Способ стабилизации антибактериальной щелочнометаллической соли 7в-(а-карбокси-а-арилацетамидо)-7 @ -метоксил-3- гетероциклотиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

РЕСПУБЛИК

6Ю (И) (Я) ф А 61 К 31/00

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

AO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКР1ЫТФФ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

Р \ ма

° ° (21) . 3302500/28-14 .(22) 23.06.81 (46) 23.02.86. Бюл. В 7 (71) Синоги Энд Ко.Лтд (Л ) (72) Эйтцо Хираи и Катцухиро Сима (л ) (53)615.475 (088.8) (56) Патент США В 4138486, an. А 61 К 81/00, 1980. (54)(57) СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ШЕЛОЧНО-МЕТАЛЛИЧЕСКОЙ

СОЛИ 7/3-(М-КАРБОКСИ-М-АРИЛАЦЕТАМИДО)

- - 7d -NÅT0ÊCÈË-3-ГЕТЕРОЦИКЛОТИОИЕТИП-1ДЕТИА-1-ОКСА-3-ЦЕФЕИ-4-КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ путем лиофилизации при температуре от -5 до -80 С, о т л но чающийс я тем, что, с целью увеличения времени хранения, к лиофилизату дополнительно добавляют сахар или спиртовое его производное, причем соотношение антнбактериальной щелочной соли и сахара или его производного берут 1,0:(1,05-1,0).

1213973

A@CHCONH

СООТГ

СОСИ

Изобретение относится к медицине, а именно к способам защиты антимикробного вещества от вредного влияния, в частности к способам стабилизации лиафилизованного препарата антибактериальной композиции от разложения в процессе хранения.

Целью изобретения является увеличение времени хранения.

Способ стабилизации антибактериальной щелочнометаллической соли

7 -a .-карбокси -арилацетамидо)-7М-метокси"3-гетероциклотиометил-1-детиа1-окса-цефем-4-карбоновой кислоты осуществляют путем лиофилизации антибактериальной щелочнометаллической а, соли при температуре от -5 до -80 С, при этом дополнительно добавляют сахар или спиртовое его производное, а соотношение антибактериальной щелочной соли или сахара или его производного берут в соотношении 1,0:

1,05-!,О.

Соединения формулы. в виде соли щелочного металла редко образуют кристаллы и с большим трудом, и применяются в виде лиофилизированного продукта с целью хранения или потребления для клинических целей. Однако после хранения в течение нескольких недель, а иногда и ранее, наблюдается непрерывное развитие сине-фиолетовой окраски, иногда сопровождающейся желтовато-серым оттенком..

Для предотвращения указанного цветообразования и загрязнения вводят некоторые сахара или спирто|зые производные сахаров в виде стабилизирующего агента.

Спиртовые производные сахаро з содержат обычно от ч до 8 атомов углерода, в особенности б атомов углерода, как, например, арабит,, дамбонит, дульцит, инозит, маннит. ононит, пинит, кварцит, секвоит„ сорбит, вибурнит, ксилит, циклогвксапентолы и т.п, Эти производные сахаров являются моно- или ди-сахаридами,т.е.аллозы,альтрозы,арабинозы, фруктозы,галактоэы,глюкозы,гулоэы, 5

1Î t5

2Î

ЗО

35 (45

50.нзоэы,лактоэы,ликсозы, мальтозы„манноэы, рнбоэы, рнбулозы, седогвпнулоэы, сорбозы, тагатоэы, талоэы, ксилозы и т ° ïå

Среди них наиболее эффективен физиологически инертный маннит, который пригоден для клинических испытаний, так как не имеет побочных эффектов в организмах обработанных пациентов. Так, например, глюкоза так же активна, как и маннит, но она имеет тот недостаток, что является питательным веществом н поднимает уровень сахара в крови. Таким образом, маннит, предпочтительнее глюкозы, Укаэанный стабилизирующий реагент значительно эффективнее, когда стабилизатор и бактерицидное вещество находятся в тесном контакте. Это оэначает, что когда порошкообраэная соль щелочного металла соединении и порошкообраэный стабилизирующий агент смешиваются механически, то наблюдается очень ограниченная стабилизация композиции;

Отсюда, для производства указанной стабильной лиофилизированной композиции предпочтительнее применять и смешивать водные растворы бактерицидного активного соединения и стабилизирующего агента, для чего после смешения раствор охлаждают до замерзания и подвергают лиофилизации известным способом.

Обычно указанную лиофилнэированную композицию получают с помощью лнофилиэации в поддоне, ампуле, нлн разбрызгиванием,или же известными способами с помощью охлаждения смешанного раствора до отрицательных температур, а именно — 58-80 С до эамеро эания, с последующим высушиваннем замерзшего материала в условиях высокого вакуума для сублимирования компонента воды, содержащегося в исходном растворителе, с обраэовани1 ем объективно стабильной композиции лиофилизированного бактерицнда. Теп,лота сублимации может быть компенсирована слабым внешним нагревом.

Существенное предотвращение окрашивания может быть заметно при использовании от 0,05 или большего количества по весу стабилнзирующего агента на каждую часть по весу бактерицидной соли. Для предотвращекин химического разложения требу1213973

О

15 зиция.

55 ется от 0,1 до 1 части по весу стабилизирующего агента смешать с каждой весовой частью бактерицидной соли.

Избыточное количество стабилизирующего агента, т.е. больше, чем

1 весовая часть„ также эффективно для предотвращения окрашивания, но это имеет обратное действие на химическую стабильность, т.е. зто промотирует, а не прекращает указанное химическое разложение бактерицидного компонента соли. Это наблюдение свидетельствует о том, что действие стабилизирующего агента на цветообразование, очевидно, отличается от его действия на химическую стабильность.

Таким образом, хорошие результаты обычно получаются при количестве добавляемого стабилизирующего агента от О, 1 до 1 весовой части.

Стабилизацию антибактериальной щелочнометаллической соли 7 -g-карбокси-м-арилацетамидо)-7 -метокси3-гетероциклотиометил-1-детиа-1— окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты осуществляется следующим образом.

Пример 1. Раствор соедине ния I — динатриевой соли (1,084 г)

Ar параоксифенил, He t 1-метил5-тетразолил/(1,084 r) и маннит (0,16 г) растворяют в дистиллированной воде для инъекций (3 мл) и помещают в ампулу, которую замораживают при -35 C. Затем из замороженной массы, воду сублимируют в высоком вакууме, при этом образуется стабильная диофилизированная компоПри выдерживании при 50 С в течение четырех недель соответствующая композиция без сорбита дает интенсивный коричнево-фиолетовый или желтоватый цвет, в то время как стабильный продукт, приготовленный укаэанным способом, не дает окрашивания. Кроме того, декарбоксилирование уменьшается в половину, при этом сохраняется 92,6 динатриевой соли — соединения I в то время как соответствующее нестабилизированное соединение после хранения в течение 6 мес при 45 С дает лишь

84,57 этого соединения. После этого наблюдается лишь более медленное разложение стабилизированной композиции. Этот продукт растворяют в

50 пяти весовых частях физиологического раствора и вводят внутривенно дважды в день больному, страдающему острым распираторным заболеванием, вызываемым Staphylococcus aureus.

Пример 2. При замене маннита (0, 16 г) в примере 1 на ксилит (О, 16 г) или глюкозу (О, 16 г) наблюдается такая стабилизация в отношении цвета, декарбоксилирования или разложения.

Пример З.При замене маннита (О, 16 r) в примере 1 на инозит (О, 5 г) или фруктозу (О, 5 r) наблюдается такая же стабилизация в отношении цвета, декарбоксилирования и разложения.

Пример 4. Раствор соединения

1 — динатриевой соли (Ar-параоксифенил., Het = 1,3,4-триадиазол-2-ил) (1, 08 г) и сорбит (О, 16 г) и дистиллированную воду для инъекций поместили в ампулу и заморозили. Затем из замороженной массы в высоком вакууме сублимировали воду, при этом получили стабильную лиофилизированную композицию.

При выдерживании при 50 С в течение четырех недель соответствующая композиция без сорбита дает интенсивный серо †фиолетов и желтоватый цвет, в то время как стабильный продукт, приготовленный аналогично, практически не дает окрашивания.

Кроме того, содержание продукта декарбоксилирования существенно понижается, содержание сохранившегося соединения I — динатриевой соли составляет 907 в сравнении с 84,57 соответствующей композиции без стабилизации после хранения в течение шести месяцев при комнатной температуре. Хранение в течение более продолжительного времени приводит лишь к незначительному дальнейшему разложению.

Этот продукт растворяют в

20 вес.ч. физиологического раствора и вводят внутривенно три раза в день больному, страдающему воспалением мочевой системы, вызванным

Pseudomonas aeruginosp.

Пример 5. При замене сорбита (0,16 г) в примере 4 на фруктозу (0,2 г), ксилит (0,5 г) или маннит (О: 15 г) наблюдается такая же стабилизация в отношении цвета, декарбоксилирования и разложения.

ДекарбоксилироваПредотвращение окрашивания

Хранение в -.ечение 5 мее. при

40 C обавка 15%, вес/вес

Динатриевая соль

Пример ние,соединение 1 соединения l

1 Дульцит

До хранения

100,, ОО

0,75

88,,41

После хранения

6 1

Пример 6. Раствор соединения I — динатриевой соли (Аг-параокси-фенил-Het-2-метил-1,3„4-тиадиазол-5-ил) (1 09 г) и глюкозы (О 16 гг в дистиллированной воде для инъекций (4 мл) поместили в ампулу и заморозили. Затем из замороженной массы в высоком вакууме сублимировали воду, при этом получили стабильную лиофилизированную композицию.

При выдерживании в течение четыО рех недель нри 50 С соответствующей композиции беэ глюкозы имеет место интенсивное серо-фиолетовое окрашивание, в то время как стабилизированный продукт, приготовленный аналогично дает подавление окрашивания.

Содержание продукта декарбоксилирования понижается существенно. Ста,бильность препарата, выраженная в количестве вещества, остающегося после шести месячного хранения, существенно возрастает. Дальнейшего разложения при использовании стабилизированного продукта не наблюдается.

Этот продукт в 4 вес ° ч. физиологического раствора, смешивают с лидокаиновой инъекцией и вводят внутримышечно для профилактики грамположительной и грамотрицательной инъекции у ребенка во время хирургической операции.

П р и м е,р 7. При замене глюкозы в примере 6 (О, 16 г) на фруктоэу (0,3 г), манинт (0,3 г) или маннозу (О, 1 г) наблюдается такая же стабилизация в отношении цвета, декарбоксилирования и разложения.

Пример 8. Раствор соединения I — дииатриевая соль (Ar-4-окси2-фторфенил, Het = 2-метил-1,3,4тиадиазол-5-ил) (100 г) и сорбита (30 г) и в дистиллированной воде для инъекций (250 мп) поместили на поддон для лиофилизации и заморозили. Затеи иэ замороженной массы в

?13973 Ь высоком вакууме сублимировали воду, с образованием стабильной лнофилизированной объемной композиции.

Этот продукт tBK же демонстрировал высокую стабильность по отношению к изменению цвета, декарбоксилированию и разложения, как и в примере 4.

Этот продукт поместили в контей10 нер объемом 300 мл, заполненный сухим аргоном, плотно закрыли и в тео чение двух лет выдерживали при О С в -.åìíîì месте, за это время произошло лишь очень незначительное

15 разложение. Полученный продукт можно снова растворить в воде дЛя приготовления инъекции для клинического применения или для приготовления лиофнлизированных ампул разных размеров.

?О Пример 9. Аналогичное предотвращение изменения цвета, декарбоксилирования и разрушения наблюдается при замене сорбита (30 г) в примере

8 на глюкозу (15 г) илн манннт

2» (25 г).

Пример 10. Так же, как в предыдущем примере, стабильная лиофилизированная композиция соединения — динатриевой соли (латамоксеф) получается при использовании арабинозы, мальтозы,- маннита, маннозы, сорбита, ксилита или ксилозы в качестве стабилизирующих агентов,,цающих существенное понижение образования цвета при хранео нии в течение 5 мес при 40 С. Среди этих реагентов отличнымн оказались арабиноза, фруктоза, маннит, сорбит, сорбоза, ксилит и ксилоза.

Иальтоза дает меньшую степень предохранения. Перечисленные сахара и спиртовые производные сахаров минимизируют химическое разрушение и предохраняют препарат от цветообд;, разования. В таблице приведены результаты испытаний предлагаемых соединений на стабильность.

1213973

П одолжение таблицы

5 .. 6

0,83

100, 00

91, 34

100, 00

89,62

100,00

89,42

100,00

88,86

2 Инозит

До хранения

4,31

После хранения

3 Ианнит

0,73

До хранения

3,82

После хранения

0,80

4 Сор бит

До хранения

После хранения

До хранения

+++

3,59

0,52

5 Ксилит

3,76

После хранения

0,62

2,98

100,00

90,59

+++

6 Арабиноза До хранения

После хранения

0,52

100,00

91, 94

100, 00

92,81

100,00

89,94

100,00

92,40

100,00

7 Фруктоза

До хранения

После хранения

+++

3,40

0,63

8 Глюкоза

До хранения

3,67

После хранения

1,02

9 Иальтоза

До хранения

4,83

После хранения

0,66

10 Манноза

До хранения

3,44

После хранения

0,58

До хранения

После хранения

11 Сорбоэа

3,35

91,83

100, 00

90,98

0,94

+++

До хранения

12 Ксилоза

3,17

После хранения

13 Без добавки (контрольный) До хранения 100, 00 1,21

После хранения 87,12 5,69

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

П р и м е ч а н и е. 1. Процентное содержание динатрневой соли соединения1 и продукта декарбоксилирования определяют с помощью препаративной жидкостной хроматографии.

Колонка. Эффект стабилиэирукицего агента: +++ отличное;

++ умеренное; + слабое; — плохое.

8"ИИПИ Заказ 788/63 Тираж 659 Подписное