Способ получения @ -лактамных соединений или их кислотно- аддитивных солей или их солей с щелочными металлами
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К flkYKHTY
976852
Союз с.оветскин
Социалистическин
Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12,02. 80 (21) 2882797/23-04
{23) Приоритет(32) 13. 02. 79;
19.06.79 (331 Великобритания
3Ъоударстванный комнтет
СССР оо делам нзабретеннй н открытнй (31) 79050201
7921341
Опубликовано 23.11.82.Бюллетень №43
Дата опубликования описания 23.11,82. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Р-31АКТАМНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНИХ СОЛЕЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
С ЩЕЛОЧНИМИ МЕТАЛЛАМИ
2 но сн-сомн = =- р сн — (9) Н2 - M
ОФ
9 где аминогруппа может быть защищена, с соединением формулы (СН2}тт Ю вЂ” бн-N = нл (vw)
0 у где один из радикалов 0 и Е означает группу СОО Э1 -, а другой -|
О !!
С-0- В и и R> имеют указанные .значения M+ - одновалентный катион На! - атом галогена, с последующим в случае необходимости снятием защитной группы (т ). Изобретение относится к способу получения новых р-лактамных соединений или их кислотно-аддитивных солей, или их солей с щелочными металлами, которые обладают биологически активЬ ными свойствами и могут найти применение в медицине в качестве антибактериальных веществ. Известен способ получения биологически активных амоксициллинатов амидинопеницилланоилоксиалкилов формулы 6Н; СОМЯ 6 3 О м . С (Н I о. (Cm) К-СН-М = == «Р "> r 2а - - С З м -с х О -0 где n - целое число от 5 до 8; R - атом водорода или метил, Э взаимодействием соединения формулы (51) М. Кл, С 07 Э 499/68 С 07 0 499/72 /!A 61 К 31/43 ! I (53) УДК 547.789 ,61.o7(o88 8) ацетата или тетрагидрофурана, и воды, >s .взятых в отношении от 3:1 до 1 .3, 3 . 976852 Целью изобретения является получение новых р-лактамных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается тем, что согласно способу получения р-лактамных соединений общей формулы Н Н 3g-Си-ЯОъпк = = $ Щ (g) Щ IO o " "с-о- н-л в, где К„- фенил или п-оксифенил, ° R - D аминогруппа или D, L-кар2 боксигруппа; R3 - атом водорода или метил; А - радикал формулы 11, Ill или lil: 3 где в - атом водорода или хлора, 4 При этом используют соединение общей формулы (ii), где в качестве возможных значений группы В предпочти" тельно можно назвать, например, бензилоксикарбониламиногруппу, трифенилметиламиногруппу, 1-метоксикарбонилпропен-2-иламиногруппу, 1-М,й-диметиламинокарбонилпропен-2-иламиногруп" пу, бензилоксикарбонильную группу или цианометоксикарбонильную группу. Указанные реакции проводят в смеси, состоящей из подходящего оргайического растворителя, например зтилпредпочтительно при отношении 1:1, и при температуре от О до 3.0 С. Если В представляет собои азидную группу или другую группу, которая может быть превращена в аминогруппу или карбоксильную группу путем гидрогенолиза, в качестве катализатора используют палладий на активированном угле, или если В представляет собой группировку, чувствительную к гидролизу, то эта. реакция может быть катализирована кислотой, например, соляной, бромистоводородной, серной или и-толуолсуль" @ СО или М -вн 0 или Их кислотно-аддитивных солей, или их солей с щелочными металлами, когда Rg - D,L-карбоксигруппа, соеди нение общей формулы Е Н z - en.-oem щ (Ф g+ "С-О О В 1 где R, R>иА -имеют указанные значе 0 НИ Я 8 " 0"азидогруппа, защищенная 0-аминогруппа или защищенная D,Lкарбоксигруппа,. подвергают каталитическому гидрогено 1изу или гидролизу и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, или в виде соли с щелочным металлом. 50 е 8 упомянутых составах доля терапевтически активного вещества по отношению к веществу-носителю может варьировать ..в пределах от 1 до 951 по весу.. Эти составь| можно перерабатывать в различные фармацевтические формулы, удобные для терапевтического применения, такие .как таблетки, пилюли, раже, суппозитории, капсулы, таблетфокислотой.. В некоторых случаях соединения формулы (I) могут быть получены как диастереомерные смеси, которые при. желании могут быть разделены, например хроматографией, Соединения по изобретению предназначены для использования в фармацевтических составах для лечения инфекционных заболеваний в медицинской и ветеринарной практике. Эти сое 4в динения можно использовать для перорального, парентерального или локального введения, Такие фармацевтические составы:содержат в качестве активного компонента по крайней мере один член, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I} или их солей, вместе с твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или разбавителями. 9 9768 Следуя методике, описанной в примере 2А, но используя натриевую соль 6" (О, L-d.-бензилоксикарбонил-d-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты вместо 6- (й-бензилоксикарбонил-0-oL-амино-of;(n-оксифенил) ацетамидо)пеницилланата калия, получают соединение, название которого указано в подзаготовке. В. Получение натриевой соли l,l-ди 1О оксопеницилланоилоксиметилового эфира 6-(D,L-d-. карбокси-Ы-фенилацетампдо) пенициллановой кислоты. К раствору 1,ч3 r (2 ммоль) l,l-диоксопеницилланоилоксиметилового эфи- 15 ра 6-(О,! -сс-бензилоксикарбонил- d.-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты в 20 мл этанола прибавляют катализатор гидрирования, представляющий собой 10ф"ный палладий на активированном 20 угле, и смесь гидрируют при атмосферном давлении до прекращения расходования водорода, Катализатор отделяют фильтрованием, промывают на фильтре этанолом и фильтрат упаривают s ва- 2$ кууме. Полученный маслянистый остаток растворяют в 15 мл этилацетата, прибавляют 15 мл воды и рН водной фазы доводят до 7,0 путем добавления 0,2н, водного раствора гидроокиси натрия щ при перемешивании. Водную фазу отделяют и подвергают лиофильной сушке в замороженном состоянии, получив в итоге целевое соединение в виде желтоватой твердой пены. Пример 5. Получение гидрохлорида клавуланоилоксилоксиметилового эфира 6-(О-d-амино-сс;Фенилацетамидо) пенициллановой кислоты. Путем воспроизведения методики, описанной в примере 1А, с тем отличием, что вместо l,l-диоксида пеницилланата калия в данном случае используют клавуланат натрия, получают клавуланоилоксиметиловый эфир 6-(D-Ы-,азидо-о фенилацетамидо)пенициллановой кислоты в виде желтоватого масла. Каталитическое гидрирование упомянутого промежуточного соединения по методу, описанному в примере 1Â, приводит к получению целевого соединения, указанного в заготовке, в виде аморфного порошкообразного продукта. SS Пример 6. Получение.гидрохлорида 1, 1-дио ксо-6-Ы-хлорпеницилланоилоксиметил 6- (О-с1-амино-о -фенилацетамидо) пеницилланата. 52 10 При воспроизведении методики, описанной в примере 2А, с тем отличи; ем,что вместо калиевой соли 6-(М" -(бензилоксикарбонил)-D-d-.àìèío-o(" -(n-оксифенил)ацетамидо)пенициллановой кислоты используют триэтиламмонийную соль 6- tN-(1-N,N-диметиламинокарбонилпропен-2-ил-) -0-о -амино- -д-фенилацетамидо)пенициллановой ки-. слоты, а вместо хлорметилового эфира 1,1 диоксида пенициллановой кислоты используют хлорме иловый эфир l,l-диоксида 6Ы.-хлорпенициллановой кислоты, получают l,l-диоксо-бд.-хлор-. пеницилланоилоксиметиловый эфир 6-(И-(1-N,N-диметиламинокарбонилпропен-2-ил)-D-с -амино-d.-фенилацетамидо)пеницилпановой кислоты, Защитную группу в указанном промежуточном соединении удаляют путем кислотно-катализируемого гидролиза (рН около 3) в смеси равных обьемов этилацетата и воды, после отделения органической фазы оставшуюся водную фазу подвергают лиофильной сушке в замороженном состоянии, в результате чего получают целевое соединение, указанное в заготовке, в виде аморфного продукта. Пример j. Получение гидрохло-, рида 6Р-бромпеницилланоилоксиметилового эфира 6-(D-д.-амино-Ы-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты. При воспроизведении методики, опи" санной в примере 2А, с тем отличием, что вместо хлорметипового эфира 1,1-диоксида пенициллановой кислоты используют хпорметиловый эфир 6р бромпенициллановой кислоты, а вместо калиевой соли 6- М-(бензилоксикарбонил)-D-о -амино-d=(n-оксифенил)ацетамидо) пенициллановой кислоты используют триэтиламмонийную соль 6-(М-(1-N,N-диметиламинокарбонилпропен-2-ил)-О-Ы-амино-с&фенилацетамидо)пенициллановой кислоты, получают 6(гбромпенициалланоилоксиметиловый эфир 6— (М-(1-N М,-диметиламинокарбонилпропен-2-ил)-0-с -амино-d.-фенилацетамидо) пенициллановай кислоты, Защитную группу в указанном промежуточном соединении отщепляют путем кислотно-катализуемого гидролиза (при рН около 3) в смеси (1:1) этилацетата воде с последующим опредением органической фазы и лиофильной сушкой остающейся водной фазы, приводящей к получению целевого гидрохлорида 6 -бромпеницилланоилоксиметил 11 9768 6-(О-о -амино-а);фенилацетамидо)пеницилланата в виде твердого аморфного продукта. Пример 8. Получение гидрохло-рида клавуланоилоксиметилового эфира. $ 6-(D-ас-амино-сЬфенилацетамидо)пенициллановой кислоты. А. Синтез йодметилового эфйра 6-(Р-Ы-амино-с&фенилацетамидо)пенициллановой кислоты. 10 . К раствору 1,32 г (3 ммоль) хлорметилового эфира 6-(D-d;aaepo-с фенилацетамидо)пенициллановой кислоты в 25 мл ацетона, прибавляют 1,80 г (12 ммоль) йодистого натрия и реак- 1 ционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Осадок хлористого натрия отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха, Остаток экстрагируют 20 25 мл этилацетата, экстракт концентрируют до остаточного объема, равного примерно 3 мл, и затем очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь гексанэтилацетат в качестве элюента. Фракции элюата> содержащие желаемое соединение, объединяют и упаривают. в вакууме досуха. В остатке получают желаемое соединение - йодметиловый 6 эфир 6- (D-о -азидо-QL- åíèëàöåò ìèäo) аенициллановой кислоты в виде желтоватого масла. ЯИР-спектр полученного соединения, снятый в дейтерохлороформе (CDCI>) при использовании тетраметилсилана, в качестве внутреннего стандарта, показывает наличие сигналов при б = =1,58 м.д. (синглет, 3Н; 2-СН ), 1,67 м,д. (синглет, 3Н, 2-СН у> щ 4, 47 ч, д. (син глет, 1Н; 3-II), - 5,"3 м. д. (синглет, 1Й, СЦ ), 5,52-5,82 м,д. (мультиплет, 2Н," 5-Н, и 6-Ц) ) 6, 00 м.д. (АВ-квадруплет, 2Н) ОСН ) ) 7,4 м,д. (синглет, 5Н, ароматические CJ/I) и 7,04-7,4 (муль.-типлет, .1Н, СОМН), В, Получение клавуланоилоксиме" тил 6-(О-Ы-азидо-qt-фенилацетймидо) пеницилланата. К раствору 378 мл (0)73 ммоль) йодметилового эфира 6-(D-,ñ -азидо" -aL-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты в 3,8 мл гексаметилфосфортриамида прибавляют клавуланат ли-; .тия (90 мл, 0,44 ммоль) и смесь rie- ремешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Затем реакционную смесь разбавляют 90 мл этил52 12 ацетата и промывают в делительной воронке водой (3 раза по 20 мл), затем насыщенным водным раствором хлористого натрия (10 мл),потом сушат и упаривают в вакууме. Полученное в остатке желтое масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании системы гексан - зтилацетат (1:4) в качестве алюента, В итоге получают желаемое соединениеклавуланоилоксиметиловый эфир 6-(Р-с(;азидо-о -фенилацетамидо)пенициллановой кислоты в виде слегка желтоватого по цвету вспененного продукта. SIMP-спектр полученного соединения, снятый в дейтерохлороформе (CDCI ) при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, показывает наличие сигналов при d" =1,51 м.д, (синглст,3Н, 2-СНy)) 3,11. м,д. (дублет, I=17 Гц, 1Н;" 6-H), 3,51 м .д. (сдвоенный дублет, 117 Гц, 1=3 Гц, 1Н; 6-Н), 4,25 м.д. (дублет, 1=7 Гц, ?Н, СН ОН), 4,51 м.д. (синглет, 1Н 3-Н), 4,92 м.д, (мультиплет, 1Н, СН-), 5,13 м.д, (синглет, 1Н, 5-Н), 5,13 м,д. (синглет, 1Н; 3"Н), 5,5-5,8 м.д, (мультиплет, ЗН; 5-й) 6-Н и СНМ ) ° 5) 89 (АВ-квадруплет, 2Н, ОСН<О) 7,16 м.д. (дублет, 1=8,5 Гц, 1Н, СОМН) и 7,41 м.д. (мультиплет, 5Н ароматические СН) . С, Получение клавуланоилоксимети" лового эфира 6-(О-о -амино-о фенилацетамидо)пенициллановой кислоты (гидрохлорида). Раствор 130 мл (0,22 ммоль) клавуланоилоксиметил 6-(D-d;as go-с&фенилацетамидо)пеницилланата в 20 мл этилацетата помещают в трехгорлую колбу, снабженную трубками для ввода и вывода газа, комбинацией стеклянного и каломельного электродов и бюреткой, подключенной к автома" тическому титратору. В колбу добавляют 20 мл. воды и 130 мл 103-ного палладия на активированном угле, используемого в качестве катализатора гидрирования. Затем через перемешиваемую смесь пропускают водород, поддерживая величину рН на уровне "2,5 путем одновременного прибавления 0,1)1, водного раствора соляной кислоты. Когда расход кислоты прекращается, колбу продувают азотом для вытеснения водорода и катализатор отфильтровывают, Водный слой отделяют, фильтруют и после лиофилизации получают целевое соединение - гидрохло5 976852 6 ки пролонгированного действия, сус- держащих от 50 мг до 25 г соединепензии и т.д. ния Формулы (I) или соответствующее Кроме укаэанных компонентов, эти количество его соли, составы могут содержать другие тера- Пример 1, Получение гидрохлопевтически активные компоненты. К их 5 рида 1,1-диоксопеницилланоилоксимсчислу могут быть отнесЕны другие ан тилового эфира 6-(О-д;амино-о -Фенил" тибактериальные средства, лекарства ацетамидо) пенициллановой кислоты. от кашля, болеутоляющие лекарственные A Синтез 1 1-докса ен средства и т.д. Для включения в упомя илоксиметилового эфира b-(О-oL-азидонутые фармацевтические составы пригод- 1р -D-фенилацетамидо)пенициллановой ки" ны, в частности, антибактериальные слоты. средства, которые действуют синерге- K раствору 2,54 г (б ммоль) хлортически с одним или обоими активными метиловогс эфира 6-(О"oL-азидо-сб-Фекомпонентами, образующимися при гид- нилацетамидо)пенициллановой ки л овои кислоты ролиэе j ï ч 1чо соединений по изоб- 15 в 35 мл диме™лфорамида прибавляют ретению. 1, 63 г (6 ммоль ) 1, 1-диоксида пениСоединения Формулы (1) могут быть цилланата калия и реакционную смесь использованы либо как таковые, либо перемешивают при комнатной темпера в виде солей. Как таковые эти соеди- туре в течение 20 ч..После разбавленения растворимы в воде лишь в очень 3В ния 140 мл этилацетата смесь промынезначительной степени, тогда как вают в делительной воронке снацала многие их соли, например гидрохлори- водой (4 раза по 35 мл), а затем нады или натриевые соли, хорошо раст- сыщенным водным раствором хлори"товоримы в воде, Фармацевтический пре- ro натрия (20 мл), после чего органипарат для перорального лечения может 25 ческую Фазу сушат и упаривают в вавыпускаться в виде суспензии какого- кууме. Полученное в остатке желтое либо одного из соединений по изобре- масло очищают методом сухой колоноцтению, причем такой препарат может ной хроматографии на силикагеле при содержать в своем составе от 10 до использовании в каче"тве элюента сме100 мг соединения по изобретению на щ си циклогексан - этилацетат (1:1), миллилитр дисперсионной среды. В итоге получают чистое целевое соеСоединения, полученные в соответ- динениа в виде NellToeaToro масла. ствии с изобретением, вводят паци- ЯЙР-спектр полученного продукта, ентам в таких дозах, чтобы достичь снятый в дейтерохлороформе (СПС1 ) 3 желаемои активности Ьез одновремен- при использовании тетраметилсил 3f ана ного проявления вторичных эффектов, в качестве внутреннего стандарта 0 ф В медицинскои практике, т.е, при показывает наличие сигналов при о"-= лечении людей, соединения по иэоб- =1,43 м.д. (синглет, 3Н, 2-СН. ), ретению вводят взрослым пациентам 1,52 т.д. (синглет, 3Н, 2-СН ), в дозировочных единицах соответству- 1 59 M,д. (cHH.ëeò, 3Н, 2-СН g) ющих Фармацевтических составов, со- .1,66 м.д. (синглет, 3Н, 2-СН3), держащих не менее 50 мг и не более 3,48 м.д. (дублет, 1 3 Гц, 2Н, бЫ-H2500 мг, предпочтительно от 100 до и б,Р-H),, 4,44 м.д. 1синглет, .1Н, 1000 мг, активного соединения фор- 3"Ц), 4,5lм.д. {синглет, 1Н, 3-Ц), мулы (1) . 4,63 (триплет, 1=3 Гц, 1Н, 5-H) „ Суточная доза лекарственного пре- 5,13 м,д. (синглет, 1Н, СЙМ3), парата, включающего в качестве ак- 5,65 м,д, (мультиплет, 2Н, 5-Й и 6-Н), тивного ингредиента соединения по 5 ° 92 м.д. (синглет, 2Н, ОВНА) и изобретению, составляет в предпоч- 7, 8 м.д. (синглет 5Н, ароматичестительном варианте от 0,25 до 15 r кие СН). 50 соединения формулы (1) или эквива- В, Получение гидрохлорида 1,1-дилентное количество соли этого соеди- оксопеницилланоилоксиметил б-(О-Ы; нения (охарактеризованных выше), ко- -амино-d.-фенилацетамидо)пеницилланаторое можно разделить на несколько та. единичных доэ. . 55 Раствор 1 77 г (2 85 ммоль) 1" 1 Э Описанные фармацевтические соста" -диоксопенициалланоилоксиметилового вы могут быть также использованы в эфира б-(0-g-.азидо-Ы-Фенилацетамидо) ветеринарной практике, предпочтитель- пенициллановой кислоты в 25 мл этил-1, но в виде дозировочных единиц, со- ацетата помещают в .трехгорлую колбу, 7 97685 оборудованнуа трубками для ввода и вывода газа, комбинацией стеклянного и каломельного электродов и бюреткой, связанной с автоматическим титратором. В колбу,с указанным раствором вводят 20 мл воды и 1,77 г катализатора, представляющего собой 1Ог"ный палладий на .активированном угле, после чего всю .систему продувают азотом. Затем через суспензию, ll находящуюся в колбе, барботируют при перемешивании ток водорода, поддерживая величину рН водной фазы на уровне 2,5 путем контролируемого добавления 0 5 н. водного раствора соляной ки- М слоты через автоматический титратор и связанную с ним бюретку. Когда раствор кислоты прекращается, колбу продувают азотом до полного удаления из,. системы водорода и катализатор отфиль 20 тровывают. Водную Фазу отделяют,и лиоФизируют, Получают целевое соединение в виде твердой бесцветной пены. ЯИР-спектр полученного соединения, снятый в тяжелой воде (!) 2" СН ), 3,56 м.д. (мультиплет, 2Н, бфН и 6p-H), 4,60 м,д, (сингйет, 1Н, 3-Н), 4,63 м.д. (синглет, lH 3 «Н), 5,03 м.д. (мультиплет, 1Н, 5-Н) у 5 27 м.д. (синглет, 1 Н, CH- 35 NHg), 5,53 м.д. (синглет, 2Н, 5-Н и б-H), 5,97 м.д. синглет, 1Н, ОСНО) и 7,53 м.д, (синглет, 5Н, ароматические СН). Пример 2. Получение гидрохлорида 1,1-диоксипеницилланоилоксиметилсвого эфира 6-(0-а(;амино-аЬ -(и-оксифенил)ацетамидо)пеницилла,.новой .кислоты, А. Синтез 1,1-диоксопенициллано- 4 илоксиметил-6- N-(бензилоксикарбонил)-О-Q-амино-с -(n-оксифенил)ацетамидо пеницилланата. К раствору 1,41 r (5 ммоль) хлор,метилового эфира 1,1-диоксида пенициллановой кислоты (для этой цели можно использовать также соответству-.ющий йодметиловый эфир, что позволяет существенно сократить продолжительность реакции) в 25 мл диме$5 тилформамида прибавляют 2,46 r (5 ммоль )калиевой соли и6-t. N-{бензилоксикарбонил)-О-Мамино-oL-(и-оксифенил)ацетамидо)пенйцилланояой ки-. слоты и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч..После разбавления 100 мл этилацетата смесь промывают в делительной воронке водой (4 раза по 25 мл), сушат и упаривают в вакууме. Для очистки масла, полученного в остатке, используют метод сухой колоночной хроматографии на силикагеле, причем в качестве элюента применяют систему этилацетатпетролейный эфир (8:2), Получают целевое соединение в виде желтого масла. В, Получение целевого гидрохлорида 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил 6-! О-с/;амино-о .-(n-оксифенил) ацетамидо пеницилланата. Бензолоксикарбонильную защитную группу соединения, получаемого в примере 2А, удаляют гидрированием при атмосферном давлении, используя метод, описанный в. примере 18. В итоге целевое соединение получают в виде бесцветного аморфного продукта. Пример 3. А, Получение гидрохлорида 1-(1,1-диоксопеницилланоилокси)-этилового эфира 6-(О-с!.-амино- -о(;фенилацетамидо)пенициллановой кислоты, Заменив соответствующий хлорметиловый эфир в процедуре примера 1А Ы-хлорэтиловым эфиром 6-(О-ос-азидо" -о&фенилацетамидо)-пенициллановой кислоты получают целевой 1-(1,1-ди". оксопеницилланоилокси)этиловый эфир 6-(D-о -азидо-сс-Фенилацетамидо)пенициллановой кислоты. В. Следуя методике примера 1В, но используя 1-(1,1-диоксопеницил ланоилокси)этиловый эфир 6-(D-о -азидо-ос-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты вместо 1,1-диоксипеницил-ланоилоксиметил 6-(О-о&азидо-о!.-Фенилацетамидо)пеницилланата, получают целевой гидрохлорид 1-(1,1-диоксопеницилланоилокси)этилового эфира 6-(О-о -амино-с(-Фенилацетамидо) пенициллановой кислоты в виде аморфного продукта, Пример 4. Получение 1,1-ди" оксопеницилланоилоксиметилового эфира 6-(D,!.-о!-карбокси-дфенилацетамидо)пенициллановой кислоты в виде соответствующей натриевой соли, А. Синтез 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира 6-(D,L-a-бензилоксикарбонил-сс-Фенилацетамидо)-пенициллановой кислоты. 13 9768 рид клавуланоилоксиметил 6"(D-ot-, àìèно"о фенилацетамидо)пеницилланата в виде бесцветного порошкообразного вещества. ЯМР-спектр полученного соединения, снятый в дейтеродиметилсульфоксиде .(CD3)ISO при использовании, тетраметилсилана в качестве внутреннего . стандарта, показывает наличие сигналов при /=1,30 м.д. (синглет, 3Н; 1Ф .2.-СН ), 1,44 м.д. (синглет, 3Н; 2-CH ) .,3,12 м,д. (дублет, i=17 Гц, 1H 6-Н), 3,65 м,д. (сдвоенный дублет, 1= 17 Гц, ц 1Ну 6-H), 4,00 д, 4 4 (Чинглет, 1Н; З-ц), 5,40-5,75 м.д. (мультиплет, 1Н;,-С =), (мультиплет, 2Н; СЦ„ОН), 5,15 м.д. (бисинглет, 1Й; 3 Ц)у 5 4" 5 75 м,д. (мультиплет, 3Й 5-Н, 6-H Hи СНИН ), 5,85 „,ä (АВ кв„„ » руплет, 2Н; ОСН О), 7,50 „ д (м л „ типлет, 5Н ароматические CH) и ,9,45 м,д, (дублет, 1=7 Гц 1H, CONH).. Il р и м е р 9. Получение гидрохлорида клавуланоилоксиметилового эфира 6-(0-oL-амино-с«=(n-оксифенил)аце23 тамидо)пенициллановой кислоты, А, Синтез хлорметилового эфира 6-(Н-бензилоксикарбонил-0-о&амино-сЬ(n-оксифенил)ацетамидо)пенициллановой кислоты. ! К суспензии 2,46 r (5 ммоль) калиевой соли 6-(N-бензилоксикарбонил-0-d.-амино-d-(n-оксифенил)ацетамидо)пенициллановой кислоты в 25 мл N,N-диметилформамида прибавляют 2,18 r (30 ммоль) хлорйодметана и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, После разбавления 100 мл .этилацетата смесь промывают водой (4 раза по 25 мл), затем сушат,и упаривают в вакууме. Остаток после упаривания очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя систему этилацетат - гексан (1:1) в качестве элюента. В итоге получают желаемое соединение в виде желтоватого масла.В. Получение гидрохлорида клавуланоилоксиметилового эфира 6-1.0-«6-амина-ot(n-оксифенил)ацетамидо)пе- нициллановой кислоты. При воспроизведении методики, описанной в примере 1А и 13, но с тем отличием, что вместо хлорметилового эфира 6-(0-ot-азидо-с -, фенилацетамидо) И пенициллановой кислоты используют полученный на предыдущей стадии (А) хлорметиловый эфир 6-(N-бензилокси52 14 карбонил-0-о -амино-сс- (n-оксифенил)ацетамидо)пенициллановой кислоты, .в результате получает целевое соединение .- гидрохлорид клавуланоилоксиметил 6-.(0-с(амино-о«-(n-оксифенил) ацетамидо)пеницилланата в виде бес.цветного лиофилизованного порошка. ИК-спектр, снятый для таблетки, .полученной прессованием укаэанного соединения с бромистым калием, пока". зывает наличие интенсивных полос поглощения в области 1775 и 1690 см, . „ Пример 10. Получение 1,1диоксопеницилланоилоксиметилсвого эфира натриевой соли 6-(D, L -d.-карбокси-с -фенилацетамидо)-пенициллановой кислоты. А, Синтез 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира 6-(0,L-d; -бензилоксикарбонил-с«;фенилацетамидо)-пенициллановой кислоты, К суспензии 0,98 г (2 ммоль) натриевой соли 6-(D,L-d-. áåíýèëot«ñèкарбонил-d-.ôåíèëàöåòàìèäî)ïåíèöèëлановой кислоты в 10 мл М,й-диметилформамида прибавляют 0,75 г -(2 ммоль) йодметилового эфира 1,1-диоксида пенициллановой кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, За" тем реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата, переносят в делительную воронку и экстрагируют насыщенным водным раствором хлористого кальция (3 раза по 12 мл), после чего сушат и упаривают в вакууме. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси гексан -этил-, ацетат (1:1) в качестве элюента. Упаривание объединенных фракций элюата, содержащих желаемое соединение, приводит к получению 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-б-(0,L-oL-бензилоксикарбонил-d.-фенилацетамидо)пеницилланата в виде желтоватого масла., ЯМР-спектр полученного соединения, снятый в дейтерохлороформе (СВС1 ) при использовании тетраиетилсилана в качестве внутреннего стандарта, показывает наличие сигналов при «Р=1,41,6 м,д. (мультиплет, 12Н, 2"СН s) 3,45 м.д. (мультиплет, 2Н 6-H), 4,44,5 м.д. (мультиплет, 2Н 3"Н и СНСО), 4,56-.4,65 м.д. (мультиплет, 2Н, 3-Н и 5-Н), 5,19 м.д. (синглет, 2H;Ph, СН О), 5,4- 5,75 м.д. (мультиплет, 2Й; 5-Н и 6-Ц), 5,9 м.д. (АВ-квадруплет, 2Н; ОСНтО), 7,3 м,д. (синглет, 15 97" 85 5Н ароматические CH) 7,35 м.д. (cnl-loner, 5Н; ароматические CH) и 7,57,95 м,д. (мультиплет, 1Н, СОМН) . В, Получение натриевой соли 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил 6-(D, L-d-карбокси-d-Фенилацетамидо).-пеницилланата, К раствору 1,0 г (1,4 ммоль) 1,1-дис1ксопеницилланоилоксиметил 6-(П,L-с .-бензилоксикарбонил-оЬфенилацета- 14 мидо)-пеницилланата в, 25 мл этилацетата прибавляют 15 мл воды и 1,0 г 103-ного палладия на активированном угле, используемого в качестве катализатора гидрирования, и величину рН 1% смеси доводят до 7.0. Затем через перемешиваемую смесь барботируют во- дород, поддерживая рН на уровне 7,0 за счет прибавления. 0,1н. водного раствора гидроокиси натрия. Когда 24 потребление щелочи прекращается (при" мерно через 1 ч после начала пропус— кания водорода), катализатор отфильтровывают, водную фазу отделяют, Фильтруют и после лиофилизации получают 2$ целевое соединение в виде бесцветного аморфного порошка. ЯМР-спектр полученного соединения, снятый в тяжелой воде {020) при использовании тетраметилсилана в каче- З4 сТВе внутреннего стандарта, показыва- ет наличие сигналов при д =1,4 м,д. (синглет, 3Н, 2-СН ), 1,53 м.д. (мультиплет, 2Н1 6-Н), 4,12 м.д. (синглет, 1Н; 3-Й), 4,17 м.д. (синглет, 1Н . 3-Н), 4,,70 м.д. (синглет, 1Н; СНСО), 5,00 м,д. (мультиплет, 1Й; 5-Н), 5,4 5,7 м.д. (мультиплет, 2Н; 5-Н и 6-Н), 6,00 м.д. (сдвоенный синглет, 2Н; ОСН 20) „ 7,42 м.д. (синглет, 5Н; ароматические СН), Пример 11. Получение. гидро- . хлорида 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира 6-{D-pl-амино-d.-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты. Я, Получение калиевой соли 6-(М-(1-диметиламинокарбонилпропен-2-ил)— -О-.oL-амино-d.-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты. К раствору 27,3 r (48,ммоль) триэтиламмонийной соли 6-(Н-(1-диматиламинокарбонилпропен-2-ил)-0- +амино-с -Фенилацетамидо)пенициллановой ки" слоты в 1 л ацетона прибавляют по, камкаплям 1 M раствора 2-этилгексаноата S5 калия в ацетоне (49 мл), После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают 16 из смеси метанол - изопропанол, в результате чего получают желаемый 6-fN-(1-диметиламинокарбонилпропен"2-ил) -О-.с -амино- -Фенилацетамидо), пеницилланат калия .имеющий темперао туру плавления 201-?03 С: (с .разложением): (д.3у174 (C= 1 i, вода) . В. Получение гидрохлорида 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира 6- (D-саламино-е .-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты. К охлажденному с помощью ледяной бани раствору 5,49 r (1 1 ммоль) калиевой соли 6-(й-(1-диметиламинокарбонилпропен-2-ил)-D-К-амино-К-фенил ч ацетамидо)пенициллановой кислоты в 25 мл N,N-диметилформамида прибавляloT 3,73 r (10 ммоль) йодметилового эфира 1,1-диоксида пенициллановой кислоты и смесь перемешивают при 5 С в течение 30 мин, После разбавления 100 мл этилацетата смесь экстрагируют в делительной воронке водой (4"25 мл) и насыщенным водным раствором хлористого натрия (25 мл), Ор ганическую Фазу сушат и упаривают в вакууме до половины первоначального объема. К оставшейся части добавляют 25 мл воды и .кажущуюся величину рН смеси доводят до 2,5 путем прибавления при перемешивании 2 н. раствора соляной кислоты. В процессе гидролиза значение рН поддерживают йа указанном уровне путем добавления дополнительных порций соляной кислоты. Когда расход кислоты прекращается (спустя примерно 20 мин после начала гидролиза), водную фазу отделяют и подвергают лиофилизации, что приводит к получению аморфного продукта, который после кристаллизации из смеси этанол - бута" нол-2 оказывается идентичен соединению, описанному в. примере 1. Формула изобретения 1. Способ получения р-лактамных соединений общей формулы 1 где В„ -. Фенил или и-оксифенил R - 0-аминогруппа или D,L-карбоксигруппа; R> - атом водорода или метил; 976852 А, - радикал формулы }}, III или }ll K =- =- " з {й) 34. .о еН all ;-с-оoJ где R - атом водорода или хлора о Ф" + "CОO О ф или \ гдей1ив иА имеют укаэанные значения, - Р-азидогруппа, за- 3> щищенная О-аминоК, В Составитель Э.Латыпова Редактор Л.Лукач. Техред Л.Пекарь Корректор Г.Решетник 0 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 1I3035, Иосква, И-35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 90 Филиал ПЛП Патент, г. жгород, ул. Проектная, или их кислотно-аддитивных солеи, или их солей с щелочными металлами, когда R - О, L-карбоксигруппа, о т2 л и ч а ю шийся тем, что соеди2$ нение общей формулы в-сн-еокн =- "= g с 4 Н ф ! . СНъ В . ю О С-О-ЮН-А .м В группа или защищенная О,L-карбоксигруппа, подвергают каталитическому гидрогенолизу или гидролизу и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной со" ли или в виде соли а щелочным металлом. 2. Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что используют соединение общей формулы (V), где В означает бензилоксикарбониламиногруппу, трифенилметиламиногруппу, 1-метоксикарбонилпропен-2-иламиногруппу, 1-N,N-диметиламинокарбонилпропен-2-иламиногруппу, бензилокси-. - карбонильную группу или цианометоксикарбонильную группу. Приоритет по пунктам и признакам: 13.02.79 по и. 1 при R - фенил или и-оксифенил; R < - О-аминогруппа или О,L-карбоксигруппа; Кз - атом водорода или метил и А - радикал общей формулы (II) где R4 — атом водорода,. 19.06,79 по и. 1 при Ry - фенил или rl"oéñèôåíèë, R - D-аминогруппа или О,L-карбоксигруппа; R > - атом водорода или метил и А — радикал общей формулы (Ц ), где R< - атом хлора, Радикал формулы (}}}) или (IV) и по п.2, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Патентная заявка франции }} 2346355, кл. С 07 D 499/68, опублик, 1977.
