Способ получения 4-йодпроизводных антрациклингликозидов

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ЙОДПРОИЗВОДНЫХ АНТРАЦИКЛИНГЛИКОЗРЩОВ общей формулы где R - атом водорода или оксигруппа, отличающийся тем, что 4 .-деокси-4-йод-М-трифторацетилдаунорубицин формулы О Т Н-СОСГз (О подвергают мягкому щелочному гидролизу в среде ацетона в течение 3 ч при 0°С с помощью водного 0,1 н, раствора гидроокиси натрия, после чего полученное свободное гликозидное основание или переводят в хлористоводородную соль, или подвергают 00 взаимодействию с бромом и полученное 14 бромпроизводное обрабатывают водным раствором формиата натрия для О получения 4 -деокси-4 -йодоксорубициСП на, который также выделяют в виде хлористоводородной соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (51)q С 07 H 15/24

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪГ

О

И

С- СН3

ОН

О OH

Н3 0 0Н

Н

w сосг, 0

II с-сн. -а

0Н

0 ОН

\ ива

Q6

АМ

СЛ д

СН (21) 3438067/23-04 (22) 20,05.82 (46) 23.09.85. Бюл. - 35 (72) Антонио Суарато, Серджио Пенко, федерико Аркамоне и Анна Иария Казацца (IT) (71) Фармиталия Карло Эрба, С.п.А. (IT) (53) 547.689.6.07(088.8) (56) Патент Великобритании

Ф 1542920, кл. С 07 Н 15/24, опублик.

1979.

Патент CLIA Р 3803124, кл. 260-210, опублик. 1974, (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 -ЙОДПРОИЗВОДНЫХ АНТРАЦИКЛИНГЛИКОЗИДОВ общей формулы

„„SU „„1181550 А где R — атом водорода или оксигруппа, отличающийся тем,что

4,-деокси-4 -йод-N-òðèôòîðàöåòèëäàól норубицин формулы подвергают мягкому щелочному гидролизу в среде ацетона в течение

3 ч при 0 С с помощью водного 0,1 н. раствора гидроокиси натрия, после чего полученное свободное гликозидное основание или переводят в хлористоводородную соль, или подвергают взаимодействию с бромом и полученное 14-бромпроизводное обрабатывают водным раствором формиата натрия для получения 4 -деокси-4 -йодоксорубициI I на, который также выделяют в виде хлористоводородной соли.

1181550

О ОН

1О

ОСНОВ О Оп

О!

Ън cocF, 35

40 NH" Сос 3

Изобретение относится к способу получения новых гликозидных антрациклиновых антибиотиков, конкретно

4 -йодпроизводных антрациклингликозидов общей формулы 5 где R — атом водорода или оксигруппа, обладающих противоопухолевой актив- 2Ц ностью.

Известны антрациклиновые гликозиды — даунорубицин и доксорубицин, проявляющие противоопухолевую актив25 ность, Цель изобретения — получение новых производных гликозидных антрациклиновых антибиотиков.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу, заключающемуся в том, что 4 -деокси-4 -йод-N-трифторацетилдаунорубицин формулы подвергают мягкому щелочному гидролизу в среде ацетона в течение 3 ч при О С с помощью водного О, 1 н. о раствора гидроокиси натрия, после чего полученное свободное гликозидное 50 основание или переводят в хлористоводородйую соль, или подвергают взаимодействию с бромом и полученное

14-бромпроизводное обрабатывают водным раствором формиата натрия для 55 получения 4(-деокси-4 -йодоксорубицина, который также выделяют в виде хлористоводородной соли. г

Пример 1, 4 -Деокси-4 -йододаунорубицин (1, P. = Н), (Х00-0138).

Обрабатывают раствор 2,0 г 4 . -йодо-N-трифторацетилдаунорубицина в 10 мл ацетона 80 мл водного раствора

О, 1 н. NaOH. После 3 ч при ООС устанавливают рН раствор 4,5 с помощью

О, 1 н. водного раствора НС1 и экстрагируют хлороформом для удаления агликонов.

Затем устанавливают рН водного раствора 8,6 и экстрагируют хлороформом.

Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют до малого объема и подкисляют до рН 4,5 0,1 н. метанольным раствором НС1 для кристаллизации целевого продукта в виде его солянокислой соли. Выход 1,5 г т. пл. 157 С (разл.), FD-MS:637 (M+).

ТСХ на пластинах с кизельгуром

Р ((Мерк) с использованием СНС1 :

:Me0H:Í О:ЛсОН 80:20:?:3 (об.), Pf = 0,72.

Пример 2, 4 -Деокси-4 ! (-йододоксорубицин (1; P. = ОН), (ХОО0163) .

I (Раствор 4 -деокси-4 -йододаунорубицина в смеси метанола и диоксана (|обрабатывают бромом по известному методу для образования его 14-бромпроизводного, которое при обработке водным раствором формиата натрия дает 4 -деокси-4 -иододоксорубицин, ( который выделяют в виде солянокислой соли. Т. пл. 230 С (разл. ), FD-ИБ

653 (M+);TCX на пластинах с кизельгуром (Иерк) с использованием

СНС1 :ИеОН:Н,О:.АсОН 80:20:7:3, Pf = 0,5.

Биологическая активность целевых соединений ХОО 0138 и ХОО 0163.

Соединения были испытаны в сравнении с даунорубицином (ДНР) и доксорубицином (ДКС) против клеток

Hela in vitro.

В табл. 1 показано влияние на клонирующую эффективность клеток Hela (обработка в .течение 24 ч) .

Из приведенных данных следует, что ХОО-0138 менее цитотоксичен, чем ДНР, в то время как ХОО-0163 более цитотоксичен, чем ДКС. Противоопухолевая активность оценена п

vivo на мышах, носящих Р388 асцитную лейкемию. Результаты представлены в табл.2. Эксперименты проведены

Таблица 1

Доза, (нг/мл) 7

ID .нг/мп

Соединение

12,5

Даунорубицин

Доксорубицин

5,5

6,2 16

1,5 91

0,39 104

3 1181 на DF или CDF1 мышах, инокулирован- 5 ных in vivo 10 клеток лейкемии.

Оба новых производных являются активными против Р388 лейкемии. Особенно интересным является результат, 5 полученный при лечении мышей с опухолями соединением ХОО-0163: при оптимальной нетоксичной дозе 15 мг/кг

ХОО-0163 вылечивают более 50Х мышей (6/10), а при дозе 10 мг/кг вылечи- 1и вается 3/10 мышей и наблюдается значительно большее увеличение срока жизни по сравнению с контролем (205 ). Следовательно, противоопухолевая активность ХОΠ†01 определенно 1 выше, чем у ДКС, который при оптиХОО-0138

4 -Деокси-4 -йододаунорубицин

ХОО-0163

4 -Деокси-4 -йододоксорубицин

550 4 мальной нетоксичной дозе 10 мг/кг вылечивает мышей, страдаюцих опухолями, только случайно.

Соединение ХОО-138 также было испытано против Гросс лейкемии (лечение в 1 день после инокуляции опухоли).

В табл. 3 представлены данные действия на Гросс лейкемию, которые показывают, что при оптимапьной нетоксичной дозе 11,8 мг/кг ХОО-0138 проявляет более высокую противоопухолевую активность, чем ДНР, и при- мерно такую же, как у ДКС (СЗН мыши инжектированы in vivo 2 ° 10 клеток лейкемии).

6,25 53

3,1 110

100 0

25 5

6,2 109

25 О

12,5 16

6,2 70

1181550

Таблица 2

Т/С, 7 (- И(ТОксичнОсть гибель

Доза,+ мг/кг

Соединение

Даунорубицин

4,4 140

ХОО-0138

О/10

О/10

6,6 155

1/10

О/10

185, 75

О, 10, О/10

О/i0

О/10, б/10

8/10

22,5

О/10

10/10

О/10

4,4

210

Доксорубицин

О/10

6,6

260

О/10

О/10

265 1 /10

О/10 б,б

ХОО-0163

240

О/10

О/10

3/10

305

О/10

620 б/10

О/10

22,5 > 390

3/10

1/10

Лечение in vivo на 1 день после инокуляции опухоли.

Среднее время выживания обработанных мышей/среднее время выживания контроля Х 100.

Оценка на основании данных вскрытия.

Таблица 3

Т/С, 7 LTS

Соедине ние

Токсичность, смертность

О/8

0/8

Даунор убици н

О/8

4/8

158

22,5

Доксорубицин

О/10

О/10

7, /

150

LTS (предел выживаемости ) 60 дней) 2,9 160 165 О/10, О/10

4, 4 160 185 О/10, 0/10

6, 6 l 75, 135 О/10, О/10

О/10, О/10

1/10, О/10

7/10, 7/10

1181550

Продолжение табл.3

О/10

О/10

175

О/10

О/10

200

О/10

О/10

16,9

233

1/10

О/10

266

О/10

О/10

ХОО-0138

208

11,8

2/10

О/10

15,4

208

4 -Йододаунорубицин 30

О/8

8/8

92 Лечение in viiiiro на 1 день после инокуляции опухоли.

Составитель И.Федосеева

Редактор Е.Лушникова Техред Ж.Кастелевич Корректор В.Гирняк

Заказ 5955/63

Тираж 353 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

175, 177

100

О/8, О/10

О/8

4/8, 6/10

8/8