Способ получения производных пиперазина или их солей
ен д е
ОПИСАН й
Союз Советских
Социалистических
Республик
ИЗОБРЕТЕйИ
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту
51)М. Кл.3
С 07 Р 403/04
С 07 D 413/04
07 5 417/04//
Л 61 К 31/495 (22) 3аявлено21 ° 12. 78 (21) 2558955/
2699397/2 (23) Г1риоритет 27 . 12 . 77 (32) 31 . 12 . 76
Государственный комитет
СССР по.делам изобретений н открытий (33)Великобри (31) 54398
53) УДК 547 ° 861 ° 3. .07(088.8) Опубликовано 30.12,80. Бюллетень 11о
Дата опубликования описания 30.1
Иностранцы
)зильбер Ренье, Роже Канвари, Мишель Лоби и )Хан-Клод Пуанян (Франция) (72) Авторы изобретения
Иностранные фирмы (71) Заявители
"Съянс Иньон з КО" и "Сосьете Франсэз де Решерш Медикаль" (Франция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНЛ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
1-5 атомами углерода, или их солей.
Способ заключается в том, что соединение общей формулы(1 )
1f — Г
На1 +OP R, 1 7) где Х,Y R имеют вышеуказанные значения, а Hal — хлор или бром, подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы(В!
/ \
A-hip- Рн (а) Изобретение относится к способу получения новых производных пиперизина, которые могут найти применение в медицине.
Известна реакция алкилирования пипераэина алкил — и арилгалогенидами $1) .
Цель настоящего изобретения — способ получения новых производных пипераэина, обладающих ценными фарма10 кологическими свойствами.
Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных пиперазина общей формулы (Ц 15
М вЂ” Ц
А-СНг-М М- О+ R (1)
X где A — нафтил, бенэо 81 фуранил, 21) бензо1в) тиенил, бензодиоксолил, бенэодиоксанил, бензодиоксацикуогептанил, кумаранил, хроманил, 4 -хроменил, тиохроманил или 4 -тиохроменил, Х является азотом,,когда Y --кислород 25 или сера, или Х вЂ” сера или имино-, метилиминогруппа, когда Y -азот, R — - водород,, алкил с 1-5 атомами углерода, фенил, замещенный галогенами или алкилом или алкоксилом с 39 где А имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.
Конденсацию выгодно осуществлять в полярном растворителе, например, в высококипящем спирте, таком как бута.нол или пентанол, или в алифатическом амиде, например, в диметилформамиде. Процесс обычно проводят при температуре 110-140 С в присутствии акцептора галогеноводорода, образующегося во время реакции. В качестве акцептора можно использовать щелочные или щелочноэемельные соли угольной кислоты, такие как, например, бикарбонаты или карбонаты натрия и калия, 793397
Пример ы 2-19. Аналогично получают следующие соединения:
1-(2-метилнафтил)-4-(1,3 4-тиадиазолил-2) -пиперазин, 110-112 С(этиловый спирт), исходя из 1-(2-метилнафтил)-пипераэина и 2-бром-1,3,4.-тиадиазола;
1-(3,4-этилендиоксибензил)-4-(1, 3,4-тиадиазолил-2)-пиперазин, т.пл. 116-117 С (этиловый спирт), исходя из 1-(3,4-этилендиоксибензил)-пиперазина и 2-бром-1,3,4-тиадиазола, 20 1-(5-метилкумаранил)-4-(1,3,4-ти адиазолил-2)-пиперазин, т.пл. 103104 С(этиловый спирт), исходя из 7
{5-метилкумаранил)-пиперазина и
2-бром-1,3,4-тиадиазола, 1-(5-метилкумаранил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2)-пиперазин, т.пл. 116-118 С (этиловый спирт), исходя из 1 — (5 метилкумаранил/-пипера— зина и 5-метил-2-бром-1,3,4-тиади30 азола
1-(5-метилбензо(Щ тиечил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2)-пиперазин, т.пл. 134-136 С(этиловый спирт) исходя из 1-(5-метилбензоЯ тиенил)-. пиперазина и 5-метил-2-бром-1,3,4-тиадиаэола, 1-пиперонил-4-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2)-пиперазин, т.пл. 8890 С(очищен методом жидкостной хроматографии), исходя из 1-пиперонил40 пиперазина и 5-метил-2-бром-1,3,4-тиадиаэола, 1-{3,4-этилендиоксибензил)-4-(5-метил-1,3,4-тиадиаэолил-2)-пипераэин; т.пл. 110-111 С(очищен методом 45 жидкостной хРоматогРафии), исходя иэ
1-(3,4-этилендиоксибензил)-пиперазина и 5-метил-2-бром-1,3,4-тиадиаэола, 1-(3,4-триметилендиоксибензил)-4†(1,3,4-тиадиазолил-2)-пкперазин, т.пл. 104-107 С ацетонитрил-петроо лейный эфир), исходя из 1-(3,4-триметилендиоксибензил)-4-пиперазина и
2-бром-1,3,4-тиадиазола, 1-(5-метилбенэоЩфуранил)-4-(1,3, 4-тиадиазолил-2)-пиперазин; т.пл.9899 С(очищен методом жидкостной хромао тографии) исходя из 1-(5-метилбензоЯфуранил)-пипераэина и 2-бром-1,3,4-тиадиазола, 1-пиперонил-4-(1,2,4-триазолил-3)—
) -пиперазин, исходя из 1-пиперонилпиперазина и З-бром-1,2,4-триазола, 1-(3,4-этилендиоксибензил)-4-(1, 2,4-триазолил-3)-пиперазин, исходя иэ 1-(3,4-этилендиоксибензил)-пипе65 разина и З-бром-1,2,4-триазола, карбонат кальция,и органические основания, такие как диметиламин и триэтиламин.
По желанию можно заменить эти соли или основания избытком однозамещенного пнперазина, имеющего формулу ftJ+).
Производные общей формулы (1)являются слабыми основаниями, которые могут быть переведены с помощью кислот в соответствующие соли. В качестве кислот, которые могут быть использованны для образования таких солей,можно отметить, например ряд неорганических кислот -соляную,бромистоводородную,серную и фосфорную и ряд органи-, ческих кислот- уксусную,пропионовую, малеиновуи,фумаровую,винную, лимонную, аксалиновую,бензойную,метансульфокислоту и изэтионовую кислоту.
Производные общей формулы(1) могут быть очищены различными физическими методавы, такими как дистилляция, кристаллизация или хроматография, или обычными химическими методами, например, образованием солей, кристал,лизацией их и разложением щелочными агентами.
Производные общей формулы (I)и их соли обладают интересными фармацевтическими и терапевтическими свойстваМи, в частности, антигипертоническими, свойством расширять периферические кровеносные сосуды, угнетать болезнь Паркинсона и могут быть использованы как медикаменты,в частности, для борьбы с гипертонией, с периферическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и болезнью Паркинсона.
Их токсичность невелика и их показатель LD у мышей при внутрибрюшинном введении больше 200 мг/кг. Неврологические свойства установлены по изменениям у крыс и мышей стереотипа двигательной функции и возбудимости.
У мышей при внутрибрюшном введении средняя эффективная доза составляет
50 мг/кг. При этой дозе наблюдается уменьшение двигательной функции и тонуса.
Определение степени возбудимости или стереотипа осуществляют известным методом.
С другой стороны, наблюдают долговременное увеличение бедренного рас хода, доходящего до 40Ъ,когда вещества, предлагаемые в данном изобретении, вводятся внутривенно собаке дозами от 0,5 до 2 .мг/кг.
Пример 1. 1-Пиперонил-(1,3, 4-тиадиазолил-2)-4-пиперазин.
В течение 8 ч при 110 С нагревают о раствор 11, 2 r (О, 06 78 моль ) 2-бром-1,3,4-тиадиазола и 29,8 г(0,136 моль
1-пиперонилпиперазина в 400 мл безводного диметилформамида. Затем растворитель упаривают в вакууме и маслянистый остаток помещают в 200 мл . бензола.и 400 мл воды. после отделения органического слоя его концентрируют в вакууме. Получают кристаллический остаток, который кристаллизуют из 60 мл этилового спирта, получают 9,9 г кристаллического 1-пиперонил-.
-4-(1,3,4-тиадиазолил-2)-пипераэина; т.пл. 112-114 С.
793397
Х вЂ” f
Н01WP R (П) Х
Источники информации, 35 принятые во внимание при экспертизе
1. Гетероциклические соединения.
Под ред. Р. Ельдерфильда. M., "Иностранная литература", 1960, т. 6, стр. 347.
Составитель A. Орлов
Редактор Л. Герасимова Тех е Л Сердюкова Ко екто Г. Решетник
Заказ 9636/69
Тираж 495 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035 Москва Ж-35 Ра ская наб. . 4 5
Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
1-пиперонил-4-(3-метил-1,2,4-оксадиаэолил-5)-пиперазин, т.пл. 225227 С (метанол), исходя из 1-пиперонилпиперазина н З-метил-5-хлор-1,2, 4-оксадиазола,.
1-(3,4-этилендиоксибензил)-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазолил-5) -пипераэин, т.пл. 101-102@С,исходя из 1-(3., 4-этилендиоксибензил-4-пиперазина и
З-метил-5-хлор-1,2,4-оксадиазола .1-пиперонил-4-(1,2 4-тиадиазолил-5)-пиперазин,т.пл.74 С (этанол), исходя из 1-пинеронилпиперазина и
5-бром-1,2,4-тиадиазола;
1-пиперонил-4-(3-метил-1,2,4-тиадиазолил-5) -пиперазин, т.пл . 110-.
111 С(ацетонитрил),исходя из 1- иперонилпипераэина и 5-хлор-3-метил-1, 2,4-тиадиазола;
1-(3,4-этилендиоксибензил)-4-(3-метил-1,2,4-тиадиазолил-5) †.пиперазин, т.пл. 75-76 С(ацетонитрил), исходя из 1-(3,4-этилендиоксибеизил)-пиперазина и 5-хлор-З-метил-1,2,4тиадиазола )
1-(3,4-этилендиоксибензил)-4-(1,2, 4-тиадиаэолил-5)-пиперазин, т.пл. 146148 С(этанол), исходя из 1-(3,4-этилендиоксибензил)-пиперазина и 5-бром,1,2,4-тиадиазола, 1-пиперонил-4-(4-метил-1,2,4-триазолил-3)-пиперазин, т.пл. 146-148 С (ацетонитрил), исходя из 1-пиперонилпиперазина и 4-метил-3-бром-1,2,4 -триазола.
Формула изобретения
Способ получения производных пиперазина общей формулы(Ц где A — нафтил, бензо 1йфуранил, бензоЩтиенил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензодио сациклогептанил, кумаранил, хроманил, В -хроменил, тиохроманил илн В -тиохроменил
Х является азотом, когда 1 -кислород или сера, или Х вЂ” сера, или имино-, метилимйногруппа, когдаY азот, R — водород, алкил с 1-5 атомами © углерода, фенил, замещенный галогенами или алкилом или алкоксилом с 1-5 атомами углерода, или их солей, о т:л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулыЯ) 20, где Х, Y и К имеют вышеуказанные значения, а Ha(— хлор или бром, подвергают взаимодействию с пиперазином общей. формулы (Т) где A имеет вышеуказанные значеЗО ния, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.
