Способ получения гидрохлорида 1,3-бис-(диметиламино)-2- пропил-4-хлорфеноксиацетата

 

Изобретение касается ариловых эфиров и, в частности, получения гидрохлорида 1,З-бис-(диметиламино)- -2-пропил-4-хлорфеноксиацетата (ГХ), который обладает нейроэнергетической активностью. Цель - разработка способа получения новых, более активных соединений. Получение ГХ ведут взаимодействием производного 4-хлорД)еноксй-уксусной кислоты формулы CICH

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (59 4 С 07 С 93/06

НЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3732702/23-04 (22) 27.04 ° 84 (31) 1496/83 (32) 02.05.83 (33) HU (46) 23.02,88. Бюл, к 7 (71) Биогал Дьедьсердьяр (HU) (72) Имре Ж,-Надь, Жужанна Эмри, Шандор Янчо, Иштван Чернус и Янош Балинт (HU) (53) 547.233.07 (088.8) (56) Патент Великобритании М 954196, кл. С 2 С, опублик. 1964. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА

1,3-БИС-(ДИМЕТИЛАМИНО)-2-ПРОПИЛ-4-ХЛОРФЕНОКСИАЦЕТАТА

„,Я0 „„1376937 А 3 (57) Изобретение касается ариловых эфиров и, в частности, получения гидрохлорида 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропил-4-хлорфеноксиацетата (ГХ), который обладает нейроэнергетической активностью. Цель — разработка способа получения новых, более активных соединений. Получение ГХ ведут взаимодействием производного 4-хлорфеКОКСК-УКСУСНОЙ ККСЛОТЪ| ЙООМУЛН СЪГН

- H -СН=С(Π— СН -К, )-СН» Н, где R „ карбоксильная нитрильная или 4-хлорфеноксиацетилоксикарбонильная группа, СОС1Й-СООСН 3 Н СООМА -группы, с . соединением формулы (СН q) N-СН вЂ”

-CH(R<)-СН вЂ” N(СН g где К вЂ” гидроксильная группа или атом галогена, с последующим выделением целевого

ГХ.

1376937

Изобретение относится к способу получения нового соединения 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропил-4-хлорфеноксиацетата формулы

CHç 1

Il о сн, c1, y о-сн2 — с — 0 — сй

I сн, ССНН31

10 в виде гидрохлорида, обладающего нейро- энергетической активностью, стимулирующей деятельность головного мозга.

Целью изобретения является способ 20 получения нового соединения, обладающего более высокой нейроэнергетическбй активностью.

Пример 1. 13,0 r (О 063 моль) хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной 25 кислоты растворяют 140 мл бензола.

Приготовленный раствор охлаждают до

О С, после чего при перемешивании к нему прибавляют по каплям 18,52 r (0,126 моль) 1,3-бис-(диметиламино)- 30

-2-пропанола, причем обращают внимание на то, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 10 С.

Реакционную смесь затем нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником при температуре ее кипения ° Затем производят отгонку растворителя в вакууме. Полученный в виде остатка

1,3-бис-(диметиламино)-2-пропил-4-хлорфеноксиацетат растворяют в при- 40 готовленной в соотношении 10: 1 смеси диэтилового эфира и ацетона, после чего посредством пропускания в раствор газообразного хлористого водорода продукт осаждают в форме его гид- 45 рохлорида. Неочищенный продукт отфильтровывают, промывают эфиром и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. В результате получают

21,0 г (85,5 7) продукта, температу- 50 ра плавления которого составляла

210 — 212 С, мол.мас. 387,7, Вычислено Х: С 46,46; Н 6,50;

N 7,22; Cl 27,43.

С Н, C1N О 2НС1.

««айд «, Ж: С 45,42; и 6,56;

N 7,70; Cl 28,26. (в метиловом спирте) 276 нм;

log E 1,5104.

Пример 2. 6,5 r (0,032 моль) хлоран гидрида 4-хлорфеноксиуксусной кислоты растворяют в 120 мл толуола. .Приготовленный раствор охлаждают до

0 С, после чего при температуре ниже

10 С его смешивают по каплям с 9,4 r (0,064 моль) 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропанола. Затем реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при температуре 80 — 82 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропил-4-хлорфеноксиацетат осаждают в виде дигидрохлорида посредством пропускания в раствор газообразного хлористого водорода. Неочищенный продукт отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом, а затем перекристаллиэовывают иэ иэопропилового спи" рта. В результате получают 10, 1 r (82,2Ж) продукта, температура плавления которого 209-211 С. Остальные физические константы согласовывались с . соответствующими характеристиками продукта, полученного в соответствии с примером 1.

Пример 3. 6,0 r (0,017 моль) ангидрида (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты растворяют в 70 и.. бензола.

Приготовленный раствор при 5 — 10 С при перемешивании смешивают с 5,6 r (0,019 моль) 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропанола. Реакционную смесь в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником при температуре ее кипения, после чего в вакууме отгоняют растворитель. Остаток растворяют в приготовленной в соотношении 10:1 смеси диэтилового эфира и ацетона, а затем осаждают гидрохлорид посредством пропускания в раствор газообразного хлористого водорода. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ изопропилоного спирта. В результате получают 5,7 r (87,02 7) продукта, температура плавления которого 209 — 211 C и который по всем параметрам совпадал с продуктом, полученным в соответствии с примером. 1.

Пример 4. 15,0 г (0,085 моль) нитрила (4-хлорфенэкси)-уксусной кислоты растворяют в 80 мл толуола;

При температуре 5 — 10 С к раствору прибавляют «4, 7 r (О, 1 моль) 1,3-бис-(диметиламино)-2-проланола и 2,0мл

85Х-ной серной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 5 ч с об1376937 ратным холодильышком при температуре ее кипения, затем производят охлаждение до комнатной, температуры, после чего смесь нейтрализовывают раствором углекислого натрия. Нейтральную органическую фазу промывают водой, сушат над сернокислым натрием и затем насыщают газообразным хлористым водородом. Выделившийся в осадок дигидрохлорид 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропил-4-хлорфеноксиацетата отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают иэ иэопропилового спирта.

В результате получают 25,67 г (73,2 7) гидрохлорида, температура плавления которого составляла 208—

210 С и который по своим прочим параметрам идентичен продукту, полученному в соответствии с примером 1, Пример 5. 18,66 r (0,1 моль) (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты растворяют в 40 мл изопропилового

-спирта. К приготовленному раствору прибавляют при перемешивании по каплям приготовленный с изопропиловым спиртом раствор 16,70 г (0,1 моль)

1,3-бис-(диметиламино)-2-хлорпропана.

Реакционную смесь в течение 2 ч наг" ревают с обратным холодильником при температуре ее кипения, затем охлаждают, разбавляют 200 мл диэтилового эфира, после чего раствор насыщают газообразным хлористым водородом. Гидрохлорид отфильтровывают и промывают эфиром. В результате получают 31,2 r (80,5X) продукта, температура плавления которого составляла 208 — 210 С и который по своим прочим параметрам совпадает с продуктом, полученным в соответствии с примером 1.

Пример 6. Способ осуществляли аналогично примеру 5, однако в качестве кислотного компонента применяли 20,86 г (0,1 моль) натриевой соли (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты, растворенные в 40 мл диметилфор мамида. Полученный дигидрохлориц (30,02 r = 85 7) совпадал по своим свойствам с продуктом, полученным в соответствии с примером 1.

Пример 7. Смесь, состоящую из 10,0 г (0,05 моль) метилового эфира (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты, 7,35 г (0,05 моль) 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропанола, 1,9 г метилата натрия и 30 мл бензола, нагревают в течение 1О ч с обратным холодильником при температуре ее кипения, причем от реакционной смеси непрерывно отгоняют образующийся метиловый спирт в виде азеотропной смеси, образующейся с бензолом. Оставшийся раствор упаривают в вакууме. Остаток растворяют в приготовленной в соотношении 10: 1 смеси диэтилового эфира и ацетона, после чего посредством пропускания в раствор газообразного хлористого водорода продукт осаждают в форме его гидрохлорида. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. В результате получают 14,80 r (76,5 Х) продукта, температура плавления которого составляла 207 — 210 С и который по своим прочим параметрам совпадал с продуктом, полученным в соответствии с примером 1.

Острую токсичность нового биологически активного вещества исследовали на самцах белых CF1P — крыс при введении биологически активного вещества внутрибрюшинно и через рот. Определенные по Лихтфельду-Вилькоксону

LD — значения составляли: при вве 0 денни внутрибрюшинно LD = 700 т

30 +42 мг/кг, ре r LD 2540 1 300 мг/кг.

Активность соединения формулы исследовали также в отношении продолжительности жизни. Пять CFY — крыс получали в сутки 100 мг/кг i.р. биологически активного вещества, раст35 воренные в физиологическом растворе поваренной соли. Средняя продолжительность жизни этих крыс приблизительно на 5 мес больше, чем продолжительность жизни крыс в контрольной груп40

Кроме того, изучали действие соединения на биологические мембраны, в частности на клеточные мембраны

45 коры головного мозга. Иикровязкость мембран синаптосом, выделенных из коры головного мозга, с увеличением возраста существенно возрастает (микровяэкость определяли посредством измерения флюоресценции-анизо50 ° тропин мембран, меченых дифенилгексатриеном). CFY"êðûñ, возраст которых составлял 24 мес, в течение 20 сут ежесуточно обрабатывали введением

100 мг/кг i.р. биологически активного вещества, причем в результате обработки указанный параметр улучжался в такой степени, что он был почти идентичен с параметром, опре1376937 деленным на крысах возрастом 1 год.

Этот результат находится в полном соотношении со средним увеличением продолжительности жизни. 5

Предлагаемое соединение действует на ИМЯ-синтез клеток головного мозга, Общий и mRNS-синтез клеток коры головного мозга у старых крыс (возраст 24 мес) идет приблизительно 10 в два раза медленее, чем в случае молодых и растущих крыс. Произведенная в течение 4 недель обработка, заключающаяся во введении ежесуточно .100 мг/кг i.р. биологически активного вещества, дала тот результат, что синтез обеих RNS-фракций значительно ускорился и в этом случае чуть не достиг значения, которое можно измерить на однолетних крысах. 20

На основании этих результатов можно ожидать, что новое биологически активное вещество стимулирует функционирование клеток головного мозга и умственную деятельность . 25 ,(включая способность к ассоциациям и обучению) в особенности в тех случаях, в которых эта способность понижена либо в результате процессов естественного старения, либо в результате заболеваний организма или травматических повреждений. По этой причине соединение может находить применение в качестве нейростимулятора, а также в качестве профилактического средства против возникновения нарушений функционирования головного мозга вследствие старений.

Для сравнения ВСЕ-001=0,3-бисвЂ(диметиламино)-2-пропил-4-хлорфено- 40 ксиацетат (предлагаемое соединение) с CPH-(диметиламино)-этиловый эфир

4-хлорфенокси-уксусной кислоты— центрофеноксин (известное соединение) имеем средующие Результаты опытов. 45

Действие на мембранную текучесть.

Иикровязкость липидного слоя может быть измерена на основании (измеренной с маркированным дифенилгексатриеном) флуоресценции синафтозом, выделенным из коры головного мозга. Микровязкость мембран синафтозом увеличивается в процессе старения (молодые животные 2,33-2,34 П, взрослые животные 2 37 — 2 40 П ста

У t 1

55 рые животные более 2,60 П) . В результате обработки CPH или ВСЕ-001 можно снизить микровязкость . Как показывают результаты опытов, ВСЕ-001 снижает микровязкость синаптозом быстрее и эффективнее, чем CPH. В случае обработанных ВСЕ-001 старых животных микровязкость уже в течение 20 дней снизилась до значения 2,44 — 2 45 П (приблизительно к значению вязкости взрослых животных), в то время как через 60 дней после обработки CPH можно было измерить 2,46 — 2,47 П.

Действие на RNS-синтез.

В действии, оказываемом на скорость синтеза RNS обоих веществ in

vivo существует различие.

Соединение ВСЕ-001 в клетках головного мозга крыс значительно лучше стимулирует образование RNS (так же полно, как и mRNS). Через

60 дней после обработки старых животных ВСЕ-001 скорость синтеза mRNS

113,5 l (скорость молодых животных

100 X) в то время как такая же обработка CPH ни разу не дала уровня

100 %.

Формула изобретения

Способ получения гидрохлорида

1,3-бис-(диметиламино)-2- .ропил-4-хлорфеноксиацетата, о т л и ч а ю— шийся тем, что производное 4-хлорфеноксиуксусной кислоты формулы где R — карбоксильная группа, нит.рильная группа, 4-хлорфеноксиацетилоксикарбонильная группа, -СОС1, -СООСН или -C00Na-группы, з подвергают взаимодействию с соедине" нием формулы где К вЂ” гидроксильная группа или атом галогена с последующим выделением целевого продукта в виде гидрохлорида °