Способ получения 2-гуанидино-4-триазолил-тиазолов

 

Изобретение касается замещенных тиазольных соединений, в частности 2-гуанидино-4-триазолил-3-алкил (C,-Cj) тиазолов (ТАТ), которые проявляют антисекреторную активность, являются антононистами гистамина Н и могут быть использованы для лечения повьшенной кислотности и пептических язв. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Получение ТАТ ведут из соединений формулы N cx-s-cH CY и R C(NH)OR , где X - HjN --C(NH)-NH-; Y - C N-NH-CR N; алкил, в присутствии основания с последующим кипячением полученного продукта в воде. Испытания ТАТ показывают , что они, как антогонисты гистамина Hj , оказывают антисекреторную активность (23-30% при рА2б-6,2). 1 табл. СО СМ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1% (11) А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3491025/23-04 (62) 3344744/23-04 (22) 17.09.82 (23) 13.10.81 (31) 196231 (32) 14.10.80 (33) US (46) 15.05.87. Бюл. go 18 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Лоренс Ламаттина и Кристофер

Эндрю Липински (VS) (53) 547.791.07(088.8) (56) Патент США и 3950353, кл. С 07 D 417/04, опублик. 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГУАНИДИНО4-TPHA30JIHJI-ТИАЗОЛОВ (57) Изобретение касается замещенных тиазольных соединений, в частности

2-гуанидино-4-триазолил-3-алкил (504С00104А61К3153 (C -С ). тиазолов (ТАТ), которые проявляют антисекреторную активность, являются антононистами гистамина Н и могут быть использованы для лечения повышенной кислотности и пептических язв. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Получение ТАТ ведут из соединений формулы N=CX-S- H=CY R C(NH) OR" где Х вЂ” Н N — C(=NH) — NH-;

Y — C=N-NH-CR =N RE =Ri =C

Ф .! -3 алкил, в присутствии основания с последующим кипячением полученного продукта в воде. Испытания ТАТ показывают, что они, как антогонисты гистамина Н2, оказывают антисекреторную активность (23-303 при рА 6-6,2).

1 табл.

131

Изобретение относится к органиче:— кой химии, а именно к синтезу производных 2-гуанидино-4-триазолил-тиазола, которые проявляют антисекреторную актинность, являются антагонистами гистамина Н и могут быть использованы для лечения повышенной желудочной кислотности и пептических язв.

Целью изобретения является получение новых производных 2-гуанидино4-триазолил-тиазолон формулы где R ==С„ — Г -алкил, обладающих иным спектром биологического действия по сравнению с ближайшими структурными аналогами.

Поставленная цель достигается путем взаимодействия соединения с соединением

R C(NH)0R где К имеет указанные значения, К" =Г -С -алкил ь в присутствии основания и нагревания полученного продукта в воде до кипения.

Способ осуществляют следующим образом.

Пример 1. Получение полугидрата 2-гуанидино-4-(3-метил-5-1,2,4триазолил)тиазола.

К раствору 37,1 г (0,3 моль) гид— рохлорида этилацетимидата в 200 мл абс. этанола добавляют раствор 6,9 г (0,3 моль) этилата натрия в 300 мл

à6c. этанола. Отфильтровывают осадок хлористого натрия, к фильтрату добавляют 20,0 г (0,1 моль) гидразида

2-гуанидино-4-тиазолкарбоновой кислоты. Суспензию перемешивают при

25 С в течение 60 ч. Затем раствор упаривают до сухого остатка.

23,0 r (0,095 моль) полученного

2-ацетиминогидразида 2-гуанидино4-тиазолкарбоновой кислоты нагревают до кипения в 200 мл насыщенного раствора гидроокиси аммония в течение 7 ч. Отфильтровывают осадок, промывают водой, сушат в вакууме.

1h? 1 2

Выход полугидрата 2-гуанидино-4-(3— метил-5-1, 2, 4 — три а з олил) тиа 3 ола

8,6 г (397) . Т.пл. 185 С (потеря

Н О), 260 (разл. ) .

ЯМР (I)MCO — D )5: 7,22 (С, 1Н);

6,9 (широкий С, 4Н); 3,50 (широкий

С, 1Н вЂ” H 0); 2,32 (С, ЗН) .

Вычислено. С 36, 19; Н 4,34;

N 42,22.

С Н N S 1/2Н О.

Найдено: С 36,43; Н 4,29;

N 42,17.

Пример 2, Получение полугидрата 2-гуанидино-4(З-пропил-5-1,2,4- тиазолил)тиазола.

2,9 г (14,5 моль) гидразида 2-гуанидино-4-тиазолкарбоновой кислоты и 29,1 ммоль этилбутиримидата суспен. дируют в 50 мл абс.этанола в течение

5 дней при 25 С. Смесь фильтруют, промывают осадок этанолом, эфиром, сушат, 2,55 г (9,5 ммоль) полученного 2-бутириминогидразида 2-гуанидино-4 тиазолкарбоновой кислоты нагре25 вают в кипящей воде н течение 2 ч.

Полученный продукт отфильтровывают, перекристаллизовывают из 150 мл смеси этанол — водя 1:4. Выход полугидрата 2-гуанидино-4-(З-пропил-5-1,2,4триазолил) тиазола 1, 12 г (47K) . Т .пл.

268-270 С (разл.)

HNP (DNC0 — D„)B: 13, 68 (широкий

С, 1Н); 7,18 (С, IH); 6,90 (широкий

С, 4Н); 2, 64 (т, ?H); 1, 70 (М, 2Н);

0,90 (Т, ЗН) .

Вычислено: С 41,52; Н 5,42;

N 37,66.

4Р СН NS 1/2Н О

Найдено: С 41,81; Н 5,50;

N 38,10.

П р е р 3 . Получение 2-гуанидино-4/З-этил-5-1, 2, 4-триазолил/тиа45

2,9 г (14,5 ммоль) гидразида 2-гуанидино-4-тиазолкарбоновой кислоты и 29,1 ммоль этилпропионимидата суспендируют н 50 мл абс. этанола в течение 5 дней при 25 С. Смесь фильтруют, осадок сушат н течение 2 ч при

60 С в вакууме. 2,73 г (10,7 ммоль) полученного 2-пропиониминогидразида

2-гуанидино-4-тиазолкарбононой кисло55 ты нагревают в 50 мл кипящей воды в течение 2 ч. Продукт отфильтровывают, промывают горячей водой, перекристаллизовывают из воды. Выход 2-гуанидино-4(Ç-этил-5-1,2,4-триазолил)тиазо3 ла 1,05 г (417) . Т.пл. 251-257 С (разл.) .

ЯМР (DMCO — D,)6:13,8 (широкии С, 1Н); 7,27 (С, 1Н); 6,95 (широкий С, 4Н); 2, 70 (кв., 2Н); 1,25 (т. ЗН) .

Вычислено: С 40,49; Н 4,67;

N 41,32.

Найдено: С 40, 61; Н 4, 60;

N 40,50. f0

Активность в отношении препятствия выделению желудочной кислоты предлагаемых соединений определяют на находящихся в сознании подопытных собаках Heidenhain, которых морили голо†15 дом в течение ночи. Пентагастрин (Пентавлон — Ayerst) используют для стимуляции вырабатывания желудочной кислоты с помощью непрерывного введения в поверхностную ножную вену в 20 дозах, ранее определенных как стимулирующих почти максимальное выделени кислоты из желудочной сумки. Желудоч ный сок собирают с интервалами в

30 мин после начала введения пента в 25 гастрина и измеряют с точностью до

0,1 мл. От каждой собаки берут

10 проб во время эесперимента. Концентрацию кислоты определяют с помощью титрования 1,0 мл желудочного 30 сока до рН 7,4 с помощью О, 1 н. гидроокиси натрия с использованием автобюретки и рН-метра со стеклянным электродом (радиометр).

Через 90 мин после начала введе- 35 ния пентагастрина внутривенно вводят лекарство или носитель в дозе 1мг/кг.

Эффект препятствия секреции желудочной кислоты вычисляют с помощью сравнения самого низкого выделения кис- 40 лоты после введения лекарства со средним значением выделения кислоты непосредственно перед лекарством.

Полученные результаты показали, что соединения по примерам .1, 2 и 3 4> . ингибируют выделение желудочной кислоты на 15Х при дозе 1 мг/кг.!

3116 рА2

Е антисекреторной активПродукт по примеру ности

7,0

6,2

6,0

6,3

Циметидин

Формула и з обретения где R — С„-С -алкнл, отличающийся тем, что соединение

Активность предлагаемых соединений как антагонистов гистамина-Н 50 определяют следующим образом.

Морских свинок быстро забивают ударом по голове, сердце удаляют,. и правое предсердие анатомируют сво- 55 бодным. Предсердия суспендируют изометрически в тканевой ванне с регулируемой температурой 32 2 (10 мл), содержащей насыщенный кислородом

21 4 (95K О ; 5Х СО ) буферный раствор

Krebs-Henseleit (рН 7,4), и дают возможность стабилизироваться в течение приблизительно одного часа, в течение которого тканевую ванну промывают струей воды несколько раз. За ин— дивидуальными сокращениями предсердий следят с помощью датчика изменения силы сокращений, соединенного с кардиотахометром и самописцем

Grass. После получения кривой, показывающей дозы, отвечающие на гистамин, ванну, содержащую каждое предсердие, промывают несколько раз свежим буфером, и предсердия возвращают к исходным показателям. После возврата к основным нормам в выбранных окончательных концентрациях добавляют испытываемые соединения и снова определяют кривую доз, отвечающих на гистамин в присутствии антагониста. Результаты выражают в виде соотношения доз и концентраций гистамина, требуемых для получения половины максимальной стимуляции в присутствии и в отсутствии антагониста, и определяют кажущуюся константу диссоциации рА

2 антагониста Н,-рецептора. Полученные результаты показали, что у соединений по примерам 1, 2 и 3 величины рА2> 5, 7 (см. таблицу) .

Способ получения 2-гуанидино-4триазолил-тиазолoB формулы

1311621

R C(NH)0R! где R имеет указанные значения, Составитель Г.Коннова

Редактор А.Лежнина Техред Л.блейник Корректор A.Èëüèí

Заказ 1906/58 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная, 4

NH М С(ЪЮЩ, II 1!

Н М-с-яд подвергают реакции с соединением общей формулы ф

R — С -С -алкил

1 !! Э

5 в присутствии основания и полученный продукт нагревают в воде до кипения.