Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты

 

Изобретение касается производных хинолинкарбоновой кислоты (ПХ), в частности получения соединений общей формулы F СОгН Ri где R, - С,-С -алкш1; R и R, - Н, С,-С -алкил, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - разработка доступного способа получения полезных соединений. Синтез ПХ ведут из 1,3-хлорацетона и, например , этил-1-этил-6-фтор-7-тиокарбамоил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолИнкарбоксилата в присутствии N,N-димe- тилформамида при нагревании. Затем продукт обрабатывают азидом натрия с последующим восстановлением водородом в присутствии палладия на угле в качестве катализатора. В сравнении с известной 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигид- po-4-oKCo-l,8-нафтиридин-З-карбоновой кислотой ПХ проявляют лучшую антибактериальную активность без проявления токсичности. 1 табл. i О)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСГ1УБ ЛИК (1Ю (П) (594 C 07 D 417 04

ВСЕСЩ1с; .: -;, < - 1 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

О со,н

В3в тесн N

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРе Гений и ОтнРытий (21) 3732809/23-04. (62) 3659625/04 (22) 27.04.84 (23) 03. 11.83 (31) 522275 (32) 12.08.83 (33) US (46) 30.06.87. Бюл. N 24 (71) Варнер-Ламберт Компани (US) (72) Таунли П.Кубертсон, Джон

М.Домагала, Тома .Ф.Иич и Джеффри

Б.Николь (uS) (53) 547.831.9.07 (088.8) (56) Патент CIIIA N 434 1784, кл. 424-256, опублик. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается производ. ных хинолинкарбоновой кислоты (ПХ), в частности получения соединений общей формулы где R< — С,-С,-алкил, R u R — Н, С,-С -алкил, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель разработка доступного способа получения полезных соединений. Синтез

ПХ ведут из 1,3-хлорацетона и, например, этил-1-этил-6-фтор-7-тиокарбамоил-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоксилата в присутствии N,N-диметилформамида при нагревании. Затем продукт обрабатывают азидом натрия с последующим восстановлением водородом в присутствии палладия на угле в качестве катализатора. В сравнении с известной 7-(3-амико-1-пирролидинил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислотой ПХ проявляют лучшую антибактериальную активность без проявления токсичности, 1 табл.

СО И

ВЗВ2ЪСН, М (Т) где R — С -С -алкил (4 Ф

1Т ик — Н, С,-С -a KH которые проявляют антибактериальную активность и могут быть использованы в медицине.

Целью изобретения является разработка способа получения соединений формулы Т, которые проявляют высокую антибактериальную активность. 20

Пример 1. 7-(4-(Лминометил)-2-тиазолил 1-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Раствор 0,16 r (0,5 ммоль) этил-1-этил-б-фтор-7-тиокарбамоил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата и 0,32 r (2,5 ммоль) 1,3-дихлорацетона в 3 мп N,N-диметилформамида нагревают 3,5 ч на паровой бане.Раз30 бавление охлажденной реакционной смеси этилацетатом дает О, 12 r продукта, который перекристаллизовывают из хлороформа — этилацетата с получением

0,08 г этилового эфира 7- j4-(хлорметил)-2-тиазолил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой о кислоты, т. пл. 214-215 С (с разложением).

Смесь 1, 10 r (2,78 ммоль) этилового эфира 7- (4-(хлорметил)-2-тиазолил)-1-этил-6-фтор — 1,4-дигидро — 4-оксо-3-хинолинкарбононой кислоты и

0,50 г (7,6 ммоль) азида натрия в

50 мл N,N-диметилформамида нагревают 45 на паровой бане в течение 4 ч. После упаривания до почти сухого остатка добавляют 50 мл воды с получением

1,0 1 r продукта,,который кристаллизуют из этанола с получением 0,91 r этилового эфира 7- (4-(азидометил)-2-тиазолил -1-этил-б-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т,пл . 192-194 С (с разложением). 55

Раствор 0,87 r (2, 17 ммоль) этилового эфира 7- (4-(азидометил)-2-тиазолил1-1-этил-б-фтор-1,4-дигид1 1

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения ноных производных хинолинкарбоновой кислоты общей формулы

321376 2 ро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты н 125 мм уксусной кислоты перемешивают с О, 10 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора и в течение 1,5 ч пропускают газообразный водород. После фильтрования, упаривания растворителя и растирания с эфиром получают 0,77 г этилового эфира 7- (4-(аминометил)-2-тиазолил)1О -1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Раствор 0,70 г (1,87 ммоль) этилового эфира 7- Е4-(аминометил)-2-тиаэолил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 15 мл б н. хлористоводородной кислоты нагревают на паровой бане в течение 2,25 ч. После добавления 15 мл воды смесь охлаждают до о

О С и фильтруют, Собранное твердое вещество суспендируют в 8 мл воды, растворяют при рН 11 в 2 н. гидроокиси натрия и повторно осаждают добавлением 2 н, хлористоводородной кислоты до рН 6. Продукт (0,37 r) дважды кристаллизуют из N,N-диметилформамида с получением О, 19 г (57% от теоретического) 7-f4-(аминометил)--2-тиазолил)-1-этил-б-фтор-1,4-дихлор-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т,пл. 224-226 С (с разложением) .

Найдено, %: С 55; Н 4,28 N 11,79.

С Ь,4113FO Б

Вычислено,%: С 55,32, Н 4,06, N 12.

Пример 2. 1-Этил-б-фтор-1,4-дигидро-7- f4-((метиламино) -метил)-2-тиазолил)-4-оксо-3-хинолинкарбононая кислота.

Раствор 0,61 r (1,54 ммоль) этилового эфира 7-(4-хлор-метил-2-тиазолил) -1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в

20 мл 6 н, хлористоводородной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и упаривают до сухого остатка, Результирующее тнердое вещество суспендируют в горячей воде, фильтруют и сушат с получением 0,48 r сырого продукта — 7-(4-хлорметил-2— тиазолил) — 1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбононой кислоты, Раствор 0,40 r 7-(4-хлорметил-2-тиазолил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 100 мл 40%-ного водного метиламина перемешивают при комнатной темпера1321376 4 формулаиэобретения туре в течение ночи и упаривают до сухого остатка. Результирующее твердое вещество кристаллизуют иэ воды с получением О 33 г целевого соедио нения, т. пп. 216-217 С (с разложением) . Выход 85Х.

Вычислено,7: С 55,94, Н 4,53, N 11,51.

Си Н/6М Гоуз 092 Н20

Найдено, 7: С 55,92, Н 4,41, 0 11,18.

Предлагаемое соединение проявляют антибактериальную активность при испытании методом микротитрационного разбавления, 15

При использовании описанного выше метода получены. значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для предлагаемых соединений и известного соединения 7-(3-амино-1-пирролиди-20 ,нил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, приведенные в таблице.

Таким образом, соединения общей формулы I полученные предлагаемым способом, обладают более высокой антибактериальной активностью в сравнении с известными соединениями без проявления токсичности.

0 со,н

„В,й,мсн, I

0 г со,н

H2N- С

Организм известного

0,8

0 05

0,8

0,2

0,013

0,2

0,05

0,8

0,8

0,8

0,05

1,6

0,05

6,3

1,6

0,8

1,6

0,8

0,025

0,025

0,05

1,6

0,8

0,8

0,8

0,4

0,2

0,4

0,4

0,2

Entегоbacter с1оасае МА 2646

Escherichia coli bogel

Klebsiella pneumonial MGH-2

Proteus rettgeri M 1771

Pseudomonas aeruginosa UI-18

Staphylococcus aureus Н 228

Staphylococcus aureus UC-76

Streptococcus faecalis MGH-2

Streptococcus pneumonia1 SV-1

Streptococcus pyogenes С-203

Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты формулы где R< — С<-С -алкил, R u R — Н, С, -С.<-алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы подвергают в э аимодействию с 1, 3-хлорацетоном при нагревании в среде диметилформамида с последующей обработкой полученного продукта аэидом натрия и последующим восстановлением азида водородом с использованием палладия на угле в качестве катализатора.

МИК, мг/мл, соединения предлагаемого по примеру

1 2