Способ получения производных триазола

 

Изобретение касается гетероциклических соединений (I),.в частности производных триазола общей формулы: CH N-CH N-N-CHj-C(OH)(X)-CH(Xt)- C(0)NHJ, где X, - 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил; Х - Н,СНд, которые как обладающие противогрибковой активностью могут быть использованы в сельском хозяйстве. Для выявления биологической активности веществ указанного ряда получены новые (I). Получение их ведут гидролизом соответствующего нитрила в кислой среде, в основном , при кипячении. Выделение (I) ведут экстракцией с последующим упариванием экстракта и хроматографированием. (I) могут быть использованы для лечения грибковых заболеваний человека, злаковых растений или в садоводстве (против патогенных грибков). В сравнении с кетоконазолом (Г) менее токсичны и проявляют противогрибковый эффект в 10-20 раз больще. 1 табл. СО см

СОЮЗ СО8ЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) (5)) 4 С 07 D 249/08

3CFCC!03frAN

13„ " " 13 й| йя1)ОД. (p

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3646752/23-04 (22) 28.09.83 (31) 8227978; 8302888 (32) 30.09.82; 02.02.83 (33) GB (46) 23.05.87. Бюл. № 19 (71) Пфайзер Корпорейшн (PA) (72) Джеффри Эдвард Джимер и Кеннет

Ричардсон (GB) (53) 547.791.07(088.8) (56) Noller P. Chemisty of Organic

Compounds. р.252-253.

Merk index, 10d Ed, 1981, р.98402.

Патент США У 4394151, кл. А 01 N, опублик. 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТРИАЗОЛА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений (I), в частности производных триазола общей форму: CH=N-CH=N-N CÍ,-С(ОН) (Х,)-СН(Х,)C(O)NH, где Х, — 2,4-дихлорфенил, 2, 4-дифторфенил; Х вЂ” Н, СНз, которые как обладающие противогрибковой активностью могут быть использованы в сельском хозяйстве. Для выявления биологической активности веществ указанного ряда получены новые (1). Получение их ведут гидролизом соответствующего нитрила в кислой среде, в основном Н ЯО, при кипячении. Выделение (I) ведут экстракцией с последующим упариванием экстракта и хроматографированием. (I) могут быть использованы для лечения грибковых заболеваний человека, злаковых растений или в садоводстве (против патогенных грибков). В сравнении с кетоконаэолом (I) менее токсичны и проявляют противогрибковый эффект в

10-20 раз больше. 1 табл.

13!3347

Изобретение относится к способам получения производных триазола, общей формулы

0Н Х

N СН2 С C-C0NH2, (Ц

R Н где R — 2,4-дихлорфенил, 2, 4 — дифторфенил, 4-хлорфенил;

X — водород или метил.

Цель изобретения — разработка способа получения новых соединений, обладающих повышенной по сравнению с известными противогрибковой активностью.

Пример 1. А) Получение 3-циано-2 †(2,4-дихлорфенил) †1 †(1Н-1,2,,4триазол-1-ил)бутан-2-ола.

Пропионитрил (1,21 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) подвергают о охлаждению до -72 С. Раствор норм-бутиллития в нормальном гексане (14,2 мл,1,55 молярный) медленно добавляют, при этом температура реакционной смеси поддерживается равной о

-45 С. После перемешивания в течение примерно 30 мин медленно добавляют ! I

2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2,4 -дихлорацетофенон (2,56 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при перемешивании в течение 20 мин, при этом температура смеси поддерживается раво ной -70 С. Перемешивание продолжают при этой температуре в течение одноо го часа, затем при -10 С вЂ” в течение

30 мин и далее производят добавление ледяной уксусной кислоты (10 мл) в безводном тетрагидрофуране (15 мл).

Полученную таким образом реакционную смесь подвергают нагреванию до о комнатной температуры (20 С) до достижения величины водородного показателя, равной 8 ед. рН, путем до— бавления бикарбоната натрия и экстрагируют с помощью этилацетата (три раза по 75 мл) ., Соединенные органичес<кие экстракты три раза промывают водой, сушат сульфатом магния, выпаривают и к остатку добавляют 20 мл простого эфира, что приводит к получению твердого кристаллического ве— щества белого цвета и желтого раствора. Твердое вещество отфильтровывают, растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и раствор вводят йа быстродействующую хроматографическую колонку размером 11х2 см, заполненную 18 т двуокиси кремния, размер частиц которого соответствует ситу

N - 230-400. Процесс элюирования осу- ществляют с использованием 5%-ного (объемного) раствора ацетона в простом эфире при давлении 1 фунт/кв ° дюйм (0,07 кг/см ). Диастереоизомер г

1 соединения (I) элюируют первым в количестве 0,79 г. Т.пл. равна 178180 С.

Вычислено,X С 50,2; Н 3,9;

N !8,0.

Найдено,X С 50,0; Н 3,8; N 17,9.

Диастереоизомер 2 соединения (I) элюируют следующим в количестве

0,244 г. Т.пл. равна 202-205 С. вычислено,X: С 50,2; Н 3,9; N 18,0.

С < Н

Найдено,X С 50,4; Н 3,9; N 17,6.

Б) Получение 3-карбамоил-2-(2,4дихлорфенил) †1 †(1Н-1,2,4-триазол-1— ил)бутан- 2-ол полугидрата.

3-Циано-2- (2, 4-дихлорфенил) — 1— (1Н-1, 2, 4-триазол-1-ил) бутан-2-ол (700 мл диастереоизомера 1) подвергают нагреванию в течение 5 ч 30 мин при 90-95 С в 40 -ном (объемном) водном растворе серной кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнато ной температуре (20 С) в течение

19 ч, после чего добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната нат35 рия. При этом величина водородного показателя повышается до 8 ед. рН.

Этот раствор подвергают экстрагированию этилацетатом три раза по 50 мл.

Смешанные органические экстракты промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают с получением соединения (I) в количестве 105 мг после растирания с простым эфиром. Т.пл. равна 215-217 С.

Вычислено, : С 46,2; Н 4,5;N 15,6.

Найдено, : С 46,8; Н 4,5; N 15,5.

Пример 2. 3 — Карбамоил — 2-(2,45Î дифторфенил) -1 — (1Н-1, 2, 4-триазол-1— ил)бутан-2- ол 1/4 гидрат с т.пл.,равной 170-172 С получают по примеру путем гидролиза соответствующего нитрипа, но с использованием 80%-ной водной серной кислоты.

Вычислено,X: С 51,9;Н 4,8; N 18,6.

С, Н<,< Г Н,О 1/4Н 0

Найдено,X: С 52,0; Н 4,8; N )8,5.

Вычислено,7: С 53.,0; H 5,1; N 19,0.

С, Н ((C1N40

Найдено,/: С 53,0;- Н 5,1; N 19,4.

П р и и е р 4. А) Получение 1-циано-2-(2,4-дихлорфенил) -3-(1Н-1,2,4триазол-1-ил)-пропан — 2-ола.

Схема 1. Е 2-(2,4-дихлорфенил)—

2-(1Н-1,2,4-триазол-l.-илметил)оксирана (6,7 г) в диметилформамиде (198 мл) при 60 С добавляют цианид натрия (2,84 г в 49мл воды) по каплям в течение 25 мин. Смесь нагревают до о

60 С в течение 5 ч. Полученную таким образом реакционную смесь охлаждают„ выливают в воду (900 мл) и экстрагируют этилацетатом (три раза по 150 мл) .

Соединенные органические экстракты промывают насыщенным водным рассолом, сушат с помощью сульфата натрия и выпаривают до сухого продукта, представляющего собой твердое вещество палево-желтого цвета в количестве

6,1 r, которое затем подвергают растиранию с простым эфиром. Полученное твердое вещество рекристаллизовывают из смеси простой эфир/метанол с полу— чением в результате соединения (i) в количестве 4,13 г (567 от теоретического вьгхода). Т.пл. 217 †2 С.

Найдено,X С 48,3; Н 3,4; N 18,4.

С„Н,<> С1, 1 1,0

Вычислено,Ж: С 48,5; Н 3,4;N 18,8.

Схема 2. Ацетонитрил в количестве

2,25 г растворяют в 100 мл безводного тетрагидрофурана и полученный раствор охлаждают до — 70 С азотом в СО / ацетоновой ванне, Раствор норм-бутиллития в гексане (39 мл) добавляют по каплям в течение 5 мин. После перемешивания в течение 45 мин при темпераа туре -70 С добавляют по каплям в те.(I чение 15 мин 2,4 -дихлоро-2-(1Н1,2,.4-триазол-1-ил) ацетофенон (12,8r} в безводном тетрагидрофуране.

Перемешивание продолжают в течение 1 ч, р этом температура реако ционной смеси равна -70 С. Добавляют по каплям ледяную уксусную кислоту (20 мл) в тетрагидрофуране (20 мл).

Охлаждающую ванну удаляют и реакцио онную смесь нагревают до 0 С, Реакция прекращается путем выливания в воду (500 мл). Твердый карбонат натрия добавляют до повышения величины водородного показателя до 8 ед. рН.

После экстракции этилацетатом (три раза по 75 мл) смешанные органические экстракты промывают насыщенным

3 1313347 4

Пример 3. Получение 2- (2, 4дифторфенил) -3- (N-метилкарбамоил) — 1— (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола.

Смесь диастереомерных нитрилов, получаемых по примеру 1 (А), (3,9 г)

Подвергают нагреванию в серной кислоте (807., 100 мл) в течение 4 ч при

60 С. Эту реакционную смесь охлажо дают, разбавляют водой (200 мл) и карбонат кальция в количестве 50 г добавляют маленькими порциями в условиях внешнего охлаждения (ледяная ванна). Полученную таким образом смесь фильтруют и отфильтрованный материал подвергают тщательному промыванию во- 15 дой (200 мл) и метанолом (200 мл).

Материал, полученный после промывания, добавляют к фильтрату, выпаривают до сухого продукта и остаток экс— трагируют этилацетатом три раза по 20

100 мл. Эти экстракты соединяют, сушат сульфатом магния и выпаривают до получения твердого вещества белого цвета в количестве 2,73 г. Этот материал абсорбируют на двуокиси кремния в количестве 7 r путем растворе— ния в минимальном количестве смеси, состоящей из хлороформа и метанола при объемном соотношении 5:1, добавляют двуокись кремния и выпаривают растворитель. Двуокись кремния добавляют в качестве суспензии в простом эфире к двуокиси кремния, находящейся в колонке в количестве 25 r, а элюирование осуществляют с помощью 35 простого эфира, содержащего возрастающие количества этанола (2-10X). с

Часть наименее полярного амидного диастереоизомера элюируют первой в чистом состоянии и рекристаллизовывают из этилацетата с получением бесцветных кристаллов одного изомера соединения (I) в количестве

105 мг. Т.пл. 223-225 С.

Вычислено,X: С 53,0; Н 5,1;

N 19,0.

С Н С1М40

Найдено,X: С 52,8; Н 5,3; N 18,7.

Оставшийся продукт элюируют в ви- .. де смеси, содержащей диастереоизомер,описанный выше, и его более полярный диастереоизомер при. соотношении 1:4, что определяют с помощью метода ядерно-магнитного резонанса.

В результате рекристаллизации из этилацетата получают бесцветные кристаллы в количестве 404 мг, имеющие ,о т.пл., равную 186-189 С.

5 13133 рассолом (три раза по 50 мл), сушат сульфатом натрия и выпаривают с получением твердого продукта палевожелтого цвета, который тщательно промывают простым эфиром с получением в результате соединения (Е) в количестве 6,61 г, что составляет 44,5 от теоретического выхода. Этот продукт идентичен продукту, получаемому по схеме 1, что подтверждается мето- 10 дами ядерно †магнитно резонанса и

ИК-спектроскопии.

Б) Получение 1-карбамоил-2(2,4дихлорфенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)пропан-2-ола. f5 . 1 — Циано-2- (2, 4 — дихлорфенил) -3(1Н-1, 2, 4-триазол-1-ил) пропан-2 — ол (1,0 r) нагревают до 60 С и выдерживают при этой температуре в течение

2,5 ч в серной кислоте (10 мл, 20

80Х-ная) . Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осторожно обрабатывают водой (100 мл) и рН смеси доводят до 9 при помощи твердого гидрата окиси натрия. Полученный раствор экстрагируют метиленхлоридом (3 раза по 50 мл) и соединенные экстракты выпаривают до смолы, которую подвергают хроматографии на двуокиси кремния, элюированной ме- 30 тиленхлоридом, содержащим З (объемных) метанола, с увеличением содержания метанола до б . Фракции, содержащие продукт, собирают и выпаривают до получения 0,91 г белого твер- 35 дого вещества. Оно растворяется в смеси ацетона и метиленхлорида при температуре дефлегмирования, а продукт осаждают добавлением гексана, в результате чего получают мелкие крис- 40 таллы (0,61 г). Т.пл. 144-145,5 С.

Проводят элементный анализ (после о сушки при температуре 80 С).

Вычислено,X С 45,7; Н 3,8;N 17,8.

С 1г Н „г С Ег М О г ° 45

Найдено,X С 45,5; Н 3,8; N 17,5.

Соединение, содержащее R-4-хлорфечил, Х-метил, получают аналогично.

Пример 5. Фармацевтические композиции для лечения грибковых инфекций получают следующим образом. (а) Капсула: 71 мас.ч. соединения по примеру 1(Б) или 4 (Б) гранулиру55 ют с 3 ч. маисового крахмала и 22 ч. лактозы, а затем добавляют 3 ч. маисового крахмала и 1 ч. стеарата маг" ния, после чего смесь снова гранулируют и ею заполняют жесткие желатиновые капсулы. (б)Крем: 2 мас.ч. соединения по примеру 3 растворяют в 10 ч. пропиленгликоля и перемешивают с 88 ч. исчезающего кремового основания. (в) Цессарий: 2 мас.ч. соединения по примеру 2 суспендируют в 98 ч, теплого ожиженного основания суппозиториев, смесь сливают в формы и отверждают.

Испытания противогрибковой активности.

Соединения формулы (Е) могут быть использованы для лечения топических грибковых заболеваний, вызываемых видами Кандида, Трихофитон, Микроспорум, Эпидермофитон, или грибковых заболеваний слизистой ткани, вызываемых Кандида альбиканс, а также систематических грибковых инфекций.

Оценка противогрибковой активности соединений (I) в живом организме проводится с помощью серии доз с различным уровнем концентрации, вводимых путем внутривенной или внутрибрю-, шинной инъекции либо путем орального ввода мышам, которым инокулирован штамм Кандида альбиканс.Активность оп— ределяют при вскрытии группы обработанных мышей после смерти по сравнению с группой необработанных мышей через 48 ч. Уровень дозировки, при котором обеспечивается 50 .-ная защита (РДз ) от летательного эффекта от инфекции, определяется таким образом.

Для лечения. людей противогрибковые соединения (I) могут быть введе— ны в чистом виде, но в общем случае они вводятся в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от предполагаемого способа введения в организм и стандартной фармацевтической практики, Противогрибковые соединения могут быть введены орально в форме таблеток, содержащих такие наполнители как крахмал или лактоза, в капсулах или гранулах, в чистом виде или в смеси с наполнителями, в форме эликсиров или суспензий, содержащих вкусовые или окрашивающие агенты. Они могут быть введены парентерально, например внутриВенно внутримышечно или подкожно.

При: парентеральном вводе оптимальным способом является ввод стерильных ВОдных растВОрОВу кОтОрые мОгут содержать и другие субстанции, напри13133

0Н Х

1 1

N N — СН вЂ” С вЂ” С вЂ” C0NH

2 2, °

Н Н где R — 2,4-дихлорфенил, 2, 4-дифторфенил, 4-хлорфенил;

Х вЂ” водород или метил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

ОН Х

ss Х вЂ” СН - С вЂ” С вЂ” СЫ, (! — н н где R и Х имеют указанные значения, подвергают контролируемому гидролизу. мер соли или глшкозу, с тем, чтобы сделать эти растворы изотоническими по отношению к крови.

При оральном и парентеральном применении для лечения людей дневная до- 5 зировка противогрибковых соединений (I) составляет соответственно от

0,1 до 5 мг на 1 KI живой массы (в разделенных дозах). Эти таблетки или капсулы соединений содержат примерно от 5 мг до 0 5 г активного соединения для приема за один раз, за два раза либо за несколько раз. Врач в каждом конкретном случае может определить действительную дозировку, которая является наиболее пригодной для данного пациента, и зависит от возраста, веса и реакции данного пациента на лекарственный препарат.указанные выше дозировки приведены в ка-20 честве примеров для усредненного случая и в отдельных, случаях могут быть увеличены или уменьшены.

Противогрибковые соединения (Т) могут быть введены в организм в форме суппозитариев (свечей) или пессария или могут быть применены топически в форме лосьонов, кремов, ланиментов или присыпок (порошков). Например, они могут быть введены в организм в виде кремов, в которые введены противогрибковые соединения, состоящих из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина.

Они также могут быть введены в кон- 35 центрации от 1 до 10Х в мази, содержащей отбеленный воск (белыи воск) или более мягкое парафиновое основание вместе с необходимыми стабилизаторами и консервантами.

Соединения (I) и их соли харак— теризуются активностью против большого числа растительных патогенных грибков (плесени), включая, например, различные виды ржи, милдью и плесневого грибка. Соединения являются пригодными для обработки растений и семян с тем, чтобы исключить или воспрепятствовать возникновению этих заболеваний.

Для целей садоводства и сельского хозяйства соединения (Т) и.их пригодные для применения в сельском хозяйстве и садоводстве соли представляется предпочтительным использовать в форме композиции, приготовленной таким образом, чтобы она была пригодна для данного специального примене47 8 ния и удовлетворяла необходимым требованиям. Так,соединения (I) могут быть использованы в форме порошков— дустов или гранул, удобрений для семян, водных растворов, дисперсий или эмульсий, применяя методы погружения, опрыскивания, а также аэрозолей и дымов. Композиции также могут быть применены в форме диспергируемых порошков, гранул или концентратов, которые перед использованием необходимо разбавлять. Такие композиции могут содержать такие обычные носители, растворители или добавки, которые хорошо известны и пригодны для применения в сельском хозяйстве и садоводстве и производятся обычными методами.

В таблице приведены величины доз

РД „ (мг/KI), полученные при оральном введении самцам мьппей, зараженным Кандида альбиканс. Для сравнения приведены данные для наиболее эффективного из используемых в настоящее время препаратов — кетоконазола и ближайшего аналога по структуре.

Соединения общей формулы (I) Менее токсичны в сравнении с кетоконазолом. Так, величина ЛД и для соединения 4 превышает 750 мг/кг (при оральном введении мьппам), для кетоконазола ЛД составляет 620 мг/кг.

Таким образом, соединения общей формулы (I) в 10-20 раз превосходят известный препарат по противогрибковой активности и при этом менее токсичны.

Формула иэ обретения

Способ получения производных триазола общей формулы

1313347

30.09.82 при Х вЂ” водород.

02.02.83 при Х вЂ” СН .

Приоритет и о и р и знакам:

Соединение

РД О мг/кг

1. 2,4-Дихлорфенил Метил 0,4

Метил 0,4

2 э 2,4-Дифторфенил

Метил 0,5

4-Хлорфенил

2,4-Дихлорфенил

Водород 0,2

4,5

Кетоконазол

1-трет -Бутоксикарбонил-3 †(1Н1,2,4-триазол-1ил)пропан-2-ол (аналог по структуре) Составитель С.Полякова

Техред И.Попович Корректор А.Обручар

Редактор П.Гереши

Заказ 1983/58 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4