Способ получения рацематов или оптически активных производных цисили транс-гидроксииминооктагидроиндол @ 2,3- а @ хинолизина или их гидрохлоридов

 

Изобретение касается замещенных индолС2,3-а хинолизина, в частности транс-гидроксииминооктагидроин- ,3-а хинолизина или соответствующих оптически активных производных или их гидрохлоридов, которые являются промежуточными продуктами для получения рацематов сложных эфиров цисили транс-ановинкаминовой кислоты. Цель - создание новых промежуточных веществ указанного класса для синтеза ценных фармакологических веществ. Синтез соединений ведут из соедине- НИИ формул AW /v.x® --U (IJj где K CHi-0-C C -HjC-c Hzi У СгНу, X бензоилтартрат клиперхлорат, которые либо гидрируют на 10%-ным Pd/C при 20-60 С и атмосферном давлении с получением промежуточных соединений общих формул (II) (рацемическое цис-производное) , (На) или (116) (цис-производные), либо восстанавливают боргидридом натрия с выделением промежуточных соединений общих формул (II) (рацемическое транс-производное), (Ив) и.пи (Иг) (транс-производные): i W NH Н N ©rtD к т у (П) Г ...f --t7i .-л IIII Л / -..- . . ..I S у Со 05 о 4: Kj Ы у,/. (}

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК сю 4 С 07 Э 471/14

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

«й

©Г х

Да2 -сн, tl) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3557652/23-04 (62) 3452054/23-04 (.22) 22.02.83 (23) 11.06 ° 82 (31) 1 753/81 (32) 12. 06. 81 (33) HU (46) 23,02.88. Бюл. Ф 7 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (HU) (72) Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Янош Крайдль, Ласло Цибула, Дьердь Вишки, Андраш Немеш и Мариа Фаркаш (HU) (53) 547.759.3 ° 07(088.8) (56) Патент ВНР У 177500, кл. С 07 D 471/14, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМАТОВ ИЛИ

ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИСИЛИ ТРАНС-ГИДРОКСИИМИНООКТАГИДРОИНДОЛ(2, 3-а) ХИНОЛИЗИНА ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ (57) Изобретение касается замещенных индолj2,3-a)x voavs aa, в частности транс-гидроксииминооктагидроиндол (2,3-а)хинолизина или соответствующих оптически активных производных или их гидрохлоридов, которые являются промежуточными продуктами для получения рацематов сложных эфиров цисили транс-ановинкаминовой кислоты.

Цель — создание новых промежуточных веществ указанного класса для синтеза ценных фармакологических веществ.

Синтез соединений ведут иэ соедине» ний формул

„Я0„„1376947 А 3 где К=СН -О-С=С

-Н С-СН g

У = С И, Х бенэоилтартрат или перхлорат, которые либо гидрируют на

10Х-ным Pd/Ñ при 20-60 С и атмосферном давлении с получением промежуточных соединений общих формул (II) (рацемическое цис-производное), (IIa) или (IIa) (цис-производные)„ либо восстанавливают боргидридом натрия с выделением промежуточных соединений общих формул (II) (рацемическое транс-производное), (IIs) или (IIr) (транс-производные):

1376947

ССН2 С Н

N ОН

Далее полученный рацемат цис- или транс-октагидроиндол 2,3 — а)хинолизина формулы II при необходимости разделяют на оптически активные изомеры с использованием D-винной кислоты или подвергают щелочному гидролизу до соответствующей кислоты. Последнюю этерифицируют в С„-С -алкиловый эфир.

В другом случае оптически активные . производные формул II à-r или указан"ные переэтерифицированные производные обрабатывают сначала трет-бутилнитри1

Изобретение относится к органической химии биологически активных соединений, а именно к способу получения рацематов производных цис- или транс-гидроксииминооктагидроиндол(2, 5

3-a)хинолизина общей формулы

1 где F. — С,-С -алкил, или соответствующих оптически активных производных общих, формул

BOOCCCH2 = PPO(;g(g Ф5 2 С2Н5. 4-ОН . N-Он (Ie) (Та) ВООСССН =- ROO

С2Н, И 2 5

w-он к-он (,„) (Is)

30 где R — С,-СФ -а кил, или их гидрохлоридов.

Эти соединения являются промежуточными при получении рацематов сложных эфиров цис- или транс-ановинка- 35 миновой кислоты.

Целью изобретения является синтез новых соединений, являющихся промежулом в растворе ароматического углеводорода (толуола) с добавлением, если необходимо, катализатора — диметилформамида при 10-30 С, а затем спиртом: R-OH, где R — С, „ — алкил, при 20-60 С с выделением целевого продукта формул II или IIa-г, в которых К вЂ” R-О-C(0)C(=N-OH)-CH -, R Y имеют указанные значения,в свободном виде или виде гидрохлоридов. Способ обеспечивает хороший выход (до 80%) целевых продуктов из доступных реагентов. точными продуктами в синтезе ценных фармакологических веществ.

Пример 1. Разделение 1-(2-метоксикарбонялэтил)-1-этил-1,2,3,4,6, 7-гексагидро-12Н-индолL2,3-а)хинолизинметанолята.

100,0 г (0,2699 моль) 1-(2-метоксикарбонилэтил)-1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол (2,3- )хинолизинметанолята растворяют в 200,0 мп дихлорметана при комнатной температуре, после чего добавляют к смеси при перемешивании раствор 100,0 r дибензоил- -винной кислоты (моногидрат) (0,2673 моль) в 400,0 мп дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, отфильтровывают. выпавшие в осадок продукты, промывают их дихлорметаном и сушат.

Таким способом получают 91,84 r (0,1322 моль) 1р (2-метоксикарбонилэтил)-1s -этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индолf2,3-а)хинолизиндибензоилтартрата. Выход 98,0% (из расчета на a -этильную форму), (а „ 7 = -68,6 (C=1, в диметилформамиде). Содержание основания 48,49% (по теории 48,73%).

Т.пл. 139,5-140 C.

Из полученной соли освобождают основание, которое затем переводят в метанолят и перхлорат, имеющие следующие свойства: 1 -(2-метоксикарбонилэтил)-1a -этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-a)хинолизинметанолят — т.пл. 151-152 С, (o )

= -27,6 (С = 1, диметилформамид);

1 -(2-метоксикарбонилэтил)-1d-этил1376947

-1, 2, 3, 4, 6, 7-гексагидро-12Н-индол-(2, 3-а)хинолизинперхлорат — т.пл. 178180 С, («ф = -23, 5 С (С = 1, димет формамид) °

Из маточной жидкости, остающейся в результате разделения, можно выделить соответствующие соли р-этилантипода (после освобождения основания).

Пример 2. Разделение 1-(2-ме- 10 токсикарбонилэтил)-1-этил-1,2,3,4,6, 7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хинолизинметанолята.

100,0 r (0,2699 моль) 1-(2-метоксикарбонилэтил)-1-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а1хинолизинметанолята растворяют в 200,0 мл дихлорметана при комнатной температуре, после чего добавляют в полученный раствор 100,0 г (0,2673 моль) ди- 20 бензоил-p, — âèííoé кислоты в 400,0 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение

1 ч реакционную смесь отфильтровывают, промывают дихлорметаном и сушат. 25

Таким способом получают 91,7 r (0,1320 моль).

id-(2-метоксикарбонилэтил)-1 -этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-alõèíîëèýèíäèáåíçîèëòàðòðàòà. 30

Выход 97,87 (из расчета íà р, -этильное производное), (« ) = +68,8 . (С =

1, диметилформамид). Содержание основания 48,57 (по теории 48,73X), т.пл. 139-140 С.

Из полученного неочищенного соеди35 нения могут быть получены метанолят и перхлорат (после освобождения соответствукяцего основания): 16(»(метоксиб"" " ) 1| 2,3,4,6,7- аО

-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хинолизинметанолят — т.пл. 150-152 С, (I > ) +27,8 (С = 1, диметипформамид); 1о -(метоксикарбонилэтил)-1р-этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ин- 45 дол(2,3-а)хиноливинперхлорат,- т.пл.

178 5 180 С, (« > = +24 (С 1, ди метилформамид).

Из маточного раствора, остающегося после разделения, после освобожденчя основания можно получить также соответствующие соли a(-этилантипода.

Пример 3. (-)-1р-(2-Метоксикарбонипэтил)-1Ы-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12ЬЫ-октагидроиндоло(2,3-а)хинолизиндибензоилтартрат.

34, 7 г (О, 05 моль) (-)-М- (2-метоксикарбонилэтил)-1 р-этил-1, 2, 3, 4, 6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хинолизин-5-(-)-дибензоилтартрата в 70 мл диметилформамида подвергают гидрированию в присутствии 0,25 г 10Х-ного палЛадия на активированном угле в качестве катализатора в течение

2,5 ч при 40 С и атмосферном давле нии. Катализатор отфильтровывают и промывают 10 мл диметилформамида в виде двух порций. К фильтрату добавляют при интенсивном перемешивании

200 мл 5Х-ного водного раствора метанола. При этом осаждается (-)-дибензоилтартрат указанного соединения.

Продукт промывают 10 мл холодного метанола в виде двух порций и сушат.

Выход 26 r (757), т.пл. 150-1 2 С, (o ) = -120, 1 (С = 2, диметилформамйд).

Пример 4. (+)-10|-(2-Метоксикарбогилэтил)-fp-этил-1,2,3,4.6.7, 12,12Ьр-октагидроиндол(2,3-а)хинолизин.

Согласно способу по примеру 3, но исходя из 34,7 г (0,05 моль) (+)-1« †(2-метоксикарбоиилэтил)-1Р-1,2,3,4, 6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хинолизина-5 в виде (+)-дибензоилтартрата получают 25,5 r указанного соедине . ния (выход 73,5X). Т.пл. 150-151 С, (d j= +119,8 (С = 2, диметилформамид) .

Пример 5. (+)-1 р-(2-Метоксикарбонилэтил)-1« -этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bp-октагидроиндол (2, 3-а) хинолизин.

4,39 г (0,01 моль) (-)-1р-(2-меток сикар бонилэтил)-1« -э тил-1, 2, 3, 4, 6, 7-гексагидро-12Н-индол (2, 3-а) хинолизин-5-перхлората суспендируют в

100 мл метилового спирта при 60 С, добавляют при той же температуре в течение 1 ч 1,2 г боргидрида натрия в виде нескольких порций, после чего реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч. От реакционной смеси отгоняют 70 мл метилового спирта и перемешивают полученный остаток при

0 С, промывают его, наливая сверху охлажденный метиловый спирт, после чего промывают до нейтральной реакции дистиллированной водой.

Таким образом получают 1,7 г (507) указанного соединения, т.пл. 108109 С. (с() = +69,7 (С = 1, трихлорметан).

Пример 6. (-)-1o -(2-Метоксикарбонилэтил)-1р -этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12Ы-октагидроиндол (2, 3-a) õèíîëèçèí.

1376947

Согласно способу по примеру 5, но исходя из 4,39 г (0,01 моль) (+) — 1»вЂ (2-метоксикарбонилэтил) — 1о-этил- 1, 2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хинолиэин-5-перхлората получают

1,73 г (выход 517). указанного соединения, т. пл. 108-109 С, Г " Р 3 =

= -68,9 (С = 1, трихлорметан) .

Пример 7. Разделение рацема-10 та транс-1- (2-метоксикарбонилэтил)-1-этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 1 2Ь-октагидроиндол (2, 3-а 3 хинолиз ина, 34 r (0,1 моль) указанного соединения суспендируют в 400 мл метилово-15 го спирта при 55 С и добавляют к по-. лученной суспензии при той же температуре 15 r (0,1 моль) D-винной кислоты в 40 мл метилового спирта (при 55 С). Гомогенный раствор охлаж- 20 дают до 15 С. Осаждающийся при этом (+)-1p-(2-метоксикарбонилэтил)-1d-этил-1,2,3, 4,6, 7, 12, 12bp-октагидроиндбл(2,3-а)хинолизин-5-D-тартрат отфильтровывают и промывают двумя пор- 25 циями холодного метанола (всего

50 мл).

Таким способом получают 24,1 г (выход 98,3X) указанного соединения, т.пл. 213-215 C, (< )= +44,8 (С = 1,30 диметилформамид).

Соответствующее основание освобождают следующим образом. Продукт рас" творяют в 200 мл воды, рН доводят до 9 водным раствором аммиака, после чего смесь экстрагируют тремя порция35 ми дихлорметана общим количеством

120 мл. После сушки раствора из него отгоняют растворитель и полученный маслообразный остаток кипятят с 30 мл метанола.

Таким способом получают 15,5 г (выход 91 5Z) (+)-1р-(2-метоксикарбонилэтил)-1at-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьр-октагидроиндол(2,3-а)хинолизина, т,пл. 108,5-109 С, la 1= +70,1 (С =

1, трихлорметан).

Из маточного метанольного раствора, остающегося после разделения, выделяют другой оптический изомер.

Указанный раствор разгоняют pо объе50 ма, равного 100 мл, разбавляют 200 мл воды и после доведения рН до 9 водным раствором аммиака экстрагируют тремя порциями дихлорметана общим количеством 120 мп. Смесь сушат, отгоняют из нее растворитель и кипятят полученный ма<.лообразный остаток с 30 мл метанолаа.

Таким способом получают 15,1 r (выход 897) (-)-1at-(2-метоксикарбонилэтил)-1р-этил-1, 2, 3,4, 6, 7, 12, 12bat-октагидроиндол(2,3-а)хинолизина, т.пл. 109"С, Гat )= -69,4" (С = 1, трихлорметан).

Пример 8. (+)- 1р-(2-Карбоксиэтил)-1a(— этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьф-октагидроиндол!2,3-а)хинолизин.

6,8 r (0,02 моль) (+)-1p-(2-метоксикарбонилэтил)-1-этил-1,2,3,4,6,7, 12,12Ьр-октагидроиндол(2,3-а хинолизина, 80 мл метанола, 4 мл воды и

2 г гидрата окиси натрия кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего из смеси отгоняют 50 мл при пониженном давлении, добавляют к ней 80 мл воды и доводят рН до 6,5 посредством 1 М водного раствора лимонной кислоты (при 60 С)-. Указанное соединение отфильтровывают при 20 С, после чего промывают двумя порциями дистиплированной воды общим количеством 50 мл.

Таким способом получают 6,34 r указанного соединения (выход 99X), т.пл. 144 С (с разложением), fat> ) =

= +52,4 (С = 1, этанол).

Пример 9; (-)-1 -(2-Карбоксиэтил)-1р-этил-1,2,3,4,<.,7,12,12Ь| -октагидроиндол(2, З-а)хинолизин.

Согласно способу по примеру 8, но исходя из 6,8 r (0,02 моль) (-)-1с(†(2-метоксикарбонилэтил)-1а-этил-1, 2, 3, 4,6, 7, 12, 12bp-октагидроиндол(2, .3-а)хинолизина получают указанное соединение, т.пл. 144 С (с разложением), (at,j= -48,6 (С = 1, этанол).

Пример 10. (-)-1р- ((2-Метоксикарбонил-2-гидроксиимино)-этил)-1at-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьat-октагидроиндол(2,3-а)хинолизин и его хлоргидрат.

К 34 г (О, 1 моль) (-)-1в-(2-метоксикарбонилэтил)-1at-этил-1,2,3,4,6,7, 12,12Ы-октагидроиндол(2,3-a)хинолизина в 20 мл абсолютированного толуола добавляют сначала раствор (5560Х-ный) в толуоле 30 мл трет-бутилнитрила, а затем 17 г (О, 15 моль) трет-бутилата калия. Реакционную смесь перемешивают при 25-30 С в течение 20 мин, после чего медленно добавляют 150 мл абсолютированного метанола и реакционную смесь перемешивают при 40 С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 20ОС, подкисляют до рН l концентрированной!

376947 соляной кислотой, добавляют 50 мл воды и перемешивают при +5"С в течение

2 ч. Остаток отфильтровывают, отмывают от хлористого калия водой и сушат полученный при этом осадок.

Таким способом получают 32, 5 r (выход 807) хлоригидрата указанного соединения, т.пл. 265-272 С (с разложением), t Ы ") = -57 (С = 1, диметилформамид) .

Из полученного гидрохлорида можно получить свободное основание в результате суспендирования соли в 80 мл метанола и добавления к полученной суспензии по каплям при перемешивании смеси 25 мл 25Х-ного водного раствора гидрата окиси аммония и 40 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч смесь охлаждают до 1О С, фильтруют, промывают водой и сушат.

Таким способом получают 24-25 г указанного соединения, т.пл. 208210 С, (Ы g) j= -62 (С = 1, диметилформамид).

Пример 11. (-)-1p- ((2-Метоксикарбонил-2-гидроксиимино)-этила-1d-этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bel-октагидроиндол(2,3-а)хинолизин.

Согласно способу по примеру 10, но при замене трет-бутилата калия на

15 г трет-бутилата натрия получают

24 г (выход 60X) указанного соединения, При добавлении к реакционной смеси также 7 мл диметилформамида получают

32,5 г (выход 80X) указанного соединения ..

Пример 12. (-)-1 - ((2-Этоксикарбонил-2-гидроксиимино)-этил)-1 -этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 1 2, 12bd-октагидроиндол(2,3-а)хинолизин и его хлоргидрат.

Согласно способу по примеру 1О, но при замене метанола на 150 мл абсолютированного этанола получают 25 г солянокислой соли указанного соединения (выход 60X), т.пл. 257-260 С, (4 р )= -55 (С = 1, диметилформамид).

Соответствующее основание освобождают в водном растворе этанола с добавкой 257-.ного раствора гидрата окиси аммония согласно способу, описанному. в примере !О. При этом получают 21 r укаэанного соединения, т.пл. 172-173 С, "d = -118 (С = 1, трихлорметан).

Пример 13. (+)-1Ы- (1-(2-Эгоксикарбонил-2-гидр ок сиимино) -этил )-1 5

-этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 1 Zh п-окта Гилроиндол(2,3-а3хинолизин и его хлоргилрат.

Согласно способу по примеру 10, ио исходя из 34 r (+)-1 - {2-метоксикарбонилэтил)-1а-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12bp-октагидроиндол(2,3-а )хинолизина и, используя 150 мл .абсолютированного спирта, получают 25,2 г хлоргидрата указанного соединения, т.пл. 258260 С, (с 3= +55 .(С = 1, диметилформамид).

Соответствующее основание освобождают в водном этаноле с добавкой 257ного раствора гидрата окиси аммония согласно способу, описанному в примере 10. В результате получают 21,3 г указанного соединения, т.пл. 171172 С, (d > 1 = +1!8 (С = 1, трихлорметан).

Пример 14. (-)-1с/- ((2-Метоксикарбонил-2-гидроксиимино)-этил)-1p-этил-1, 2, 3,4,6, 7, 12, 12Ьс -октагидроиндол(2,3-а)хинолизин и его хлоргидрат.

Согласно способу по примеру 10, но исходя из 34 г (0,1 моль) (-)-1ol-(2-метоксикарбонилэтил)- 13-этил- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12Ьр-октагидроиндол 2, 3-а3хинолизина получают 24,3 r (выход 607) хлоргидрата указанного соединения, т.пл. 214-215 С, (d! ) = -46 (С = 1, диметилформамид).

Полученный хлоргидрат суспендируют в 50 мл воды, добавляют к полученной суспензии 100 мл хлороформа, после чего доводят рН до 9 посредством

257-ного водного раствора гидрата окиси аммония. Фазу в хлороформе отделяют и экстрагируют водную фазу20 мл хлороформа. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель в вакууме и перекристаллизовывают остаток из 30 мл дихлорэтана. В результате получают 16 г указанного соединения, т.пл. 166-168 С, (Ы " ) = -54 (С = 1, диметилформамид).

Пример 15. (+)-!р- ((2-Метоксикарбонип-2-гидроксиимино)-этил)-1Ыэтил-1,2,3,4,6,7, 12, 12Ьр,-октагидроиндол(2,3-а)хинолизин и его хлоргидрат.

Согласно способу по примеру 10 но исходя из 34 г (О,1 моль) (+)- 1рвЂ(2-метоксикарбонилэтил)-1 ° -атил-1, 2,3, 4.6,7, 12,12bp-îêòàãèäðîèíëîë(2, 3-а)хинолизина нолучают 25 и (выход

1376947

61,57) хлоргидрата укаэанного соединения, т.пл . 214-215 С, t g )= +46 (С = 1, диметилформамид).

Из хлоргидрата получают соответствующее свободное основание согласно описанному в примере 14 способу. Таким образом получают 19,2 г указанного соединения, т.пл. 166-168 С, . (с „ )= +53,2 (C = 1, диметилформа-. 1О мид) .

Пример 16. (-)-1Ы- ((2-Этоксик арб онил-2-гидр ок сиимино) -э тил ) -1 Р-этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bd-октагидроиндол (2, 3-а) хинолизинхлоргидрат.

Согласно способу по примеру 10, но исходя из 35,4 г (0,1 моль) (-)«14 (2-этоксикарбонилэтил)-1р-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12Ь -октагидроиндол(2,3-а)хинолизина и, используя 20 в качестве спирта 150 мл абсолютированного зтанола, получают 23 г (выход 557) указанного соединения, т.пл.

247-249 С, f 3 ) = -44 (С 1, диметилформамид). 25

Пример 17. (+)-1а- C(2-этоксикарбонил-2-гидроксиимино)-этил)-1ol-этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12Ь р-октагидроиндол(2,3-а)хинолизинхлоргидрат.

Согласно способу по примеру 10, но исходя из 35,4 г (О, 1 моль) (+)-1p-(2-этоксикарбонилэтил)-1Ы-этил-1,2,—

3,4,6,7, 12,12Ьа-октагидроиидол(2,3-а»хинолизина и, используя в качестве спирта 150 мл абсолютированного этанола, получают 23,2 r указанного соединения, т.пл. 248-249 С, (Ы ) = +45 (С = 1, диметилформамид).

Пример 18. Рацемат транс-1- ((2-этоксикарбонил-2-гидроксиимино) — 40

-этил)-1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ър-октагидроиндол(2,3-а)хинолизинхлоргидрата.

Согласно способу по примеру 10, но исходя из 35,4 r (О, 1 моль) рацемата 45 транс-1-(2-этоксикарбонилэтил)-1-этил- 1,2,3,4,6,7, 12,12Ь-октагидроиндол(2,3-а)хинолизина и, используя

150 мл абсолютированного спирта, получают 25, 1 r (выход 60X) укаэанного соединения, т.пл. 226-228 С (с разложением), (Ыв ) = +О (С = 1, диметилформамид).

Пример 19. Этиловый эфир (+)-транс-аповинкаминовой кислоты.

4,75 r (0,025 моль) моногидрата и-толуолсульфоновой кислоты нагревают с обратным холодильником в колбе, оборудованной водяным холодильником

Маркуссона, при атмосферном давлении, после чего добавляют толуол до 70 мл и вводят 4,2 r (0,01 моль) (-)-14— ((2-этоксикарбоннл-2-гидроксиимино)-этил)-1р-этил-1,2,3,4,6,7, 12, 12Ьр-октагидроиндолГ2,3-а)хинолизинхлоргидрата. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение

1,5 ч и добавляют к ней при комнатной температуре 30 мл воды, Значение рН смеси доводят до 9 водным раствором гидрата окиси аммония. После отделения толуольной фазы растворитель отгоняют при пониженном давлении, а маслообразный остаток кипятят с 5 мл этанола и фильтруют смесь при 0 С.

В результате получают 3,14 r (выход

907.) указанного соединения, т.пл.

120-122 С,(g ) = +144,4 (С = 1, трихлорметан).

Пример 20. Рацематный транс-1-(2-метоксикарбонилэтил)-1-этил-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12Ь-октагидронндол(2, 3-а)гуанолизин.

2 г рацематного транс-1-(2-карбоксиэтил)-1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12Ь"октагидроиндол(2,3-а)хинолизина растворяют в тионилхлориде при 0-5 С и раствор перемешивают в течен з 1,5 ч.

Полученный рацематный транс-гидрохлорид 1-(2-хлорокарбонил)-1-этил-1,2, 3, 4,6, 7, 12, 12Ь-октагидроиндол (2, 3-а)хинолизина кристаллизуется в результате добавления к смеси 40 мл бензола. Смесь фильтруют и дважды промывают бензолом порциями по 10 мл. Полученный гидрохлорид растворяют в 10 мл метанола и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

Путем добавления к полученному раствору 20 мл воды и водного раствора

NH 0H рН устанавливают равным 9. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой и метанолом и,затем сушат. Получают 1,58 г целевого соединения (выход 767), т.пл. 147,У С.

Пример 21. (-)-1 -(2-Метоксикарбонилэтил)-1d -этнл-1,2,3,4,6,7, 12, 12bd-октагидроиндол(2,3-а)хинолизин.

Проводят аналогично примеру 3 при каталитическом гидрировании 2 ч при

60 С. Выход 70Х, физические константы аналогичны укаэанным в примере 3.

Пример 22. (-)-1/ -(2-Метоксикарбонилэтил)-1Ы-этил-1,2,3,4,6,7, 12, 12bd-октагидроиндол(2,3-а )хинолизин.

1376947

СН3 (ЕТ) 10

С2Н, (IIa) 20

СН ООССН2СН2

С2Нб (ЕЕб) 25

ЩОО

02Н5

РООСССН2 N-0H

45 где К вЂ” С1-С -алкил, или формул

Тб) (ЕЕЕ) 50

СНЗО

СН в) (IIIa) сНФО

Н

С,Н

Проводят аналогично примеру 3 при каталитическом гидрировании 4 ч при

20 С. Выход 75%, физические константы аналогичны указанным в примере 3.

Пример 23. (-)-1р-((2-Метоксик арб онил-2- гидр оксиими но) -этил ). 1d-этил-1,2, 3,4,6, 7, 12, 12bp-октагидроиндол(2,3-а1хинолизин и его хлоргидрат.

Поступают аналогично примеру 10, однако реакцию с трет-бутилнитрилом проводят 30 мин при 10ОС. Выход и физические константы такие же, как указано в примере 10. " 15

Пример 24. (-)-1р-f. (2-метоксикарбонил-2-гидроксиимино)-этил)-1«-этил-1, 2, 3, 4,6, 7,12, 12b р-октагидроиндол(2,3-а)хинолизин и его хлоргидрат.

Поступают аналогично примеру 10, однако метанольную обработку проводят 3 ч при 60 С. Выход 75%, идентифицирующие данные аналогичны указанным впримеде 10.

Пример 25. Целевой продукт тот же. Поступают аналогично примеру 10, только метанольную обработку проводят 4 ч при 20 С. Выход 80%, идентифицирующие данные аналогичны указанным в примере 10.

Формула изобретения

Способ получения рацематов или оп35 тически активных производных цисили транс-гидроксиминооктагидроиндол(2,3-а)хинолизина общей формулы

СССН2 = ROOCCCH, у-ОН Х ОН С2Н

I (Тг) R00CCCH2 = ЯООСССН, ЗОН 26 си

Þ-0Н

С где R — С,-С -алкил, или их гидрохлоридов, о т л и ч а ю— шийся тем, что рацемат производного гексагидроиндол(2,3-а)хинолизина общей формулы! или полученные разделением с использованием оптически активной дибензоилвинной кислоты оптически активные производные формул где Х вЂ” бензоилтартрат или перхлорат, либо гидрируют на активированном угле в присутствии катализатора—

10%-ного палладия при 20-60 С и атмо- сферном давлении с выделением соответственно рацемических или цис-производных с получением промежуточных соединений общих формул (III) (рацемическое цис-производное), (IIIa) или (ЕЕТб) (цис-производные), либо восстанавливают боргидридом натрия с выделением соответственно рацемических или транс-производных с выделением промежуточных соединений общих формул (III) (рацемическое транс-производное) (IIIs) или (IIIr) (транспроизводные) 13

1376947 мулы (III) при необходимости разделяют на оптически-активные изомеры с использованием D-винной кислоты или пддвергают щелочному гидролизу до соответствующей кислоты с последующей ее этерификацией до С„-С-апкило ного эфира, или оптически-активные производные общих формул (Т11а), 1ð (ХТ?б), (IIIs) или (IIIr) нли указанные переэтерифицированные производные обрабатывают сначала трет-бутилнитрилом в растворе ароматического углеводорода, предпочтительно в толуоле, с добавлением, если необхо-. димо, каталитических количеств диметнлформамида при 10-30 С, а затем спиртом общей формулы

R=0H 1 где R имеет указанное значение, при 20-60 С с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида. (ХХТб) си,о с,н, (EIIs) сн оо (IIEx ) сн,оо

С 2И5 полученный рацемат цис- или трансоктагидроиндол(2, 3-а) хинолизина форСоставитель Н.Нарышкова

Техред М.Ходанич Корректор А,Зимокосов

Р еда к т ор О. Юрко ве цк ая

Заказ 801/58

Тираж 370 Подпис ное

ВНКАПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11 3035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4