Способ получения анилинового производного или его фармацевтически приемлемой соли
Изобретение касается анилинового производного, в частности соединений общей формулы R R -NR -C (О)-A-N- (СН) -N- (CHj) -С (О) - (R4)in (I), где R, - NOj,, С,- С -алкоксигруппа; R2-K,N02, Ш, СООН, CN, ОН, сульфонамидо, С,-С4-алкоксикарбонил, С,- С4-апкоксил , с,- С4-алканоил, С,- С -алкиламино, С,-С4- алкилтио, С,- С -алканоиламино или -C(0)N при Rg и R - одинаковые или различные, Н, С,- С -алкил, циклогексил, или R и R вместе образуют насыщенный шестичленный азото-кислородо-гетероцикл; R -Н, С,-С4.-алкоксил; , N0, галоид. С,- С -алкил или С,-С4-алкоксил; , С,- С -алкил; А - С,- алкилен; m - целое число, 1-3, причем 2 или 3 - в случае, когда R С,- С -алкоксил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обг ладают положительной инотропной активностью к способностью увеличивать коронарный поток крови и поэтому могут быть использованы как кардиотонические средства в медицине. Для вьювления физиологической активности у соединений указанного класса полученовые (I) . Синтез (I) ведут из соответствующего пиперазинового и анилинового производных при температуре от комнатной до в присутствии основного соединения - триэтиламина в среде инертного органического растворителя - ацетонитрила с последующим вьщелением целевого продукта в свободном состоянии или в виде необходимой соли. Соединения I оказывают иа кровяное давление меньщеё влияние , чем известный добутамин. 3 табл. оэ. О) СП О)
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
09) (11) А3
//,-7 / Я
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ /
К ПАТЕНТ,Ф
1 У 4 С 07 D 295/18// А 61 К 31/495
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3511152/23-04 (86) РСТ/JP 82/00152 (04.05.82) (22) 19. 10.82 (31) 69690/81, 178722/81 (32) 08. 05. 81, 06. 11. 81 (33) JP (46) 07.06.87. Бюл. ¹ 21 (71) Оцука Фармасьютикал Ко, Лтд (JP) (72) Митиаки Томинага (JP), Юн-СюнЯн (ТУ), Хиденора Огава и Казуюки На- кагава (JP) (53) 547.861.3.07(088.8) (56) Кипшидзе Н.Н., Чанидзе Г.Э. Цискерашвили Д.Л. О результатах клинического изучения лечебного эффекта лидофлазина при коронарной недостаточности. — Современные проблемы терапии. Тбилиси, 1972, вып. 1, с.5-11.
Патент Великобритании № 1410963, кл. С 07 D 495/04, опублик.1975. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНИЛИНОВОГО
ПРОИЗВОДНОГО ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ
ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ (57) Изобретение касается анилинового производного, в частности соединений общей формулы R R КзС6Н2
- NR -С (О) -А-N- (CH -N- (Н )
У 2 Х к — С(О) - С H<(R )m (I), rpe R, N0, С, — С -алкоксигруппа; R — E:,NO, . NH, СООН, CN, ОН, сульфонамидо, С,-С -алкоксикарбонил, С, — С -алкоксил, С, — С -алканоил, С, — С4-алкиламино, С,-С4-алкилтио, С, — С4-алканоиламино или -C (0) N R R q npu Ка и
R — одинаковые или различные, Н, С, — С,1 -алкил, циклогексил, или R 6 и
К вместе образуют насыщенный шести.7 членный аэото-кислородо-гетероцикл;
К -Н, С,-С4,-алкоксил; R -CN NO, галоид, С, — С4-алкил или С,-С -алкоксил, R — Н, С,— С вЂ”; А — С,— С4 алкилен; m — целое число, 1-3, причем 2 или 3 — в случае, когда R—
С, — С -алкоксил, или их фармацевти чески приемлемых солей, которые об.— ладают положительной инотропной активностью и способностью увеличивать коронарный поток крови и поэтому могут быть использованы как кардиотонические средства в медицине. Для выявления физиологической активности у соединений указанного класса получены новые (I) . Синтез (I) ведут из соответствующего пиперазинового и анилинового производных при температуре от комнатной до 10/ С в присутствии о основного соединения — триэтиламина в среде инертного органического растворителя — ацетонитрила с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде необходимой соли. Соединения 1 оказывают на кровяное давление меньшее влияние, чем известный добутамин. 3 табл.
1 13165
Изобретение относится к способу получения новых анилиновых производных общей формулы
О О
g 11 (Я, ) 5
Н вЂ” Ы вЂ” С вЂ” А — Ж вЂ” С
Ro Иг
I где R — нитро, амино, карбокси, циано, окси, сульфонамидо, низший С, — С4-алкоксикарбонил, низший С, — С -алкокси, низший С, — С вЂ .алканоил, низший С, -С -алкиламино, низший С, — С -алкилтио, низший
С1 С алканоиламинОради Zp кал или группа общей формулы
25 де R . и R6 Одинаковые или различ ные, водород, низшая
С, — С4-алкил- или цикло-30 гексильная группа, либо R и R6 образуют 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую кроме атома азота дополнительно еще кислород;
К вЂ” водород, нитро или низшая С, — С -алкоксигруппа; 40
R — водород, низшая С,-С,,— алкоксигруппа;
R — циано, нитро, галоид, низший С, — С -алкил или низшии С С алкокси 45 радикал;
m — целое число от 1 до 3, причем m — 2 или 3 только в случае, когда R — низй Ct — СФ-алкокси- 50 радикал;
R — водород или низший С,—
С -алкилрадикал;
А — низший С, — С -алкилен, или их Фармацевтически приемлемых солей.
Цель изобретения — новые анилиновые производные .и их соли общей формулы (Z), обладающие иным спектром
60 2 биологических свойств, чем структурные аналоги, в частности положительной инотропной активностью и активностью увеличивать коронарный поток крови, и, таким образом, могут быть полезны в качестве кардиотонических средств.
Пример 1. 10,06 г метилового эфира î-(g, — õëîðàöåòèëàìèíî)-бензойной кислоты, 15,2 г N-(3,4-диметоксибензоил)пиперазин моногидрохлорида и
16 г триэтиламина суспендируют в
55 мл ацетонитрила и смесь подвергают реакции при 49-50 С в течение 4 ч. о
После окончания реакции реакционную смесь охлаждают льдом и полученные кристаллы собирают фильтрованием. Перекристаллизация из ацетона дает
14,68 г о-метоксикарбонил-е ;$4-(3,4-, диметоксибензоил) — 1-пиперазинил)ацетанилида в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т. пл. 167,5-169,0 С.
Рассчитано,7: С 62,57; Н 6,16;
N 9,52.
Найдено,7.: С 62,48; Н 6,16;
N 9,43.
Пример 2. 5 г метилового эфира м-(сс-хлорацетиламино)-бензойной кислоты, 7,56 г N-(3,4-диметоксибензоил) пиперазин моногидрохлорида, 7;76 г триэтиламина и 30 мл ацетонитрила смешивают вместе и подвергают реакции при температуре от 45 до 50 С в течение 5 ч. После окончания реакции равномерную смесь охлаждают льдом и полученные кристаллы удаляют фильтрованием. Маточный раствор концентрируют досуха и экстрагируют путем добавления 1 н.водного раствора гидрата окиси натрия и хлороформа. Хлороформовый слой промывают водой, высушивают и удаляют растворитель перегонкой. Полученное маслянистое вещество очищают хроматографией на колонке силикагеля с получением 10,08 г метаметоксикарбонилса-(4-(3,4-диметоксибензоил)-1- пиперазинил) ацетанилида в виде бесцветного маслянистого вещества.
Рассчитано,7: С 62,57; Н 6,16;
N 9,52.
С„Н„О,Ч»
Найдено,i". С 62,42; Н 6,23;
N 9,61.
ЯМР (CDC1)) ф ч/мин 2,63 (m,4Н).;
3%17 (s,2Н); 3„70 ; 3,86(s,6Н)1
3,88 (s,ЗН); 6,73-7,03 (m,ЗН); 7,333 13165
7,46 (m, 1Н); 7,66-7, 82 (m, 1Н); 7,908,03 (m,2Н), 9,05 (s, 1Н) .., Путем добавления соляной кислотыэтанола получают метаметоксикарбонил— 4-(3,4-диметоксибензоил)-l-пипера- 5 эинил ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола †.изопропанола)..
Т.пл. 234,0-235,0 С (разложение).
Пример 3. Способом, аналогич- 10 ным описанному в примере 1, получают: п-Метоксикарбонил-сс-(4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид. Бесцветное маслянистое вещество.
I f5
ЯМР (CDC1 ), Я ч/мин 2,63 (m 4Н);
3,17 (s,2Н); 3,70 (m,4Н); 3,85(s,9H);
6, 74-7,03 (m,ЗН); 7, 58 (d, Ò=8,5 Гц, 2Н); 7,97 (d =8,5 Гц, 2Н); 9,14 (широкий (з, 1Н) .
Моногидрохлорид полугидрат указанного соединения. Бесцветные призматические кристаллы (из метанола). Т.пл.
222,5-227,5 С (разложение).
Пример 4. 5,00 r о-карбамоил- -хлорацетанилида, 8,09 г 3,4-диметоксибензоилпиперазин моногидрохлорида, 8,31 г тризтиламина и 30 г ацетонитрила смешивают вместе и смесь о перемешивают при 50 С в течение 5 ч.
Затем реакционную смесь охлаждают льдом и полученные кристаллы удаляют фильтрованием. Полученный фильтрат концентрируют досуха. Полученный остаток экстрагируют хлороформом — 1Н водным раствором гидрата окиси нат35 рия и хлороформовый слой промывают водой, сушат, а затем хлороформ удаляют перегонкой. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, и целевой продукт превращают в гидрохлорид с помощью смеси соляной кислоты-этанола, затем продукт перекристаллизовывают из смеси воды — ацетона, получив, 7,43 r о-карбамоил-Ы- (4-(3,4-диметоксибензоил)1-пинеразинил1ацетанилид моногидрохлорида моногидрата в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл.
122,0-125,0 С (разложен.).
Пример ы 5-35. Используя указанную методику получают следующие соединения.
Пример 5. Метоксикарбонил- С4-(3,4-диметоксибензоил)-l-пипераэинил ацетанилид моногидрохлорид полугидрат. Бесцветные аморфные кристаллы (из этанола — эфира). Т.пл.
99-101 С (разложение).
60 4
Пример 6. м-Метоксикарбонил - (4-(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил)-ацетанилид моногидрохлорид.
Бесцветные игольчатые кристаллы (иэ метанола — изопропанола). Т.пл.
234,0-235,0 (разложение).
Пример 7. п-Метоксикарбонил— (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил) ацетанилид моногидрохлорид.
Бесцветные призматические кристаллы (из метанола) . Т.пл. 225,5-227,5 С (разложение).
Пример 8. о-Карбокси-о - 4(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные похожие на хлопковые волокна кристаллы (из 807-ного водного метанола). Т.пл. 250,0-251,5 С (разложение) .
Пример 9. о-Морфолинокарбонил-sL-(4-(3,4-фиметоксибензоил)-1пипераэинил)ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные похожие на хлопковые волокна кристаллы (из этанола). Т.пл. 201,5-203,0 С (разложение).
Пример 10. о-Нитро-ca â (4-(3,4диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид моногидрохлорид. Светло-желтые порошкообразные кристаллы (иэ, о этанола). Т.пл.187,5-188,0 С (разложение).
Пример 11. о-Амино- - (4-(3,4диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид дигидрохлорид полугидрат.
Бесцветные порошкообразные кристаллы (из метанола). Т.пл. 204,0-205,0 С (разложение).
Пример 12. о — Ацетамидо-g-(4(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил) ацетанилид монооксалат. Бесцветные порошкообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 174,5-176,0 С (разложение).
Пример 13. о-Ацетил-ы; (4(3,4-диметоксибензоил)- 1-пиперазинил) ацетанилид. Бесцветные призматические кристаллы (из этанола) . Т.пл.
153,5-155,5 С.
Пример 14. о-Циано- а- (4-(3,4днметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид монооксалат. Бесцветные порошкообразные кристаллы (из метанола). Т.пл. 198,0-199,5 С (разложение).
Пример .15. п-Диметиламино-c f4-(3,4 -диметоксибенэоил) — 1-пиразинил1ацетанилид дигидрохлорид дигид1316560 6
55 рат. Бесцветные игольчатые кристаллы (из -этанола). Т.пл. 159,0 †1,0 С (разложение).
Пример 16. м-Метилтио-<-(43,4-диметоксибенэоил -1-пиперазинил) ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные игольчатые кристаллы из этанола . Т.пл. 188,5-190 5 С.
Пример 17. п-Сульфонамидо-ю 4-(3,4-диметоксибензоил)-l-пипераэинил ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола) . Т.пл. 189,0-192,0 С (разложение).
Пример 18. о-Окси-а- (4-(3,4диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные призматические кристаллы (из этанола). Т.пл. 209,0-210,5 С (разложение).
Пример 19. м-Карбамоил-К- f4(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил) ацетанилид монооксалат. Бесцветные порошкообразные кристаллы (из воо ды — ацетона) . Т. пл. 206,5-207 С (разложение) .
Пример 20. п-Карбамоил-Ы-(4 (3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил) ацетанилид моногидрохлорид моногидрат. Бесцветные игольчатые кристаллы (из воды — ацетона). Т.пл.
237,5-239,0 С (разложение).
Пример 21. о-Окси-мета-нитроoL-(4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид моногидрохлорид
3/4-гидрат. Желтые порошковые кристаллы (из метанола — эфира). Т.пл.
185,8-188,0 С {разложение).
Пример 22. о-Карбамоил-Ы; (4(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил)бутироанилид монооксалат. Бесцветные порошковые кристаллы (из метанола — эфира). Т.пл. 169-170,5 С (разложение).
П.р и м е р 23. о-Карбамоил-) -(4(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил) бутироанилид монооксалат. Бесцветные порошковые кристаллы (из воды — ацетона). Т.пл.106-206,5ОС (разложение).
Пример 24. о-Карбамоил-Я-(4(3,4-диметоксибензоил),-l-ïèïåðàзинил) капроанилид монооксалат. Бесцветные хлопьевидные кристаллы (иэ этанола). Т.пл. 130-132 С (разложение).
Пример 25. о-Карбамоил-ос- (4(3,4,5-триметоксибензоил)-l-пиперазинил1ацетанилид. Бесцветные призмати5
f5
40 ческие кристаллы (из этанола) . Т. пл.
198,0-199,5 С.
Пример 26. о-Карбамоил-х-(4(3-хлоробензоил)-1-пиперазинил ацетанилид моногидрохлорид полуторагидрат.
Бесцветные порошковые кристаллы (иэ воды). Т.пл. 158-160 С.
Пример 27. о-Карбамоил-о!-(4(4-нитробенэоил) — 1-пиперазинил 1ацетанилид. Желтые игольчатые кристаллы (из этанола — воды) . Т.пл..222,0224,0 С (разложение) .
Пример 28. о-Метоксикарбонил-й-метил-ы- (4-(3,4-диметоксибензоил)-пиперазинил)ацетанилид диоксалат. Бесцветные порошковые кристаллы (иэ метанола — эфира). Т.пл.181,0182,0 С (разложение).
Пример 29. 3,4,5-Триметокси— (4-(3,4-диметоксибензоил) — 1-пиперазинил) ацетанилид моногидрохлорид. Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола) . Т.пл.234,0-235,5 С (разложение) °
Пример 30. о-Циклогексиламинокарб онил-4- (4- (3, 4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид. Бесцветные призматические кристаллы (из этанола). Т.пл.194,5-196,0 С.
Пример 31. о-н-Бутиламинокарбонил-ю(- (4-(3,4-диметоксибензоил)-1пиперазинил) ацетанилид монооксалат.
Бесцветные порошковые кристаллы (из этанола — эфира). Т.пл. 167-)68 С (разложение).
Пример 32. о-Диэтиламинокарбонил-<- (4-(3,4-диметоксибензоил) †1пиперазинил)ацетанилид. Бесцветные гранулообразные кристаллы (иэ ацетона). Т.пл. 106-109 С.
Пример 33. о-Карбамоил-ц -(4(4-метилбензоил) - I-nerrepaaza )ageтанилид. Бесцветные призматические кристаллы (из этанола). Т.пл.182,5185,5 С.
Пример 34. о-Карбамоил-рс-(4(4-цианобензоил)" 1-пиперазинил) ацетанилид. Бесцветные хлопьевидные кристаллы (из метанола). Т.пл. 213215,5 С.
Пример 35. п-Карбокси- - f4{3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил) ацетанилид моногидрохлорид полуторагидрат. Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанола). T пл.170174 С.
1316560
20
0,3
0,9
0,1
35
Условия реакции и выход конечных продуктов примеров 5-35 приведены ниже .
Получение фармацевтической композиции 1. 5
Используя известные способы, получают таблетки, имеющие следующий состав, мг: о -(4-(3,4-Диметоксибензоил)-1-пиперази- 10 нил)ацетанилид моногидрохлорид 5
Крахмал 132
Стеарат магния 18
Лактоза 45
Всего 200
Получение фармацевтической композиции 2, r: о-Метоксикарбонил — Ы—
4-((3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил) ацетанилид 500 мг
Полиэтиленгликоль(мол. масса: 4000)
Хлористый натрий
Полиоксиэтиленсорбитмоноолеат 0,4
Метабисульфат натрия
Метиловый эфир и-оксибензойной кислоты 0,18
Пропиловый эфир параоксибензойной кислоты 0,02
Дистиллированная вода для инъекции 100 мл
Предписанные вещества, метиловый эфир пара-оксибензойной кислоты, пропиловый эфир пара-оксибензойной кислоты, метабисульфат натрйя и хлорис- 40 тый натрий растворяют в дистиллироо ванной воде при 80 С при нагревании. о
Полученный раствор охлаждают до 40 С затем в указанном растворе растворяют в указанном порядке соединение согласно изобретению, полиэтиленгликоль и полиоксиэтиленсорбитмоноолеат.
Затем к этому раствору добавляют достаточное количество дистиллированной воды для инъекций с тем, чтобы довести конечный объем до нужного значения, раствор стерилизуют стерильной фильтрацией, используя подходящую фильтровальную бумагу. Порции полученного раствора, каждая по одному миллилитру, заливают по отдельности в ампулы, чтобы получить препараты для инъекции.
Получение фармацевтической композиции 3.
Используя известные способы, получают таблетки, имеющие следующий состав, мг: о-Карбамоил-а-(4(3,4-диметоксибенз оил) -1-пипераз инил)ацетанилид моногидрохлорид моногидрат 5
Крахмал 132
Стеарат магния 18
Лактоза
Всего 200
Фармакологические активности соединений общей формулы (I) согласно изобретению были определены с помощью способов испытаний, которые описаны ниже вместе с результатами.
В испытаниях используют следующие соединения: о-метоксикарбонил-к, (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид (1); м — метоксикарбонил-oL (4-(3,4-диме-. токсибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилида моногидрохлорид (2);
Il-ìåòoêñèêàðáoíèë-a(,-(4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил) ацетанилида моногидрохлорид (3); о-карбокси- -(4-(3,4-диметоксибензоил) -1-пиперазинил) ацетанилида моногидрохлорид (4); о-карбамоил — aL- 4- (33,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил ацетанилида моногидрохлорид моногидрат (5); о-метоксикарбонил-11 ìåòèë-о -(4(3,4-диметоксибензоил)-l-пиперазинил) ацетанилида диоксалат (6); о-морфолинокарбонил-d-(4-(3,4-диметоксибензоил) - l -.пиперазинил) ацетанилида моногидрохлорид (7); о-нитро-й; (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилида моногидрохлорид (8); о-амино-<- 4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил1ацетанилида дигидрохлорид полугидрат (9);
3,4,5-триметокси-М.-(4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилида моногидрохлорид (10); о-ацетамидо-g- (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил) ацетанилида монооксалат (11); о-ацетил-М; (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид (12);
60!
О гепарина натрия при дозировке
1000 ед/кг подопытных собак убили кровопусканием, Сердце сббаки вырезали и сразу же поместили в раствор
Лока (Lock), потом правую венечную артерию соединили канюлей с артерией предсердия и осторожно изолировали правое предсердие.
Затем донорных взрослых беспородных собак обоего пола весбм 18-27 кг анестезировали пентобарбиталом натрия при дозировке 30 мг/кг. путем внутривенного введения гепарина натрия при дозировке 1000 ед/кг.
Указанное правое предсердие заполнили. кровью, подаваемой из сонной артерии донорной собаки, с помощью перистальтического насоса. Давление переливания поддерживали постоянным . при 100 мм рт.ст. Движение правого предсердия измеряли с помощью датчика силы смещения при статическом напряжении 2 г. Количество крови, протекающей в коронарных артериях, измеряли с помощью электромагнитного измерителя потока. Все данные регистрировали на.самописце с чернильной записью.
Раствор, содержащий исследуемое соединение, в артерию по резиновой трубке, присоединенной вблизи канюли, 10-30 мкл.
Положительный инотропный эффект исследуемого соединения выражали в виде процента развиваемого давления до и после инъекции соединении. Влияние соединения на поток крови в коронарной артерии выражали в виде абсолютной величины (мл/мин) прироста непосредственно после введения соединения.
Результаты испытаний влияния соединения на поток крови в коронарной артерии приведены в табл.1.
Фармакологическое испытание 2.
Взрослых беспородных собак обоего по-ла весом 8-13 кг анестезировали пентобарбиталом натрия при дозировке
30 мг/кг путем внутривенного введения, После следующего внутривенного введения гепарина натрия при дозе
1000 ед/кг подопытную собаку убили кровопусканием. Сердце собаки вырезали и получили препарат, состоящий в основном из передней сосочковой мышцы и предсердножелудочковой перегородки. Препарат заполняли по трубочке, вставленной в переднюю артерию
9 13165 о-циано-а- 4-(3,4-диметоксибенэоил)-1-пиперазинил ацетанилида монооксалат (13); п-диметиламино-Ы-(4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил) ацетанилида дигидрохлорид дигидрат (14); м-метилтио-Ы- (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил) ацетанилида моногидрохлорид (15); п-сульфонамидо-oL-(4-(3,4-диметок сибензоил)-1-пипераэинил) ацетанилида моногидрохлорид (16); о-окси-М. — (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилида моногидрохлорид (17); 15 о-цикло re к силаминок арб онил-Ы- (4(3, 4-диметоксибензоил) -1-пиперазинил1 ацетанилид (18); м-карбамоил-а- (4-(3,4-диметоксибенэоил)-1-пиперазинил) ацетанилида 20 монооксалат (19); о-карбамоил-2-eL- (4-(4-нитробензоил) -1-пиперазинил) ацетанилид (20) п-карбамоил-g- (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилида моногидрохлорид моногидрат (21); о-окси-м-нитро-о -(4-(3,4-диметоксибенэоил)-I-пиперазинил) ацетанили да моногидрохлорид 3/4-гидрат (22); о-карбамоил-<- (4-(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперазинил :. утиронилида монооксалат (23); о-карбамоил-й- 4-(3,4-диметоксибензоил) — 1-пиперазинил бутироанилида монооксалат (24); 35 о-карбамоил-а- (4-(3,4-диметоксибензоил)- 1-пиперазинил) капроанилида монооксалат (25); о-н-бутиламинокарбонил-К-(4-(3,4диметоксибензоил)-1-пиперазинил|аце- 40 танилида монооксалат (26); о-карбамоил-ю -(4-(3,4-триметоксибензоил)-1-пиперазинил)ацетанилид (27) о-карбамоил-й- (4-(4-метилбензоил)1-пиперазинил1 ацетанилид (28);
45 о-карбамоил-а-(4-(4-цианобенэоил)1-пиперазинил) ацетанилид (29); о-карбамоил-К- (4 (3-хлорбензоил)—
1-пиперазинил) ацетанилида моногидрохлорид полуторный гидрат (30); 50
Амринон:(3-амико-5-(5-пиридинил)2(Н)-пиридинон)(сравнительное, 31).
Фармакологическое испытание 1.
Взрослых беспородных собак обоего пола весом 8-13 кг анестезировали пен- 55 тобарбиталом натрия путем внутривенного введения при норме дозы 30 мг/кг.
После другого внутривенного введения
1316560
12 перегородки, кровью от собаки-донора при постоянном давлении 100 мм рт. ст.
Собаки, использованные в качестве доноров, весили 18-27 кг и их анестезировали посредством внутривенного введения пентобарбитала натрия при дозировке 30 мг/кг, а затем обработали путем внутривенного введения гепарина натрия при дозе 1000 кд/кг.
Сосочковую мышцу приводит в движение прямоугольным импульсом, превышающим пороговое напряжение примерно в I 5 раза (0,5-3 В) и продолжительностью 5 с, при стабильной скорости 120 уд/мин, который подавали по биполярным управляющим электродам. Усилие, создаваемое сосочковой мьппцей, измеряли с помощью датчика напряжения. Мьппца была нагружена нагрузкой весом примерно 1,5 г. Поток крови через переднюю артерию перегородки измеряли с помощью электромагнитного измерителя потока. Величины развиваемого напряжения и потока крови регистрировали на ленточ25 ном самописце с записью чернилами.
Исследуемое соединение инъектировали внутрь артерии в количестве
10-30 мкл в течение 4 с.
Инотропные эффекты соединения выражали в виде процента развиваемого напряжения по отношению к значению до инжектирования соединения.
Эффект соединения на поток крови выражали в виде разности (мл/мин) 35 значений до и после введения соединения. Результаты представлены в табл.2.
Фармакологическое испытание 3.
Беспородных собак обоего пола весом
9-15 кг анестезировали пентобарбиталом натрия, который сначала вводили внутривенно при дозировке 30 мг/KI, а затем при дозировке 4 мг/кг,ч, которую вводили внутривенно с помощью насоСа для вливания. Дыхание животных поддерживали в комнатном воздухе с помощью аппарата для искусственного дыхания при объеме воздуха, обмениваемом за одно дыхание около 20мл/кг при скорости 18 входов/мин. Грудную клетку разрезали срединным разрезом и сердце подвесили в околосердечной сумке.
Сократительную силу миокарда изме- 55 ряли с помощью дугового датчика напряжения Уолтона-Броди (Walton-Brodie), пришитого к левому желудочку.
Систематическое кровяное давление измеряли из левой бедренной артерии с помощью датчика давления. Все данные регистрировали на диаграмме с помощью прямолинейного самописца.
Исследуемое соединение вводили в левую бедренную вену.
Инатропные эффекты соединений выражали в виде процентра развиваемого напряжения по отношению к значению до введения соединения.
Влияние соединения на кровяное давление (мм рт.ст.) выражали в виде разности между значениями до и после введения соединения. Результаты приведены в табл.3.
Каждое иэ следующих соединений общей формулы (Х) изобретения вводилось орально самцу коротконогой гончей для определения острой токсичности (Ж мг/Kr).
LD всех испытанных соединений более 300.
Формула изобретения
Способ получения анилинового производного общей формулы
В
I где R< — нитро, амико, карбокси, циано, окси, сульфонамидо, низший С<-С4-алкоксикарбонил, низший С,-С -алкокси, низший С, -С4 -алканоил, низший С<-С4-алкиламино, низший С< -С4-алтилтио, низший
С< -С4 алканоиламинорадикал или группа общей формулы
0 R г 5
-C — Н
Rq где R u R — одинаковые или различ6 ные водород, низшая
С,-С -алкил или циклогексильная группа; или R и R<; — образуют 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую кроме атома азота
13
Таблица 1
Изменение мышечного
Изменение
Соедине- Доза, ние М моль потока крови в веночной артерии, мл/мин сокращения предсердия, Х
75,0
0,8
3,0
57,9
83,8
l 5
20,0
1,0
120,0
0,5
100
50,0
58,8
3! дополнительно еще кислород;
R — водород, нитро или низшая С, -С -алкоксигруппа;
R, водород, низшая С С алкоксигруппа;
R — циано, нитро, галоид, низший С,-С -алкил или низший С,-С -алкоксирадикал; ш — целое число от 1 до 3, причем ш — 2 или 3 только в случае, когда
R — низший С. -С -ал3 1 4 коксирадикал;
R4 водород ки низ и
С -С4-алкилрадикал;
А — низший С» -С4-алкилен, или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что пипераэиновое производное общей формулы
О:
НБ М-С
16560 14 где. R) и m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с анилиновым производным общей формулы О Bg-Б-С-А-Х в; 10 RO где R„R, R К и А имеют указанные значения Х - галоид, о при температуре от комнатной до 100 С в присутствии основного соединения в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде фармацевтически приемлемой соли. Приоритет по призн а к а м. 25. 08.05 ° 81 — при R R R — водоо 2 Ф род, R) — низший С, -С -алкоксикарбонил, водород, RÇ низший с С4 С4 коксирадикал, А — низший С, -С -алкилен, m-1 или 2; 06.11.81 — при всех остальных значениях радикалов. Доза, р моль Соединение потока кросокращения мьппцы предсердия, Х ви в венечной артерии мл/мин 2,0 2,0 20,7 7 1. 8 1 9 1 2,5 80,6 0,5 16,7 2,0 1,5 43,6 22,2 10 1 11 I. 4,5 23,5 5,0 31,2 3,5 21,4 1,5 16,7 14,0 3,5 33,3 1,0 10,3 1,0 16,7 0,5 12,0 16,0 20 1 21 1 18,0 3,0 31,0 1,0 17,9 34,6 17,4 10,0 2,0 13,3 19,0 17,7 31,8 12 1 13 1 14 1 15 1 16 1 17 1 18 100 19 1 22 1 23 1 24 1 25 1 26 1 27 1 28 1 29 1 30 I 31 1 1316560 16.Таблица 2 Изменение Изменение 1316560 Кровяное давление, мм рт.ст. Изменение Дозировка, мг/кг Соединение Диастола Систола -28 -10 10,9 -34 -32 52,2 -28 -32 72,2 0,01 -36 78 Составитель Г.Коннова Редактор А.Шандор Техред B.Kàäàp Корректор С.Черни Заказ 2375/58 Тираж 371 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4 Добутамин (сравнительное соединение) сокращения левого желудочка, Х Таблица 3