Способ получения производных n-фенилбензамида или их солей

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК дц 4 С 07 С 103/44

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У

ВСЕСОФЗНАЯ

13

TED 1ô . -"фа@

L53gyg gg

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3703326/23-04 (22) 15.02.84 (31) Р 3305755.9 (32) 19.02.83 (33) 0Е (46) 23.08.87. Бюл. N - 31 (71) ГЕДЕКЕ АГ (gB) (72) Герхард Затцингер, Манфред Геррманн, Эдгар Фритши и Уте Вейерсхаузен (DE) (53) (547. 582. 4, 07 (088. 8) (56) Патент США N- 3056785, кл. 260-252, опублик. 1962.

Вейганд-Хильгетаг Современные методы эксперимента в органической хи-. мии. M. Химия, 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

N-ФЕНИЛБЕНЗАМИДА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных бензамида, в частности 4-ами-!

„SU „„1333234 А 3 но-N-(2 -аминофенил) бензамида или 4-метиламино-N-(2-аминофенил)бензамида или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Цель— создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из о-нитроанилина с производным хлорангидрида бензойной кислоты, замещенным в rr-положении NO или N-аце"

2 тил-N-метиламиногруппой, и образующееся при этом соединение подвергают гидролизу. Если имеется N-ацетил-N-метиламиногруппа, то соединение гидрируют в присутствии никеля Ренея.

Выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Испытания бензамидов показывают, что они малотоксичны и обладают более высокой цито" токсической активностью, чем азатиоприн. I табл.

1333234

Изобретение относится к способам получения производных N-фенилбензамида или их солей — новых биологически активных соединений„ которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — получение новых производных N-фенилбензамида — менее токсичных и обладающих более высокой цитотоксической активностью.

Пример 1, 4-амино-N-(2 -ами-! нофенил)-бензамид, В 22,7 r о-нитроанилина, растворенного в 130 мп безводного диокса,на, каплями прибавляют раствор 30,4 г п-нитробензоилхпорида в 150 мл сухого диоксана, Реакцию заканчивают путем нагревания с обратным холодильником в течение 60 мин. Охлаждением до

15 С выделяют g (2 -нитрофенил)-4-нитробензамид в виде кристаллов, После перекристаллизации иэ хлорбензола получают 39 r (837 от теоретического) динитропродукта с т,пл, О

217-218 С. 39 r динитропродукта подвергают гидрированию в 550 мл диметилформамида в присутствии 10 г никеля Ренея в течение часа при 25 С и

2 ати. Катализатор фильтруют, растворитель удаляют в вакууме и целевой продукт перекристаллизовывают из этанола, Выход составляет 20,2 г (663 от теоретического)," т.пл, 180-18 1 0

Посредством раствора хлористоводородного газа в этаноле целевой продукт можно переводить в дигидрохлорид, образующий 4 -ный водный раствор. Т.пл. дигидрохлорида 340 С.

Пример. 2. 4-Метиламино-N—

-(-2 -аминофеиил)-N-бензамид, 4,535 r (0,03 моль) 4-метиламинобензойной кислоты, размешивая вместе с 9,19 r (0,09 моль) ацетангидрида, в течение 1 ч нагревают до 100 С.

Охлаждением прозрачного раствора выделяют кристаллы, которые отсасывают и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты; полученную N-ацетил-4-метиламинобензойную кислоту (т,пл. 199-201 С, выход 627),посредством тионилхлорида в диоксане переводят в хлорангидрид кислоты. Изоыточный тионилхлорид затем удаляют небольшим количеством диоксана в вакууме, который получают с помощью водоструйного насоса. В реакционную смесь каплями прибавляют 2,76 г (0,02 моль) о-нитроанилина в 10 мл сухого диоксана и в раствор добавляют 4,04 г (0,04 моль) триэтиламина (в качестве связывающего НС1 агента). Затем кипятят в течение ч с обратным холодильником, После упаривания к остат) ку прибавляют 40 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. После сгущения органической фазы добавляют 4 мл изопропанола и после 30-минутного раэме1р шивания образовавшиеся кристаллы отсасывают.

Получают 5, 1 г (55,67) N-(2-нитрофенил)-4-(N-ацетил-N-метил) аминобензамида с т.пл. 162 С. Полученный

15 сырой продукт суспензируют в небольшом количестве этанола и в течение

9 ч подвергают гидролизу семикратным количеством концентрированной соляной кислоты при температуре кипения

2р реакционной смеси, Реакционную смесь сгущают досуха и добавлением изопропанола доводят до кристаллизации, растворяют в 40 мл воды и подщелачивают аммиаком. После экстрагирования

25 метиленхлоридом получают 1,4 г (51X)

N-(2-нитрофенил) -4-метиламинобензамида с т,пл. 187 С.

2,71 г N-(2-нитрофенил)4-метиламинобенэамида растворяют в 300 мл тет30 „рагидрофурана и при встряхивании подвергают гидрированию в присутствии никеля Ренея, Во время процесса гидрирования температура повышается от 21 до 26 С. Катализатор отфильтро" вывают, прозрачный раствор упарива35 ют, остаток перекристаллизовывают из сложного этилового эфира уксусной кислоты. Получают 1,3 г (56,5Z) 4-метиламино-N-(2-аминофенил)-N-бенз40 амида, т, пл. 189 С.

Биологические испытания предлагаемых соединений: опыт по определению цитоксичной активности калориметрией, Исследуемые соединения растворяют в 10Х.-ном диметилсульфоксиде в концентрации 500 мкг/мл и определяют их действие относительно лейкемических клеток Л 1210, При этом исследуемые пробы распределяют в питательной бб среде в микротитровых пластинках, смешивают с суспензией клеток (примерно 2000 клеток) и инкубируют в содержащей 5% двуокиси углерода атмосфере при 37 С в течение 3 дней ° Посб> ле подкрашивания тетразолиевой солью измеряют аосорбцию. При этом определяют концентрацию исследуемого соединения, которая обеспечивает 507-ное снижение абсорбции (КА ) по сравне1333234

Способ получения производных N-фенилбенэамида общей формулы

Исследуемое соединение

1,88

По примеру 1

По примеру 2

Азатиоприн

СОС1

Х

5,38

8,45

ЮО, Hp е

25 и полученное соединение формулы

Составитель В. Волкова

Техред Л.Сердюкова

Редактор Н. Егорова

Корректор Н. Король

Заказ 3853/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и.открытий

1.13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 нию с контрольным опытом, в котором инкубируют клетки без -исследуемого соединения.

В таблице приведены исследуемые соединения и их активность, выраженная как доза КА о

" 6- ((1-Метил-4-нитроимидазол-5-ил)-тио| -пурин.

Сравнение данных таблицы свидетель ствует о лучшей активности предлагаемых соединений, так как они должны применяться в меньшей концентрации для достижения 50Х-ного снижения абсорбции.

Кроме того, полученные предлагаемым способом новые соединения имеют меньшую токсичность, чем известное, т.е, их оральная доза ЛД составляет 625 и 700 мг/кг мыши соответственно, тогда как оральная доза ЛД известного соединения составляет

138 мг/кг мыши.

Формула изобретения где Ц вЂ” водород, метил, или их солей, отличающийся тем, что,соединение формулы где Х вЂ” нитрогруппа или N-ацетил«Я-метиламиногруппа, подвергают взаимодействию с нитроани20 лином формулы

О NQg, С-Ян

30 подвергают гидролизу, если Х - N-ацеl тил-N-метиламиногруппа, с последующим гидрированием в присутствии никеля

Ренея с выделением целевого продукта в свободйом виде или, если К - воЗ5 дород, в виде соли.