Способ получения производных дифенилсульфида

 

Изобретение касается класса производных дифенилсульфида, в частности лолучения веществ общей формулы (1) п-Х-СбН4-8-С(,Н4-п-К,, где X - водород, хлор,,или метил; R - -С(0)СНгСН C(0)(0)CH3Jj RI - водород или низший алкил, которые обладают гиполипедимическим действием (ГД), в частности способностью снижать колич ества хол естеринов и триглицеридов в крови, и могут быть использованы для лечения атеросклероза. Для выявления ГД получены новые производные дифенилсульфида. Реакции подвергают соединения общей формулы (II) n-X-CfeH4SC6H4-n-Rз+CH,C(0)SH,гдe R,-C (0)(0)OR2; Rj - имеет указанные значения, в органическом растворителеэтаноле, бензоле, диэтиловом эфире, хлороформе, ацетоне, этилацетате или диметилформамиде, при температуре (-10)-(+50)С в течение 0,5-24 ч„ Соединения (I) малотоксичны - LDjp 1000 мг/кг. Уменьшение содержания холестерина и триглицерида в крови (%) и увеличение массы печени (%) дпя соединения (I) составляет 24,1; 14,2; 3,0 против 10,6; 12,4 и 2,3 для 2-ацетил-3-(4-феноксибензош1) пропионовой кислоты (структурный аналог) и 1,1; 41,9 и 34,2 (дпя хлофибрата). 2 табл. СО 05 «

СО1ОЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

119) (И) 6471 А Ъ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3815448/23-04 (22) 23.11.84 (46) 23.04.87. Бюл. Ф 15 (71) Тайсе Фармасьютикал Ко., Лтд (JP) (72) Казуюки Томисава, Казуя Камео, Тору Матсунага, Сиудзи Сайто, Есимото

Накасима и Каору Сота (JP) (53) 547.269.07(088.8) (56) Патент США Р 4472316, кл. С 07 С 149/43, опублик. 18.09.84. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИФЕНИЛСУЛЬфИДА (57) Изобретение касается класса производных дифенилсульфида, в частности получения веществ общей формупы (I) и-Х-С Н -S-С Н -n-К где Х

6 4 6 4 1 водород, хлор,,или метил; R<

-С(0)СН СН С(0)К )(SC(0)CH)J; водород или низший алкил, которые обладают гиполипедимическим действием (ГД), в частности способностью снижать коли(51) 4 С 07 С 153/07//А 61 К 31/10 чества холестеринов и триглицеридов в крови, и могут быть исполвзованы для лечения атеросклероза. Для выявления ГД получены новые производные лифенилсульфида. Реакции подвергают соединения общей формулы (1Т) и-Х-C6H4SC6H4-n-R +CH С(0) SH, где R>-С(0)СН==СНС(0) ОКд, R> — имеет указанные значения, в органическом растворителе- этаноле, бензоле, диэтиловом эфире, хлороформе, ацетоне, этилацетате или диметилформамиде, при температуре (-10)-(+50) C в течение

0,5-24 ч. Соединения (Е) малотоксичны — LD 11000 мг/кг. Уменьшение со5о держания холестерина и триглицерида в крови (%) и увеличение массы печени (%) для соединения (Т) составляет

24,1; 14,2; 3,0 против 10,6; 12,4 и

2,3 для 2-ацетил-3-(4-феноксибензоил) пропионовой кислоты (структурный аналог) и l,l; 41,9 и 34,2 (для хлофибрата). 2 табл.

1306471 где Х вЂ” водород, хлор или метил;

R Bopород или низший алкилр которые обладают способностью снижать количество липидов, например холестеринов и триглицеридов, в крови

H могут поэтому найти применение в медицине. 1

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных дифенилсульфида, которые обладают повышенной способностью снижать количество холестеринов в 2 крови.

Пример 1. А. В 100 мл дихлорметана растворяют 5,58 г дифенилсульфида -и 2,99 r малеинового ангидрида. К полученному при этом раствору добавляют постепенно 5,97 r безводного алюминийхлорида, после чего перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и выливают в смесь

5 ип концентрированной соляной кислоты и 100 r льда, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом магния, а затем этилацетат выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси гексана и этилацетата до получения 6,56 г 3-(4-фенилтиобензоил) акриловой кислоты, т.пл. 157-159 С.

Б. К раствору 2, 84 г (10, 0 ммоль)

3-(4-фенилтиобензоил)-акриловой кислоты в 30 ил хлороформа добавляют

0,8 мп (11,2 ммоль) тиоуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Хлороформ удаляют из смеси выпариванием при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографи,ческой колонке с силикагелем (элюент гексан:этилацетат), а затем перекристаллизовывают из смеси гексана и этилацетата до получения 3,24 г (90 )

2-ацетилтио-3-(4-фенилтиобензоил)npod пионовой кислоты, т.пл. 116,5-118,5 С.

Вычислено, : С 59,98; Н 4,47, С Н 0 8

Найдено, : С 59,76; Н 4,54.

Изобретение относится к способу получения новых производных дифенилсульфида общей формулы (:00Ð х-©- з -QOD-сосн,сн ясосн, 2

Пример 2. А. К раствору 8,53г

3-(4-фенилтиобензоил)акриловой кислоты в 50 мл диметилформамида добавляют 4,54 r диметилсульфата и 2,50 r карбоната калия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляют воду, а полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром.

Органический слой промывают поочередно водой, насыщенныи водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат над сульфатом магния. Диэтиловый эфир удаляют из раствора выпаривани ем, а остаток перекристаллизовывают из смеси гексана и дихлорметана до получения 6,80 r метил-3-(4-фенилтиобензоил)акрилата, т,пл. 85-86,5 С.

Б. К раствору 2,98 r (10,0 имоль) метил-3-(4-фенилтиобензоил)акрилата в 30 мл диэтилового эфира добавляют

0,8 мл (11,2 ммоль) тиоуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

5 ч. Реакционный раствор промывают поочередно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия; вод<И и сушат над сульфатом магния ° Диэти30 ловый эфир удаляют из раствора выпариванием, а остаток очищают в хрома" тографической колонне с силикагелем (элюент:гексан:диэтиловый эфир) до получения 3,73 r (99,7 ) иетил-2ацетилтио-3-(4-фенилтиобензоил)пропи35 оната в виде масла.

ИК(СНС1 ),,1, см ": 1735 (сложный эфир, тиоэфир), 1680 (кетон).

ЯМР (CDC1 ), и.д,: 2,36 (ЗН, с.);

40 3,49 ()H, дв.д., 1=18, 6 Гц); 3,65 (1H, дв.д., 3=18, 8 Гц); 3,74 (ЗН, с,), 4,72 (1Н, дв,д., J=8, 6 Гц);

7 21 (1Н, д.. .Т=9 Гц), 7,40-7,52 (5H, м.); 7,79 (2Н, J=9 Гц), Пример 3. А, Аналогично примеру 2А, используя 5 55 г диэтилсульфата вместо диметилсульфата, получают 7 77 r этил-3-(4-фенилтиобензоил) акрилата, т.пл. 74-75 С, Б, Аналогично примеру 2Б, используя 3,12 r (10 ммоль) этил-3 †(4-фенилтиобензоил)акрилата вместо метил3-(4-фенилбензоил)акрилата,получают

3,46 r (89 ) этил-2-ацетилтио-3-(455 фенилтиобензоил)пропионата, т,пл, 71,5-72,5 С.

Вычислено, %: С 61,82; Н 5,19.

С2оН 2004S2

Найдено, : С 61,81; H 5,25.

3 1306

Пример 4. А. Аналогично примеру lA, используя 6,00 r пара-метилдифенилсульфида вместо дифенилсульфида, получают 3,30 r 3-(4-(4-метилфенилтио)бензоил)акриловой кис—

5 лоты в виде аморфного твердого продукта.

ИК (KBr),g „„,, см ": 1700 (карбоновая кислота); 1665 (кетон), ЯМР (CDC1>), м д,: 2 41 (ЗН, с ); 10

6,86 (1Н, д., Т=16 Гц); 7,18 (2Н, д., J=9 Гц); 7,26 (2Н, д, Х=9 Гц); 7,45 (2Н, д., J=9 Гц); 7,86 (2Н, д, Т=

=9 Гц); 7,93 (1H, д., J=I6 Гц).

Б. Аналогично примеру 1Б, используя 2,98 г (10,0 ммоль) 3-(4-(4-метилфенилтио)бензоил) акриловой кислоты вместо 3-(4-фенилтиобензоил)акриловой кислоты, получают 1,93 r (52 )

2-ацетилтио-3-(4-(4-метилфенилтио ) 20 бензоил1пропионовой кислоты, т.пл.

127-129 С.

Вычислено, %: С 60,94; Н 4,84, С „H«0,S,,..

Найдено, .: С 60,67; Н 5,04. 25

Пример 5. А, Аналогично примеру 1А, используя 6,62 г пара-хлордифенилсульфида вместо дифенилсульфида, получают 6,97 г 3-(4-(4-хлорфенилтио)бензоил 1акриловой кислоты, 30 т.пл. 164-165 С.

Б. Аналогично примеру 1Б, используя 3,19 r (10,0 ммоль) 3-f4-(4-хлорфенилтио)бензоил1акриловой кислоты вместо 3-(4-фенилтиобензоил)акриловой 35 кислоты, получают .3,67 r (93 ) 2ацетилтио-3 в !4-(4-хлорфенилтио)бензоил)пропионовой кислоты, т.пл. 111114 С.

Вычислено, : С 54,75; Н 3,83. 40

С „,Н„, СтО,.

Найдено, «/: С 54,95; H 4,01, Пример 6. Повторяют методику примера 1Б, используя 30 мл этилацетата вместо хлороформа в качестве 45 растворителя с перемешиванием при

50 С в течение 2 ч, получают 3,18 г (88 ) 2-ацетилтио-3-(4-фенилтиобензоил)пропионовой кислоты.

Пример 7. Повторяют методику примера 1Б, при этом используют

30 мл ацетона вместо хлороформа в качестве растворителя с перемешиванием при 10 С в течение 7 ч. Получают 3,38 r (94%) 2-ацетилтио-3-(4фенилтиобензоил)пропионовой кислоты.

Пример 8, 2,84 r (10,0 ммоль)

3-(4-фенилтиобензоил)акриловой кис471 4 лоты суспондпруют в 30 мл этанола, добавляют 1,2 мл (16,8 ммоль) тиоуксусной кислоты, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

3 ч и оставляют на ночь. Этанол выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент смесь гексана и хлороформа) и перекристаллизовывают из смеси гексана и этилацетата с получением 3,20 г (89 )

2-ацетилтио-3-(4-фенилтиобензоил) пропионовой кислоты.

Пример 9. Повторяют методику примера 8, при этом используют 30 мл бензола вместо этанола в качестве растворителя и перемешивают при 30 С в течение 10 ч. Получают 2,98 r (83 )

2-ацетилтио-3-(4-фенилтиобензоил) пропионовой кислоты.

Пример 10. 2,84 г (10,0ммоль)

3-(4-фенилтиобензоил)акриловой кислоты растворяют в 10 мл диметилформамида, добавляют 1,0 мм (14,0 ммоль) тиоуксусной кислоты и смесь перемешивают при †!О С в течение 30 мин.

В раствор добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и высушивают на сульфате магния. Этилацетат выпаривают под пониженным давлением и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент смесь гексана и хлороформа) и перекристаллизовывают из этилацетата с получением 3,31 г (92 ) 2-ацетилтио-3-(4фенилтиобензоил)пропионовой кислоты.

Испытания на биологическую активность проводят следующим образом.

Эксперимент 1. Пятинедельных самцов крыс Вистера (вес 120 + 6 r) содержат в течение недели при постоян--. ной температуре и влажности (по

5 крыс в каждой группе). В качестве прЕпарата для сравнения используют хлофибрат этил-2-(4-хлорфенокси-2-метилпропионат), B качестве тестовых соединений используют суспензии соединений предлагаемой формулы и сравнительного препарата в 5%-ном растворе гуммиарабика. Каждое из тестовых соединений вводят орально крысам каждой группы в дневных дозах

100 мг/кг в качестве активного компонента подряд три дня. Аналогично по 5 г раствора одного только гуммиарабика вводят орально крысам контрольной группы. После введения тес5 130 тового соединения крысам не дают есть

18 ч и анестезируют диэтиловым эфиром. Отбирают кровь из паховой артерии и паховой вены, и с помощью автоанализатора определяют липидный объем в сыворотке.

Одновременно удаляют печень и определяют ее относительный вес (относительно веса тела).

В табл. 1 представлены характерис-. тики уменьшения содержания в крови липидов (как процент разности концентрации липидов между группой, которой вводят дозы, и контрольной группой) и характеристики увечичения веса печени (аналогично как процент разности относительного веса печени) за счет введения предлагаемого соединения l,è сравнительного препарата.

Таблица 1

Соедине.ние

Снижение содержа ния липидов в крови, %

Повышение веса печени, %

25I Соединение

Увеличение веса

Холесте- Тригли рин церид печени, %

38,0 ++

38,81 »

42,1

13,6

5,5

32,9 4,5

14,2 3,0

12,4 2,3

24,1

8,2

1,5

10,6

Хлофибрат

13,6

l6,7 8,6

41,9 34,2

25,7+"

С

52,6

8,6

Формула изобретения ф

Значимость при 1%-ном уровне достоверности.

« Значимость при 0,1%-ном уровне достоверности.

Эксперимент 2. Тест на острую токсичность.

Восьминедельным самцам мышей JCR (вес тела 28-32 г, по 8 мышей в каждой группе) вводят орально суспензию соединения примера 1 в 5%-ном растворе гуммиарабика, наблюдают через

7 дней после введения, а затем подсчитывают LD 0, LD30, для соединения примера 1 превышает 1000 мг/кг °

Эксперимент 3 (сравнительный) .

Используемые в опытах 8-недельные самцы крыс Wister весом 170 г в течение 7 дней получают пищу, богатую холестерином, с содержанием холестерина 1 и холеата натрия 0,5%, В течение этого времени им орально вводят

6471 6 суспензию испытуемых соединений в

0,2%-ном водном растворе CMC — Na в количестве 100 мг/кг в день, Контрольным животным орально вводят

0,2%-ный водный раствор СМС-Na. После окончания курса крысам не дают есть в течение 24 ч и затем усыпляют диэтиловым эфиром, Кровь собирают через паховую артерию и паховую вену и

1О определяют объем липида в сыворотке с ,помощью автоматического анализатора, Одновременно удаляют печень и определяют ее относительный вес (по отношению к весу животного).

15 В табл. 2 приведены данные по уменьшению содержания липида в крови (процент разности концентрации липида в крови крыс, получавших лекарство, и контрольных животных), Zp а также степени увеличения веса печени (аналогичный процент разности относительного веса печени).

Таблица 2

Уменьшение содержания липида в крови, %

Холестерин ТриглицеРид

П р и м е ч а н и е. Соединение

40 А 2-ацетилтио-3-(4-фенилтиобензоил) пропионовая кислота, соединение В

2-ацетилтио-3-(4-феноксибензоил)пропионовая кислота, соединение С 2-ацетилтио-3-14-(4-хлорфенокси)бензоилj

45 пропионовая кислоты соединения В и

С известные аналогичной структуры ); соединение D хлофибрат — известное.

Из табл, 2 следует, что предла50 гаемые соединения резко снижают содержание холестерина по сравнению с известными соединениями в опытах с крысами с повышенным содержанием холестерина, Способ получения производных дифенилсульфида общей формулы

1306471 8 где Х и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с тиоуксусной кислотой в органическом растворителе, таком как этанол, бен5 зол, диэтиловый эфир, хлороформ, ацетон, этилацетат или диметилформамид, при температуре (-)0) - (+50) С в течение 0,5-24 ч. где Х вЂ” водород, хлор или метил;

R — водород или низший алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы х-©- Б (о -сосн=снсоов

Составитель Т. Власова

Редактор И. Гунько Техред И.Попович Корректор Л. Пилипенко

Заказ 1470/58 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4