Пиридо[3,2-е]пиразиноны, способы их получения, препарат на их основе и способ получения препарата

 

Изобретение относится к новым пиридо[3,2-е]пиразинонам ф-лы I, где X,У и Z - N или СR³, причем по крайней мере один из X,У и Z должен быть N, R¹ - C₁-C₁₀-алкил, который может быть замещен арилом, R² - Н, C₅-C₇-циклоалкил, C₁-C₁₀-алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей арил, арилокси, гидроксил, SO₃H-группу, пиридинил, хинолинил, A - CH₂, N - R³ или О, R³ - водород, C₁-C₆-алкил, или их физиологически переносимым солям, которые обладают антиастматическим и антиаллергенным действием. 6 с. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым соединениям с формулой где A соответствует CH₂, NR³ или O; X, Y и Z соответствуют N или CR⁴, причем по крайней мере один из X, Y и Z должен быть N.

R¹ представляет собой H (только, когда A соответствует NR³ ); а также C₁-C₁₀-алкил (включая разветвленные), могут быть с одним или несколькими заместителями: гидрокси-, C₁-C₆-алкокси-, C₁-C₆-алкенилокси-, C₁-C₆-алкинилокси-, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино-, замещенные аминогруппы, в качестве заместителей могут быть галогены, NO₂, CN, C=OR⁵ или S(O)_nR⁶ (n = 0-2); C₁-C₁₀-алкенил- (включая разветвленные); в качестве заместителей могут содержать одну или несколько групп: гидрокси-, C₁-C₆-алкокси-, C₁-C₆-алкенилокси-, C₁-C₆-алкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино-, замещенные аминогруппы, а также в качестве заместителей могут быть галогены, NO₂, CN, C=OR⁵ или S(O)_nR⁶ (n = 0-2); C₁-C₁₀-алкинил- (включая разветвленные), а также в качестве заместителей могут содержать одну или несколько групп: гидрокси-, C₁-C₆-алкокси-, C₁-C₆-алкенилокси-, C₁-C₆-алкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, амино-, замещенные аминогруппы, в качестве заместителей могут быть галогены, NO₂, CN, C=OR⁵ или S(O)_nR⁶ (n = 0-2); C₅-C₇-циклоалкил-, в качестве заместителей может содержать одну или несколько групп: гидрокси-, C₁-C₆-алкокси-, C₁-C₆-алкенилокси-, C₁-C₆-алкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино-, замещенные аминогруппы, а также в качестве заместителей могут быть галогены, NO₂, CN, C=OR⁵ или S(O)_nR⁶ (n = 0-2).

R² представляет собой H; C₁-C₁₀-алкил- (включая разветвленные), в качестве заместителей может содержать одну или несколько или несколько групп: гидрокси-, C₁-C₆-алкокси-, C₁-C₆-алкенилокси-, C₁-C₆-алкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино- или замещенные аминогруппы, а также в качестве заместителей могут быть галогены, NO₂, CN, C=OR⁵ или S(O)_nR⁶ (n = 0-3); C₁-C₁₀-алкенил- (включая разветвленные), в качестве заместителей могут содержать одну или несколько групп: гидрокси-, C₁-C₆-алкокси-, C₁-C₆-алкенилокси-, C₁-C₆-алкинилокси-, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино-, замещенные аминогруппы, в качестве заместителей могут быть галогены, NO₂, CN, C=OR⁵ или S(O)_nR⁶ (n = 0-2); C₁-C₁₀-алкинил- (включая разветвленные), в качестве заместителей могут содержать одну или несколько групп: гидрокси-, C₁-C₆-алкокси-, C₁-C₆-алкенилокси-, C₁-C₆-алкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино-, замещенные аминогруппы, в качестве заместителей могут быть галогены, NO₂, CN, C= OR⁵ или S(O)_nR⁶ (n = 0-2); C₅-C₇-циклоалкил-, в качестве заместителей может содержать одну или несколько групп: гидрокси-, C₁-C₆-алкокси-, C₁-C₆-алкенилокси-, C₁-C₆-алкинилокси, замещенный арил-, замещенный арилокси-, замещенный гетероарил-, замещенный гетероарилокси-, амино-, замещенные аминогруппы, а также в качестве заместителей могут быть галогены, NO₂, CN, C=OR⁵ или S(O)_nR⁶ (n = 0-2); R³ представляет собой H или C₁-C₆-алкил.

R⁴ соответствует H; C₁-C₆-разветвленному алкилу; галогену.

R⁵ представляет собой H; C₁-C₆ - разветвленный алкил; фенил; OH; C₁-C₆ - разветвленный алкокси-; замещенный арилокси-; замещенную аминогруппу.

R⁶ соответствует H; C₁-C₆-алкилу; замещеннмоу арилу; OH; C₁-C₆-алкокси; замещенному арилокси, замещенной аминогруппе.

Изобретение относится к физиологически совместимым солям соединений формулы I, к способу получения соединений формулы I и их фармакологическому применению.

В европейском патенте 0400583 описаны имидохиноксалины и аза-аналоги с общей формулой где A означает атом азота или CH, Б и Д - атом азота или CH или замещенный атом углерода и R, R¹ и R² - атомы водорода или различные органические заместители. Эти соединения обладают положительным инотропным пролонгироанным действием.

Из публикации (Indian Journal of Chemistry, 10, 1972, p. 344-350) известен также способ получения соединений с формулой R=-(CH₂)_nNR¹R² где R может соответствовать 3-диметиламинопропилу-(1), 2-морфолиноэтилу-(1), 2-пирролидиноэтилу-(1) или 2-диметиламиноэтилу. Фармакологическое действие этих соединений не приводится.

В европейском патенте 0584487 описаны 4,5-дигидро-4-оксо-пирроло [1,2-a] хиноксалин и аза-производные с общей формулой
где R¹, R₂, R³ и R⁴ представляют собой ряд органических заместителей. Эти соединения обладают антиаллергенным, антиастматическим, анксиолитическим, сосудорасширяющим и гипотензивным действием, а также положительным инотропным действием, причиной которого является селективное ингибирование фосфодиэстеразы-III (PDE-III).

В патентной заявке WO(PCT) 9320077 описаны имидазохиноксалиноны с общей формулой

где A - 5-членный гетероцикл с двумя или тремя атомами азота в кольце, R¹-NO₂ или CF₃, X - различные цепи вплоть до четырех звеньев, частично содержащие азот.

Эти соединения являются антагонистами глутамат-рецептора и обладают психотропным действием, а также антиишемической активностью.

В патентах заявках Японии JP 06128261 и JP 06128262 сообщается о способе получения соединений с общей формулой

где R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой различные органические заместители. Данные о фармакологическом действии отсутствуют.

Из европейского патента 0623620 известен способ получения соединений с общей формулой

где A - анеллированные ароматические или гетероароматические циклические системы и R₁ - замещенный аминогруппы. Некоторые из этих соединений являются 5HT₃-агонистами.

В европейском патенте 0518530 проводится способ получения соединений с общими формулами


где R₁, R₂ и R₃ соответствуют различным органическим заместителям, A₁-A₅-атомы углерода или азота, причем по крайней мере два из них - атомы азота. Эти соединения являются антагонистами рецепторов, возбуждаемых аминокислотами.

Из заявки DE 4329970 известно о способе получения соединений с общей формулой

где A означает насыщенные или ненасыщенные алкиленовые группы с 1 - 5 атомами углерода, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ - различные органические заместители, R₆ - функциональная группа, содержащая карбонильную группу. Эти соединения являются антагонистами рецепторов, возбуждаемых аминокислотами.

Сущность изобретения
Изобретение относится к патентуемым соединениям. Согласно изобретению новые соединения обладают фармакологическим действием и прежде всего высокой антиастматической и антиаллергенной активностью, в основе которой лежит селективное ингибирование фосфодиэстеразы PDE IV/V.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений с ценными фармакологическими свойствами. Кроме того, изобретение относится к способам получения новых соединений и их применению.

Соединения формулы I, содержащие асимметричный атом углерода, как правило, образуют рацематы и могут быть разделены на оптически активные изомеры с помощью известных способов, например, с применением оптически активной кислоты. Возможно также использовать в качестве исходного материала оптически активное соединение, причем конечный продукт будет содержать соответствующие оптически активные соединения или диастереомеры. Таким образом, в изобретении описаны соединения формулы I, которые содержат асимметричный атом углерода, D-форму, L-форму и смесь D, L-форм, а также, в случае большого количества асимметричных атомов углерода, диастереомерные формы.

В зависимости от условий эксперимента и исходных материалов можно получить соединения формулы I как в свободной форме, так и в виде солей. Полученные соли могут быть переведены в свободные основания по известной методике, например, с использованием щелочи или ионообменной хроматографии, и в свободные кислоты с использованием органических и неорганических кислот.

Из полученных таким образом соединений формулы I путем их обработки неорганическими и органическими кислотами можно получить соответствующие соли, пригодные для составления лекарственных препаратов.

Согласно изобретению, патентуемые соединения пригодны для составления лекарственных форм. Фармацевтические формы могут содержать одно или несколько патентуемых соединений.

Для изготовления фармацевтических и лекарственных форм можно использовать общепринятые физиологически совместимые растворители, наполнители и вспомогательные материалы.

Согласно изобретению соединения формулы I получают из соединений формулы

где X, Y, Z, A и R² представляют собой те же заместители, что и в формуле I, проводя реакцию замещения с R¹-Hal, где R¹ имеет те же значения, что и в формуле I, в присутствии органических и неорганических основных катализаторов.

Синтез можно проводить как без растворителя, так и с подходящим растворителем или диспергатором. В качестве растворителя или диспергатора, используют, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, мезитилен; низшие алифатические кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; третичные амиды кислот, такие как диметилформамид, диметилацетамид, тетраметилмочевина, гексаметилфосфотриамид, N-метилпирролидон; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, четыреххлористый углерод; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол; смеси указанных растворителей, а также смеси с водой. Реакцию проводят, например, в интервале температур 20 - 200^oC, предпочтительно в интервале 50 - 130^oC. Компонент R¹-Hal может содержать Cl, Br, и J.

Реакцию проводят предпочтительно в присутствии акцепторов кислот: карбонатов щелочных металлов (карбонат натрия, карбонат калия), ацетатов щелочных металлов, гидроксидов щелочных металлов или третичных оснований (триэтиламин, пиридин). В качестве исходных веществ используют предпочтительно соединения формулы II в виде их металлических солей. Преимущественно используют соли щелочных металлов. Соли щелочных металлов получают, например, обработкой гидридами щелочных металлов, амидами щелочных металлов, алкоголятами щелочных металлов или щелочными металлами в растворителе (низший спирт, ароматический углеводород, третичные амиды кислот) или в водной щелочи (например, NaOH).

Согласно изобретению соединения формулы I получают также из веществ формулы

где A, X, Y, S, и R¹ представляют собой те же заместители, что и в формуле I, проводя реакцию замещения с R²-Hal, где R² - те же заместители, что и формуле I, в присутствии органических и неорганических основных катализаторов.

Синтез можно проводить как без растворителя, так и с подходящим растворителем или диспергатором. В качестве растворителя или диспергатора, например, используют ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен; низшие алифатические кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; третичные амиды кислот, такие как диметилформамид, диметилацетамид, тетраметилмочевина, гексаметилфосфотриамид, N-метилпирролидон; галогенсодержащие углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, четыреххлористый углерод; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол; смеси указанных растворителей, а также смеси с водой. Реакцию проводят, например, в интервале температур 20 - 200^oC, предпочтительно в интервале 50 - 130^oC. Компонент R²-Hal может содержать Cl, Br и J.

Реакцию проводят предпочтительно в присутствии акцепторов кислот: карбонатов щелочных металлов (карбонат натрия, карбонат калия), ацетатов щелочных металлов, гидроксидов щелочных металлов или третичных аминов (триэтиламин, пиридин). В качестве исходных веществ используют предпочтительно соединения формулы III в виде их металлических солей. Преимущественно используют соли щелочных металлов. Соли щелочных металлов получают, например, обработкой гидридами щелочных металлов, амидами щелочных металлов, алкоголятами щелочных металлов или щелочными металлами в растворителе (низшие спирты, ароматические углеводороды, третичные амиды кислот) или в водной щелочи (например, NaOH).

Новые пиридо[3,2-е]пиразиноны переводят в соответствующие соли обработкой неорганическими и органическими кислотами в воде и в органических растворителях.

Согласно изобретению соединения формулы I и их соли обладают биологической активностью.

Предложенные соединения являются ингибиторами фосфодиэстеразы IV и V. Отсюда, предметом изобретения является то, то соединения согласно формуле I и их соли, а также фармацевтические препараты, содержащие эти соединения и их соли, могут применяться для лечения заболеваний, при которых ингибирование фосфодиэстеразы IV и V является полезным.

Так, предложенные соединения могут применяться в качестве бронходиляторов и для профилактики астмы. Кроме того, соединения согласно формуле I являются ингибиторами накопления (аккумуляции) эзоинофилов, а также их активности. Следовательно, предложенные соединения можно применять и при заболеваниях, в которых определенную роль играют эзоинофилы. К таким заболеваниям относятся, например, воспалительные заболевания дыхательных путей, такие как бронхиальная астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, экзема, аллергический ангиит, опосредованные эозинофилами воспаления, такие как эозинофильный фасцит, эозинофильная пневмония и PIE-синдром (легочная инфильтрация с эозинофилией), крапивница, язвенный колит, региональный илеит и пролиферативные кожные заболевания, такие как псориаз или кератоз.

Другие возможности применения относятся к лечению пациентов, страдающих воспалениями суставов, включая артрит, ревматоидный артрит, и другие артритные заболевания, такие как ревматоидный спондилит и обменно-дистрофический артрит, а также при сепсисе, септическом шоке, грамотрицательном сепсисе, синдромах токсического шока и одышки, болезнях, связанных с рассасыванием костной ткани или реакциях отторжения трансплантатов или других аутоиммунных болезнях, такие как красная волчанка, рассеянный склероз, гломерулонефрит и увеит, инсулинозависимом сахарном диабете, а также хронической демиелинизации. Предложенные соединения обладают также нейропротективными свойствами и могут использоваться при терапии заболеваний, при которых нейропротекция является полезной. Такими заболеваниями, например, являются старческое слабоумие (болезнь Альцхаймера), потеря памяти, болезнь Паркинсона, депрессии, апоплексические удары и перемежающаяся хромота.

Кроме того, предложенные соединения могут применяться также для лечения инфекций, таких как вирусные инфекции и паразитные инфекции, например, для лечения малярии, инфекционной лихорадки, инфекционных мышечных болей, СПИДа и истощения.

Следующие возможности применения предложенных соединений относятся к профилактике и лечению заболеваний простаты, таких как доброкачественная гиперплазия простаты, поллакиурия, ночная полиурия, а также к лечению слабости мочевого пузыря и литолитических коликах.

И наконец, предложенные соединения можно применять для ингибирования возникновения лекарственной зависимости при повторном применении анальгетиков, таких как морфин, а также для сдерживания развития невосприимчивости при повторном применении этих анальгетиков.

Согласно изобретению соединения обладают сильным ингибированием фосфодиэстеразы PDE IV и V и сильным действием на предварительно обработанные гистамином трахеи (морских свинок) in vitro, а также значительной активностью in vivo на спровоцированную астму, например, на поздней стадии астмы (эозинофилии) у морских свинок.

Методики:
Определение фосфодиэстеразной (PDE) активности
PDE активность определяли по известной методике (Thompson W.J.; Appleman M. M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 10. 69-92 (1979)), модифицированной Бауером (Bauer A. C. ; Schwabe U., An improved assay of cyclic 3', 5'-nucleotide phosphodiesterase with QAE Sephadex A-25. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311 193-198 (1980)). Реакционная смесь содержит 40 mM Трис-HCl (pH 7,4), mM MgCl₂, 0,5 μM цАМФ или цГМФ, [³H]цАМФ или [³H] цГМФ (приблизительно 20 000 имп./мин на одну пробу) и необходимые компоненты для повышения чувствительности по отношению к отдельным изоферментам (см. ниже). Конечный объем составляет 200 μл. Исследуемые соединения готовят в виде концентрированного (запасного) раствора в диметилсульфоксиде. Концентрация диметилсульфоксида в реакционной смеси не более 1 об.%.

Такая концентрация диметилсульфоксида не влияет на определение PDE-активности. После предварительной инкубации реакционной смеси в течение 5 мин при 37^oC реакцию начинают, добавляя субстрат (цАМФ или цГМФ). Затем пробы инкубируют в течение 15 мин при 37^oC. Реакцию останавливают добавлением 50 μл 0,2 N HCl. Пробы охлаждают во льду в течение 10 мин. После инкубации реакционной смеси с 25 μг 5'-нуклеотидазы (Crotalus atrox) в течение 10 мин при 37^oC пробы наносят на колонки с QAE-сефадексом-A-25 (Econor колонки Bio-Rad). Колонки промывают 2 мл 30 mM формиата аммония (pH 6,0). Радиоактивность полученных фракций определяют сцинтилляционным методом.

PDE-IV активность (цАМФ-специфичную) определяют по методу Шудта (Schudt C. ; Winter S. ; Forderkurz S.; Hatzelmann A.; Ulrich V., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.344., 682-690 (1991)) с использованием цитозоля полиморфноядерных лейкоцитов человека. В качестве субстрата используют цАМФ. Активность PDE-III, наличие которой связано с возможным присутствием примесей тромбоцитов, полностью подавляют добавлением мотапизона (1 μM) - специфического ингибитора PDE-III).

PDE-V (цГМФ-специфичную) выделяют из тромбоцитов по методу (Schudt C.; Winder S. ; Ukena D., Zardaverine as a selective inhibitor of phosphodiesterase isoenzymes. Biochem. Pharmacol. 42. , 153-162 (1991)). В качестве субстрата используют цГМФ.

Действие на трахеи, предварительно обработанные гистамином.

Морских свинок обескровливают под наркозом. Трахеи отделяют от окружающих тканей и разрезают на пять равных частей (длиной по крайней мере в 3 хрящевых кольца). Полученные части трахей подвешивают в ванне с питательной средой (Krebs-Henseleit). Величину сокращения кусочков трахей измеряют с помощью динамометра. Для уравновешивания трахеи выдерживают в питательной среде в течение 15 мин после подвешивания. Затем при добавлении изопреналина (1 · 10^-7 моль/л) получают трахеи в состоянии полного растяжения. Вслед за этим ванну промывают и добавляют раствор метахолина (10 · 10^-5 моль/л), что приводят к максимальному сокращению трахеи. После промывки ванны в раствор добавляют гистамин (1 · 10^-4 моль/л). Через 10 мин достигается максимум сокращения. Затем в ванну добавляют исследуемые соединения с увеличивающейся концентрацией и снижающую сокращение активность определяют в процентах по отношению к контрольному опыту (необработанные трахеи). Среднюю активность рассчитывают с помощью регрессионного анализа. С целью проверки функциональности органов, в конце опыта в ванну еще раз добавляют изопреналин (1 · 10^-5 моль/л) и наблюдают способность трахеи к растяжению.

Определение поздней стадии астмы (эозинофилии) у морских свинок.

Самцов морских свинок (250 - 300 г, Pirbright white, Charls River Wiga) сенсибилизируют путем подкожной инъекции (s.c.) овальбумина (10 μг +100 мг гидроксида алюминия) и через две недели проводят повторную сенсибилизацию (10 μг + 100 мг гидроксида алюминия). Через неделю животных обрабатывают в течение 20 секунд путем аэрозольного распыления 0,5% раствора овальбумина. Через 24 ч животных усыпляют высокой дозой пентобарбитата и проводят бронхоальвеолярную промывку (BAL) 2 х 5 мл раствором поваренной соли. Промывочные растворы собирают и центрифугируют в течение 10 мин. Осадок суспендируют в 1 мл физиологического раствора и количество эозинофилов подсчитывают микроскопически в счетной камере с использованием набора Бектона-Дикинсона. Число эозинофилов подсчитывают для каждой свинки, затем определяют среднее число для каждой группы животных. Подавление эозинофилии исследуемыми соединениями определяют по формуле:
(A-C)-(B-C)/(A-C) · 100 = % подавления
A - число эозинофилов для контрольной группы животных, необработанных исследуемым соединением, с провоцированной овальбумином астмой
B - число эозинофилов для группы животных, обработанных исследуемым соединением, с провоцированной овальбумином астмой
C - число эозинофилов для группы здоровых животных, необработанных овальбумином.

За 2 ч до провоцирования астмы аллергеном вводят исследуемые соединения через рот (р.о.) (в 1% метоцеле) или внутрибрюшинно (i.p.) (в 0,5% метоцеле). Контрольной группе животных вводят 1% метоцел р.о. или 0,5% метоцел i. p. за 2 ч до провоцирования астмы.

Ниже приводятся средние величины активности соединения, полученного согласно примеру 1: PDE IV - ингибирование (in vitro): IC₅₀ = 0,1μмоль/л; PDE V - ингибирование (in vitro): IC₅₀ = 0,095 μмоль/л; обработанные гистамином трахеи: IC₅₀ = 0,7 μмоль/л; провоцированная овальбумином эозинофилия (морские свинки): 1 мг/кг i.p., 74% подавления.

Дозировка активных веществ может изменяться в зависимости от способа выдачи лекарства пациенту, возраста, веса пациента, характера и тяжести заболеваний, по которым предстоит лечение, и других подобных факторов. Суточная доза может выдаваться в виде штучной дозы, рассчитанной на однократный прием, или разбитой на две или более суточные дозы, и в общем случае соответствует той дозе, которая известна для каждого конкретного соединения как эффективная доза. Например, для соединения 1 суммарная суточная доза, как правило, составляет 0,001 - 10 мг на человека, предпочтительно 0,01 - 5 мг на человека. Вместе с тем, при необходимости такая суммарная доза может быть существенно увеличена за счет титрования, проводимого в течение нескольких дней.

По форме применения, могут использоваться оральные, парентеральные и внутриносовые препараты. К примеру, внутриносовой препарат наряду с консервантами, смачивающими агентами и, в некоторых случаях, стабилизаторами суспензии может содержать 0,1% соединения из примера 1.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

Примеры получения соединений формулы I из соединений формулы II:
Пример 1:
1-этил-8-метокси-3-метил-5-пропил-имдазо[1,5-a]пиридо[3,2-е]пиразинон
Вариант A:
10 г (0,038 моль)
1-этил-8-метокси-3-метил-имидазо[1,5-a] пиридо[3,2-e]пиразинона вводят в 200 мл диметилформамида. При 20^oC добавляют порциями при перемешивании 3 г (0,095 моль) гидрида натрия (80%-ный). После перемешивания смеси в течение 2 ч прикапывают в течение 15 мин н-пропилбромид. Полученный раствор нагревают при перемешивании в течение 2 ч при 70-80^oC и выдерживают 8 ч при 100^oC. После охлаждения до 20^oC удаляют растворитель в вакууме. Закристаллизовавшийся при этом продукт растирают прежде всего с 150 мл теплой воды при температуре раствора около 50^oC, а затем перекристаллизовывают из циклогексана.

Выход: 8,5 г (74% от теор.)
Температура плавления: 136 - 137^oC.

Вариант B:
10 г (0,038 моль)
1-этил-8-метокси-3-метил-имидазо[1,5-a]пиридо[3,2-e]пиразинона добавляют в 200 мл диметилацетамида, затем порциями при перемешивании 3 г (0,095 моль) гидрида натрия (80%-ный) при 20^oC. Затем смесь перемешивают в течение 2 ч прикапывают 8,5 г (0,07 моль) н-пропилбромида в течение 15 мин. Полученный раствор перемешивают 15 ч при 20-25^oC. Затем удаляют растворитель в вакууме. Очистку закристаллизовавшегося продукта проводят, как описано в варианте A.

Выход: 8,1 г (70% от теор.)
Температура плавления: 135 - 137^oC.

Вариант C:
10 г (0,038 моль)
1-этил-8-метокси-3-метил-имидазо[1,5-a]пиридо[3,2-e]пиразинона нагревают в смеси с 6,9 г (0,05 моль) сухого карбоната калия в 80 мл диметилформамида при перемешивании в течение 1 ч при 120^oC. Затем прикапывают 8,5 г (0,07 моль) н-пропилбромида при перемешивании в течение 15 мин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 7 ч при 120 - 130^oC. После охлаждения отфильтровывают неорганическую соль и из фильтрата удаляют растворитель упариванием в вакууме. Очистку закристаллизовавшегося продукта проводят перекристаллизацией из циклогексана.

Выход: 8,0 г (69% от теор.)
Температура плавления: 135 - 137^oC.

При использовании указанных вариантов методики можно синтезировать ряд соединений формулы I, характеристика которых приведена в табл. 1.

Примеры получения соединений формулы I из соединений формулы III:
Пример 30:
8-циклопентилокси-1-этил-3-метил-5-пропил-имидазо[1,5-a] пиридо[3,2-e]-пиразинон
Вариант A:
3,2 г (0,011 моль)
1-этил-8-метокси-3-метил-имидазо[1,5-a]пиридо[3,2-e]пиразинона добавляют к 60 мл диметилформамида. Затем при 20^oC порциями при перемешивании добавляют 0,9 г (0,03 моль) гидрида натрия (80%-ный). После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч прикапывают 2,1 г (0,02 моль) циклопентилхлорида в течение 15 мин. Полученный раствор нагревают при перемешивании в течение 2 ч при 70-80^oC и далее выдерживают в течение 8 ч при 100^oC. После охлаждения до 20^oC растворитель удаляют упариванием в вакууме. Закристаллизовавшийся продукт растирают с 50 мл теплой воды (около 50^oC) и затем перекристаллизовывают из этилацетата.

Выход: 3,0 г (77% от теор.)
Температура плавления: 138 - 140^oC.

Вариант B:
3,2 г (0,011 моль)
1-этил-8-метокси-3-метил-имидазо[1,5-a]пиридо[3,2-e]пиразинона добавляют к 60 мл диметилформамида. Затем при 20^oC порциями при перемешивании добавляют 0,9 г (0,03 моль) гидрида натрия (80%-ный) После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч прикапывают 2,1 г (0,02 моль) циклопентилхлорида в течение 15 мин. Полученный раствор нагревают при перемешивании в течение 2 ч при 70-80^oC и далее выдерживают в течение 8 ч при 100^oC. После охлаждения до 20^oC растворитель удаляют упариванием в вакууме. Очистку закристаллизовавшегося продукта проводят как указано в варианте A.

Выход: 2,7 г (70% от теор.)
Температура плавления: 138 - 140^oC.

При использовании указанных вариантов методики можно синтезировать ряд соединений формулы I, характеристика которых приведена в табл. 2.

Формула изобретения

1. Пиридо[3,2-е]пиразиноны формулы I

где X, Y и Z соответствуют N или CR³, причем по крайней мере один из X, Y, и Z должен быть N;
R¹ представляет собой неразветвленный или разветвленный C₁-C₁₀-алкил, который может быть замещен арилом или арилом, замещенным 1 - 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁-C₆-алкил-, C₁-C₆-алкокси, арилокси; C₁-C₁₀-алкил, замещенный группой COOM, где M - C₁-C₆-алкил или щелочной металл;
R² представляет собой H, C₅-C₇-циклоалкил, неразветвленный или разветвленный C₁-C₁₀-алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей арил, галогензамещенный арил, арилокси, гидроксил, гетероарил, галогензамещенный пиразинил, -SO₃H-группу, -COQ-группу, пиридинил, хинолинил, 4-N-дифенилметилпиразинил, где Q представляет собой гидрокси, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкил или -NR'R'' - группу, при этом R' и R'' представляют собой C₁-C₆-алкил;
R³ представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный C₁-C₆-алкил;
и их физиологически переносимые соли.

2. Способ получения пиридо[3,2-е]пиразинонов формулы I, где X, Y, Z, R¹, R², R³ имеют значения по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где X, Y, Z, R² имеют указанные в п.1 значения,
подвергают реакции замещения с соединением формулы
R¹-Hal,
где R¹ имеет указанные в п.1 значения;
Hal - галоген,
в присутствии неорганических или органических оснований.

3. Способ получения пиридо[3,2-е]пиразинонов формулы I, где X, Y, Z, R¹ имеют значения по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы III

где X, Y, Z, R¹ имеют значения, указанные в п.1,
подвергают реакции замещения с соединением формулы
R²-Hal,
где R² имеет значения, указанные в п.1;
Hal - галоген,
в присутствии неорганических и органических оснований.

4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что основные соединения формулы I переводят в соли.

5. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что кислые соединения формулы I переводят в соли.

6. Соединения формулы I, обладающие антиастматическим и антиаллергенным действием.

7. Препарат, обладающий антиастматическим и антиаллергенным действием, содержащий активное вещество в смеси с нейтральным физиологически переносимым наполнителем, и/или разбавителем, или другими вспомогательными веществами, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит одно или несколько соединений формулы I.

8. Способ получения препарата, обладающего антиастматическим и антиаллергенным действием, включающий доведение активного вещества до фармацевтической формы с использованием фармацевтических наполнителей, и/или разбавителей, или других вспомогательных веществ, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют одно или несколько соединений формулы I.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5