Флуоренилиденгидразид капроновой кислоты, проявляющий активность в отношении вируса простого герпеса i типа
Изобретение касается производных кислот, в частности флуоренипиденгидразида капроновой кислоты (ГК), который проявпяет аетизность в отношении вируса проаого геперса t типа (). Цель - создание новых активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ГК ведуг из флуоренона-9 и гидразида капроновой киспоты в среде бензола в присутствии п-топ опсульфокислоты при кипении. Выход П 96%: тля 144 - брутто ф-ла-С Н N 01 активность по 20 2 миотерапевт ескому индекс/ составляет 2 ппи токсичности в 5 меньше, чем зтансна-рибамидила Последний не обладает а стивностью в отношении ВПГ-1, а новый ГК об.падзет способностью воздействовать на лeкapcтБe iH(.p8зиcтeнт ыe варианты ВПГ-L 2таб1г
(т К "-д /1тт (s>) сотОз сОВетских
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННОЕПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ плю--..
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 3990686/04 (22) 16.12.85 (46) 30.12.93 Бюл. Йя 47-48 (71) Львовский государственный медицинский институт; Новосибирский государственный медицинский институт (72) Маслова Л.И„Зименковский Б.С„Любачивский
В.И„Яворовская B.F; Евстропов 4Н. (54) ФЛУОРЕНИЛИДЕНГИДРАЗИД КАПРОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ПРОСТОГО
ГЕРПЕСА ПИПА . (57) Изобретение касается производных кислот. в частности флуоренипиденгидразида капроновой кислоты (ГК}, который проявляет активность в отношении вируса простого геперса типа (ВПГ-!).
Цель — создание новых активных и менее токсичных веществ;-казанного класса. Синтез ГК ведут из флуоренона-9 и гид тазида капроновой кислоты в среде бензола в присутствии и-тапуопсульфокислоты при кипении Выход ГК 96%: т.пл. 144—
145ОС; б1зутто ф-ла С H М 0 актив юсть по хитг во а миотерапевтическому индексу составляет 2 пли токсичности в 5 раз меньше, чем зта-,;ма-рибамидипа Последний не обладает активностью в отношении ВПГ-1, а новый ГК обладает cilOcoCHîcòûc воздействовать на лекарственнс-резистен..ньlG варианты ВПГ-(2 табл.
Нистоящее изобретение относится к новом, хлмическому соединению формулы I
ii
5-NH с (сигЪГ сиз, которое проявляет активность в отношении вируса простого герпеса 1 типа.
Целью изобретения является изыскание в ряду производных алифатических карбоновых кислот нового соединения, обладающего антивирусным действием в 15 отношении вируса простого герпеса 1 типа и имеющего меньшую токсичность, Т
Пример. Флуоренилиденгидраэид капроновой кислоты (1).
90,1 г (0,5 моль) флуоренона-9 и 65,1 r 20 (0,5 моль) гидразида капроновой кислоты растворяют в 0,4 л бензола при нагревании, прибавляют 1,0 r и-толуолсульфокислоты и кипятят в колбе, снабженной насадкой Дина-Старка в течение 70 мин. Реакционную 25 массу охлаждают до комнатной температуры. выпавший осадок отфильтровывают, проь;ывают толуолом и высушивают в вакуум-экси:-аТаре. Получз от I e виде длинных игл волнистого цвета; выход 140 r (96 ); 30 т,пл. 144-145 С (из этанола).
Найдено, j . С 77,87; Н 7,09; N 9,67, ;, 19 Н;-l3N2Q
Вычислено,, : С 78.05; Н 6,89; N 9,58. iver -спектры в этаноле: 230 нм(!9 Я4,24); 35
250 нм !ц F. 4,44); 260 нм (1ц ь 4,51); изгиб 290 н: (!g e 3,80); изгиб 320 нм (1ц r, 4,04).
Изучение физиологической активности, Определение токсичности испытуемого хи.":ического соединения (ХС) проводят B куль- 40 туре фибробластов эмбриона человеКа (ФЭЧ), для чего к питательной среде 199 добавляют различные концентрации ХС, начиная с 5000 мкг/мл и менее, Наблюдения за культурой ФЭЧ ведут в течение 4 суток с 45 ежедневным просмотром. За максимальнуа переносимую дозу (МПД) исследуемого
XC принимают его наибольшее количество, которое не вызывало дегенерации клеток культуры ФЭЧ. Рабочая доза(РД}1/2 МПД. 50
Антивирусная, активность соединения 1 определена к ДНК-содержащему вирусу простого герпеса 1 типа (Л-2) при сравнении с использованием в качестве эталона лекар55 ственного препарата широкого противовирусного спектра действия рибамидилом.
Тест-вирус в дозе 100 ткане-цитопатических доз 50/1,0 мл вносят в культуру клеток
ФЭЧ и Нер-2 и инкубируют 1 ч при 37 С.
Непосредственно после адсорбции вирус сливают, клетки промывают питательной средой 199 и в пробирки вносят среду поддержки, содержащую различные концентрации исследуемого вещества, Наблюдение ведут на протяжении 72 ч с ежедневным просмотром. Отсутствие цитопатического действия вируса в опыте при срабатывании его в контроле позволяет считать вещество в данной концентрации активным.
Результаты определения токсичности и антивирусной активности 1 представлены в табл.1.
Как следует из данных табл.1, соединение обладает выраженной активностью
ХТИ-2, приближающейся к таковой у эталонного препарата в отношении полноценного штамма вируса простого герпеса 1 типа. Соединение I не влияет на репродукцию других использованных тест-вирусов.
Преимуществом нового соединения I является то, что по сравнению с рибамидином он переносится клетками ФЭЧ в концентрации, значительно превышающей эталон сравнения, т.е, I в 5 раз менее токсичен, Другим преимуществом соединения 1 является активность его по отношению к лекарственно-резистентным вариантам вируса простого герпеса I типа. Так, в противоположность рибамидилу I обладает противовирусной активностью в отношении мутантного (не обладающего тимидинкинаэной активностью) штамма вируса простого герпеса I типа (см. табл,2).
Таким образом, соединение 1 выгодно отличается от рибамидила как меньшей токсичностью, так и способностью воздействовать на лекарственно-реэистентные варианты ВПГ-1.
Соединение может быть модельным для направленного синтеза более эффективных химиопрепаратов, (56) МагЕ M., Med . Monatschr. Pharm., 1982, В.5, М 5, S,153.
Чижов Н.П„Вопросы вирусологии, 1985, т.30, N 3,,с.266.
1385542
Сравнительная оценка противогерпетической активности соединения I и рибамидилэ 1п
vitro в отношении вируса простого герпеса I
Таблица 2
Сравнительная оценка противогерпетической активйбсти й-(флуоренилиден-9 -И-капроноилгидразина и рибамидила In vitro в отношении мутантного штамма вируса простого герпеса I типа
5 .Формула изобретения проявляющий активность в отношении ви©луоренилиденгидраэид капроновой руса простого герпеса типа. кислоты формулы
Корректор M.Ìýêcèìèøèíåö
Тираж Подписное
НПО "Поиск" Роспатента
113035, Москва, Ж-35. Раушская наб., 4/5
Г1раизео,з«н з но-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101
Редактор Л.Герасимова
Заказ 3466
Составитель Л.Иоффе
Техред М.Моргентал
