N CV ! 00 О О -" ,> ! а - хх о.Ъ

5 о х

+00 I <4

27 сО со а0

С> .

«

>О ь л

« о ь ь

« О

00

W aO сч и

«« с«> с 1 л сч

« л

00 л

>с1 с«\

О> О сл с 1

« л О О л ь

C) « л л

О>

« О

Ю сч

00

« О сч м

o v

« с > л

«с ь

>> \ к бв сх

Чо

»>: х о

>«l ь 4> ь х

>п

1 с0 о ц

f»

3 а

О. О

a1 I

1 1 а К х о с а

1» >4 Ф о

aS Ф э

1» о х с>!

f»

О1 О сч

>>

Р4

О1 с

CO л сч с 1 с»4

С> с«) с»4

k( о ц

СО

1 1

X I о g х х с

>х о х э

1„ э с > — >

aS х 1

CV

« о— а с о

Ed

E х

1 о Р

1 х о

И о и 1 с

О И О

« сох и

« л

«О 1 О а cv

k( о

И

63

CV

«х

» с- с1

1 g а

1 а Ф

1Е". К

1

° 1

1

ы х

>О э 1

1

1

1

E«å

« о х

Ц

« о х

Ц о

IO

> 1

Ф а « х е» х

Р э э хо у сс>о

Ф :

Г- И

Р х х о а х

v f» o y о1-Рр

1,й„

1 «4w

I сд 1 al х О.х ,. > с с

Ф « I

z о1 а о

О бас о ах

I ОЭЙ

1 1 E L

I 1

«о

1 Эл а

I Q «р

J) 1 4

1181546

1 Х 1 э î е х

z I 1 аох о ц 1-рц

g,, Й

aS g E О Д Ц,!

» с«> Х " Ф с Ф

Э F(л I aS х! «о! э О О асм с-Г Ц «! "(r хсзр о хО> f» 1 V 4 о. х t(х о

Ф х П

dS a0 I

>О 1 4 «, «О aS- сч v а- с>0

« с«>

»> е4 ь

Д х е4

» о о z х а х о

Я

Э I

>-; сч

Х I х

Е х х

С:(E"

1 Ф

О о

Х aS

О О.

I E» э

I х 1

V. Ol

« л сю!

» «

«

I O

CV 1

I 4

O aS о а

Х E о Ф

I &

-б I

О а « о со

1С л сЧ О

1 1 х х

k( х о Z

I=f Х

О а х х

Д г-ч

1 al х 1

CV

« ор,1!

Ф 5«

Е X

6j, с0 Е

Ь 1

Я

I о а о

Э I

Id W

Е х 1

Ф l

Х с«) 1 .IC 1

Z aO Х

1.

О л

«о

g w iО а cV э o2О 41 — > сб 1 о

Е

v о

° в

a1 I ц

Х 1

О 1 о

v о

1181546

30 с! а

CV Q л ° «

Ф О с»(сО

° «

° В л

»» °

»»» сО .

A О ю О л сО л о л л л л

О\

° « . л О 1О.

Ch 1О

° Ь л с с»! л л о

° « л сО

Ch л л О О л

Ю сч

О1 л л

1О

00 О

Ю 00 л л сО л

Ю к о с4

t0 е (u са

Е

О. ф

Ю

Х и

%

Oл

Ю. Ж Х ж о

ge (0 «Я«

6) K. v

Э ф

Я«

Л о

1

I O

CV

Ю

° Ф

1 Э

Э (."и фо с0

I & 5 л (Ф

««Ð

4! 6

1 с 1 (З

Я а !.

1Г о ! ( о о л 0» Г1

00 Э! I л осч

Ch 5.Й

g o м 4

5 Э

;Ы Й1 л ф с(00 I c6 л О л асч

О Ж (». л

00 (c0 лo

О«c««1 О Р-Э О О»Х(a4(— c

I (. о

I ( (С с0 М оаом

Э Р Р

1 E а

i3 оi ф g

0I 00 0

" 0 -ъ

Ц лО .I % асч лО Р au с.сi

h (I Ф

Э Ц Ж

««(00(3

"5 ( О С(С

I а Э

3 Рсч

I с0

Ж. (O C«I л (С 4 л

О 0(а(-«Ф

Ю с (1

0O )

1 — —, 1 i(0Ц

IOICC4 ,а(э

$e о,а. (ce . I. о (5 Ь3 й. (с! Я л (Ы" (» 00 (ОЭ

И ((» yacc:

U. 1 (3) (л ((ОО

I о (- о

g Ch Й Д (» ф л

Э Э 00 (c0

g (» л 0».

М л < сч с«a (л

h Ch л с0 ° -1.(00 ф

Э ° 1 I

Хл ос(л ф«л О О ф ос ож с \ (° I C4

31 м

I

I

1 ь-: л о х г ь ь л О л

Ю л О л ь н сГ) л

Ю ь сО л

Ю л

C) л

Ф

Ц

>х

cd х л о

1

1

1 с»3 (:Ь л сГ\

Ю л О

Щ л О х

Ф с» и х

Е

133 О л

Ю О с»с

»с л

Ю О

G0

О1 л

<:Ь сс1 сч

» ° л

Ю О а0 а0 л а0 л а0 ь л

О\

1Г\ л ;ь

С»3 л

О

»с"

Ю с»с

Ф

Ъ х ссъ о

Ч ь лс к сР

» х

Ч" о ь сч к

° 3 х

1 cd о ц

f ъ

3 .а

Р. О са б х

cd 1

cc3 I

Х I

I

11

ы v

Р Ц Х ф 14

Е 133 Ф с3 с- „а сб э э

Рс Е с о х сб

Р) 1 cd

I Е»

С4

Ю л

Ц о ц å сс3 — 1

1 а о д

Р 1

g Е

1 Р 1

Х Е 1

ОЭО

К о

Р

И ф о о

Е» сс)

1 й

P I

Х ! Х -3

ОgC3 аI-ао ос3

Ф л Р, л

33 Х л Ц-Х

- х

uaow3 op

АЕ МФРР эое. их

Е 1 I 1

Х 1 Х с — 3

О О - а3 а е ао о сч

Щ Ф л Р, л х Ел 31л

А 1- IXd Ф и Р.

Фое их

М Е 1 I I И о ф

Е И Р

I I Х с3 Х И л - с-1 а0 I (б

«О I .Р1 с»3 сО ХI

3 1! х

g o W . са

О О! Og

ОЕ р.

Фое хх

1 1 1

1 u I L

Ф о

1 Я 1 со

I Ф I Р

1 ф I;cd

Ф 1 о u

Х 1 34

a о

О 1

I 03 с3 I

1 Я .1 М

1 1

1 — — -»

1 1 1

Х Р, 1 Р Э 1 сч

1 И М с 1

М

С»3 р3 I

Ес

1

1

Ф

Р л сс е. х

cd

Р Ф

Ф с:о

У фО

Ф

1 Е И

1

1

-4

1 1 ао ХГ- л» cd л I 1 о сч

iО Р "Х л 3:3»» оэхх

1 Е И И

g о

1О О

I Ф с 1. 1181546 о

cd k(1

Р Х

Е» Р се 6а

V I 1 Х

3d aO u

О л Г-3

I л!сб л О I

1 О Р» сЧ

Ф» ° х» х

g 3» 6

1 Р I

1 Е»

uk X

33 f» I о эа0

"",1 Е

1 х 3-1 а0 W 63

Л СЗСЧ

"й х х х

3» О Ц (ф

v ti ах

g Ф х ф

1 1 1 И

»с» ь лс

Зл

T х .»3 о

1 о

Р 1, 4 1 Е х Ф

Х Е 1

О Фл м х е

I 1

1 Х

Е» Р

Е Й Р

I 1 Х аОХ g .л с с

1 cd

О I со Р, е4 л сс е

» осаох и Р c(1181546

34 л ь

« ь

М

M ь О л

С 1

« ь

СЧ С ) « « О О

1О ь

СЧ

СЧ

СЧ

I

00

« О ь

« О

« сО в

ССЪ

« «

С|Ъ С| ) сО

° «

С ) сО О ь

« О

СЧ О

« л

00

« л

С 1 СЧ

С 1 СЧ

« «

СЧ СЧ м

СЧ

СЧ

« лс О

С 1

« л О

H о

С4

Ф

Ф

Ф и о

М . a сж

1 .о

С4 ь

С4

E

Р»

М и ь с«

Ч» к

С4 ж

1св ти

Ю О

СЧ

1 О

СЧ

Ch ь

I л ь

00 ь

1 сО ь

I 1 о с| о аF(С 1 81 f М.О

1 о t o е AОХ и, ""(И".,"k

О, I ÎO I c0 ч 04 - О

Х W Р.CV

1 У

СЧ 1 1 4 4 .

° I»

0t х

5 о

Ф .(Й

1 1

1 М ХОI

ОООХ

« Г 4 L» g

I л 1 с6 Х 1,О

ОЦ «Оl ХО О7

T e-" Р-" Т 6 о хО Х! 4 - С М V 4-„

Ы I 1 о! хх

0t В |« f 005 Ф

I & ВО 01 1 I

g t х .pr осч

3йИ6„!" g

I о

О О (м U х хо 4

1 1

СЧ х ф о

О|Х Х

""й5

«фС, 00 1

«о

4L Ct

I х я

04 Хл -з

0t ° . «

Cl4 I I I

Х 1

Р| I!

I!

1.I

I!!

t

36

1181546

00 а о с ) а. л о ch О л

СЧ

СЧ л л

СЧ

Ю

00 л О о

С л л СЧ

С Ъ л л о1 и л

СЧ л ю о

Ю !

Ч !

СЧ

МЪ О

С л л О

ы

Ю н к

Ъ х

1 cd

С4

CV

Ю

D

СЧ

I х

Э I

М 1 1 о э

& 3 I О

О I Ж о

I0

I х

Х 1:( о

Е О (Т) л

I cu

1 I

3 х

100 cd э л

° о л О, л

1 1- И 2 О I 1 1 М

1 о

Q !

0 о

I О Ж

О Х. 1 л g

00 1 э

° х 1

СЧ в в

О О

Cc,1-4! Р д В э 1 л

t(о у

I CCI I!!. 1о !

Е I

CJ 1 э I

5 I э 1

0! 1

dl 1 I о I g

1 Я 1 О

I 1

I I

I k c аэ 1

I Мй I е!

I о о

34аПh о I- g y

EÅ 4 9, 1 I 1 Х

° б 3- —

Е оО 1 cd э л Q ф CV О К0

1 I Г! — (с4

Ю я о е4 х

О о

Ф tf! а

1 1

aõè л 6 ф 1 cd о

О, N

Ю еЧ

Х

Фь х () 1

I» э

1 I

W Ch

00 сО к о (cJ О К о с ъ

1 ! х (р Ф Ф \ л cd

0О О л а(ч л ф л g ч

A Й

1 1

Е

I х и

I Э о а сч а а t(с

1181546

Таблица 7

ЕЭ, р М/кг, в

PGA-тесте

Испытуемые соединения

1,0

Динатрийхромоглюкат

8- ((фениламино) метилен)-3-карбокси-4-оксо-4,6,7,8-. .-тетрагидропирроло Р,2-.а)пиримидинацетат

15,4

8- ((фениламино)метилену-3-карбокси-6-метил-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло 1.1,2-а)пиримидин

9- ((Гидроксифениламино)метилен)-3-карбокси-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а1пирими.дин

20,2

4,1

9- ((3-Метилфениламино) метилен 3-карбоксн-6-метил-4-оксо-6,7.8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин

0,8.

9- ((2-Карбоксифениламино)метилен1-3-карбокси-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиP HMHP,HÍ

9- f (4-Карбокснметилфениламино) метилен)-3-карбокси-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин

5,8

9-((3-Пиридиламино)метилен)-3-карбокси-6- метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1.,2-а1пиримидин

2,4

Составитель И.Федосеева

Техред Ж.Кастелевич Корректор Е.Сирохман

Редактор А. Козориз

Филиал ППП "Патент", г ° Ужгород, ул. Проектная, 4

Заказ 5954/63 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5