1-перфторалканоил-2-алкил (арил)-гидразины,обладающие психотропной активностью
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИ ЕТИЛЬСТЮУ
Союз Советских
Социалистических
Реслублнк
}}764316 (61) Дополнительное к авт. сеид-ву (5!)М. Кл (22) Заявлено 11,10,78 (21) 2672197/23-04 с присоединением заявки Но
С 07 С 109/06
A 61 К 31/15
Государственный комитет
СССР но делам изобретений и открытий (23):Приор итетв
Опубликовано 070981. бюллетень }чо 33 (53) УДН 547. 284 (088.8) Дата опубликования описания 07. 09 . 81. (72) Авторы изобретения
В. A. Лопырев, Т. и; Юшманова., Е. Н. Медведева, М.Г. Воронков, 3,4. Лаврецкая, Л.И. Волкова, С.Г. Антонян и Р.Е. Либинзон
Иркутскир институт органической химии Сибирского отделения AH СССР и Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (71) Заявители (54 ) 1-ПЕРфТОРАЛКАНОИЛ-2-АЛКИЛ (АРИЛ) ГИДРАЗ Ийц, ОВЛАДА}0ЩИЕ ПСИХОТРОПНОЙ AKTHBHOCTb}o
) тивностью и лишенных побочных эффектов.
Поставленная цель достигается новыми соединениями — 1-перфторалканоил
2-алкил1арил)гидразинами указанной общей формулы, которые обладаю психотропной активностью.
Новые соединения получают взаимодействием производных алифатичесО кнх перфторкарбоновых кислот, например сложных эфиров или амидов, с соответствующим алкил- или арилгидразином в среде растворителя, например спирте, эфире, диоксане, при
f5, комнатной температуре.
В литературе описаны различные соединения из класса гидразидов,например 1-изоникотиноил-2-изопропил- . Э3 гидразин ("ипразид", "марсилид", ипрониазид"), которые проявляют психотропное действие (1) .
Однако большинство иэ производных гидразидов являются токсичными сое- 25 динениями, в частности ипразид может . вызывать поражение печени.
Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой организм, обладающих психотропной ак- 30
Изобретение относится к новым, не описанным в литературе соединениям1-перфтсралканоил-2-алкил(арил)гидразинаи общей формуль1
К.} Со}}Н}}Н Н где R ..CH> и R<-CF.> (СР2)л ° где n = 1, H R - CF3 HJlH
CF (CFg)}}, где и = 2 или 5, или а-СН(СН,), и В.}-СГ., или СС,(СГ )„, где и = 1,2,3 или 5, или R-са н с и
Rq -CFg или CF (CF2 )},, где n =" 1,2,3 или 5, которые обладают психотропной ак тивностью и могут поэтому найти применение в медицине.
Целевые продукты выделяют отгонкой растворителя под вакуумом и очищают известными методами, например сублимацией. Выход целевых продуктов
50-98%.
Пример 1. А. 1.-Гептафторбутирил-2-метилгидразин.
В колбу на 25 мл помещают 55,6 г (0,2 моль) метилового эфира гептафтормасляной. кислоты и 40 мл абсолютного этанола. При постоянном перемешивании добавляют раствор 9,2 r (0,2 моль) метилгидраэина в 10 мл абсолютного этанола. Реакционную
764316
Пример 2. 1-Гептафторбутирил-2-фенилгидраэин.
В колбу на 250 мл помещают раствор
55,6 г (0,2 моль) метилового эфира гептафтормасляной кислоты в 40 мл абсолютного метанола, При постоянном перемешивании добавляют 21,6 r (0,2 моль) фенилгидразина, растворенного в 10 мл абсолютного метанола.
Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 4 ч. Растворитель удаляют под вакуумом, твердый остаток очищают сублимацией. Получают 24,0 r (91%) 1-гептафторбутирил!
-2-фенилгидраэина, ".пл. 129-130 С °
Найдено,%: F 43,80; И 9,48.
Вычислено,.%: F 43,75; N 9,21.
Аналогично получают и другие соединения укаэанной формулы, данные о которых приведены в табл.1 (здесь
20 и далее в таблицах каждому соединению соответствует порядковый номер данной таблицы).
Таблица 1
1-Перфтоацил-2-алкил (арил) гидраэины общей формулы
R C0NHNHR
37,13 18,03
33, 75 16,09
СF
36, 54
33,53
С2Н 50
С4 Н7 F3 Н20
С Нд F3 N2 0
79-80
CH (CH3)2 82 85
CF
132-133 28,16 13,48
СФ Н7 З "20 27,94
С6 Н 97
4 СГ3 СГ2
49,71 14,27 4 5 2
64 60-61 сн
5 С С 2
С6 Н Г М>0
С9Н Н.,0
СН (СН )2 77 79-80
Сь Ню 79 118
) С 2Н 74 71-72
43,04 12,75
37,38 11,06
3 2
51,62 10,74 6 7 7 2
C F (СГ2
CF3 (CF2
10,31 7 "9 "г СН(СН,) 89 75-76 49,58
7Н2 ч
9,21
9 СЕ3 (CF2 )2 Сбнб. 91
129-130 43,80
9,48
11, 57
55,50 11,59 % 5 7 2
58 33 9,54 Ь 9 2
53,78 8,69 9 "9 9 "2
) СН 87
) СН 97
), сн(сн.3) 85
СГ3 (CF2
С (СГ2
3
3 (2
74-75
72-73
75-76
9,59
8, 75
С Н F М 0 И 7 9 Х
7,91
114-116 47,82 7,93
)ъ С6НГ 73
CgH< F„>N2O 62, 99
7,14
)> СНз 76 68 69
62,45 7,24
60,59 7,09 Ф 1 4Ъ 2
60,81
58,80
54,38
6,90
6,67
6,17
С о 9 20
Ъ HH1 FF N N200
58,89 6,86
54,66 5,94
) сн(сн ) во
)5 С6Н 98 (СГ
85-86
85-86
17 СЕ,(CF2 смесь оставляют при комнатной температуре на 4 ч.
Растворитель удаляют под вакуумом, остаток очищают сублимацией и получают 51>3 r,(87%) 1-гептафторбутирил-2-метилгидраэина, т.пл. 74-75 С.
Найдено,%: F 55,50; и 11,59.
Вычислено,%: F 54,96; и 11,57.
Б. В двухгорлую колбу, снабженную холодильником и капельной воронкой, помещают 42,6 r (0,2 моль) амида гептафтормасляной кислоты и 70 мл абсолютного этилового эфира. При постоянном перемешивании магнитной мешалкой добавляют 9,2 г (0,2 моль) метилгидразина, растворенного в
10 мл абсолютн)ого этилового эфира.
Реакционную смесь кипятят до прекращения выделения аммиака. Растворитель отгоняют в вакууме. Получают
1-гептафторбутирил-2-метилгидраэина
42,1 г (87%). Соединения, полученные по методам А и Б, депрессии температуры плавления не дают.
С F3 (С Г2 ) С, Н - 72 70-71
49,46
43,15
37,38
51,95
49,26
43,75
54,96
58,53
53,41
48,27
17,95
16,47
13,75
14,58
12,72
11,02
10,94
10, 37 764 316
Методы исследования. Эксперименты пров чены на мышах-самцах весом
18-22 r. Определена острая токсичность веществ при однократном внутрибрюшинном введении. Изучено влияние веществ на 1) поведение животных
5 (поведенческие реакции оценивали по
5-балльной системе); 2) двигательную ориентировочную реакцию по количеству движения за 10 мин в регистраторе ДАЭР-20; 3) температуру тела (электротермометр ТЭМП-60); 4) порог реакции агрессии; 5) эффекты гексенала (60 мг/кг)., апоморфина (10 мг/кг), фенамина (б мг/кг), Л-ДОФА (350 мг/кг), ареколина !
25 мг/кг), никотина (7 мг/кг), .;риптI5 амина (80 мг/кг); 6) эффекты судорожных агентов — коразола (150 мг/кг д/к и 1%-ный раствор внут- ривенно) и максимального электрошока (50 мА, 0,2 с, 50 гц) . 20
Новые вещества вводят внутрибрюшинно за 1 ч до проведения эксперимента. Сравнение проводят с эталонным антидепрессантом, ингибитором моноаминооксидазы (МАО) — ипрази- 25 дом.
Влияние веществ на активность МАО изучают на митохондриях печени крыссамцов линии Вистар весом 140-220 r.
Митохондрии получают по методу знай-: 30 дер из 10% гемоге"ата крыс на изотоническом растворе сахарозы с помощью дифференциального центрифугирования. Активность MAO определяют методом, основанным на измерении ко- 35 личества аммиака, образующегося в пробе в ходе окислительного дезаминирования биогенных аминов. В качестве субстрата МАО используют тирамин-НС6 (в конечной концентрации 1О
3 ° 10 М). Вещества изучают в концен- трациях 10 — 10 M.
Результаты исследования
1. Острая токсичность. Данные по острой токсичности вешеств представлены в табл.2. Они свидетельствуют 4э о6 умеренной токсичности исследованных веществ.
Таблица.2у)
Острая токсичность веществ
Соед нени
350(307,2-399)
340(281-411,4) Продолжение табл. 2
Острая токсичность веществ
LD при однократном введении веществ внутрибрюIQHHECO i МК/KI
Соединение
380(324,8-444,бф
400(339-472)
850(685,5-1054)
680(571,4-809,2)
1.150(920-1437,5) 850(708,1-1020) 750 (641-877,5) 550(436,5-693) 10
340 (300-387, 6) 380(316-456) 700(573,8-854) 1 3
650(665,2-747,5).
700(560-875) 1200(857-1680) 16
750(586-960) 2. Влияние на поведение животных .
Все вещества оказывают сравнительно однОтипное действие на спонтанное поведение и реакции мышей на . аздражители. В небольших дозах они вызывают слабое возбуждение мышей: усиление двигательной активности, реакций на все раздражитеЛи. В более высоких дозах обнаруживается слабое седативное действие угнетения двигательной активности, миорелаксация, атаксия, ослабление. реакций на раздражители.
В токсических дозах наблюдаются судороги. Такое мягкое стимулирующее действие, сменяющееся слабым седативным и конвульсивным, характерно для группы антидепрессантов — ингибиторов MAO.
В связи с этим в дальнейшем проводилось сравнение во всех тестах с ипразидом и предпринято изучение действия веществ на МАО.
Изучение влияния на двигательную ориентировочную активность также выявило слабое стимулирующее действие исследованных веществ (см.табл.3).
764316
Таблица 3
Влияние веществ на двигательную ориентировочную активность, температуру тела и порог реакции агрессии
484 (390"612) +1,2 + 0,08
22 +0,4
457(328-514) +1,0 i 0,2
25 й0,4
730(581-887!
+1,5 «+ 0,2
480 (360-570) +0,8 + 0,4
480 (360-570) . +0,8 1 0,4
316(210"395)
394 (368-409) -1,2 + 0,4
+0,9 + 0,02
529 (416-624) -+0,9 + 0,05
412(370-510) +0,5 +0,05
573(397-766) -1,0+ 0,04
412(350-479) +0,8 + 0,2
398(307-482) +1,0 +0,4
612(535-738) 13
+1,2 + 0,4
+ 1,5+ 0,06
+ 1,2 + 0,04
503 (363-630, 25 + 0,05
296(209-368)
491(420-541) 30 + 0,05
22 а0,05
24 +0,05
26 — 0,4
+1,4 + 0,02
407 (333-578) +1,8 + 0,2
416(280-583) +1,0 0,2
18
307 (181-431) 30 + 0,08
Контроль
Так вещество 3-феннлгидразид трифторуксусной кислоты — через 1 и
3 ч после введения в дозе 76 и
100 мг/кг оказывает лишь слабое стимулирующее влияние на мышей, а через 24 и у животных отмечается тремор, клинические судороги.
3. Влияние веществ на эффекты снотворных и стимуляторов медиатор60 ных структур мозга. для большинства исследованных веществ обнаружена способность потенцировать действие гексенала, усиливать и продлевать эффекты апоморфина, фенамина, Л-ДОФА, 65 ареколина и триптамина (cM.òàüë.4).
Показано действие веществ в дозе
20В от (.0
Как видно иэ таблицы, вещества слабо усиливают двигательную ориентировочную активность мьааей. Имеется некоторая тенденция к повыаению температуры тела.
Следует подчеркнуть, что возбуждающее действие больше выражено у веществ с R CF, у них же и более
4 высокая токсичность. Далее стимулирующий эффект сохраняется, а нередко усиливается через 24 ч после введения веществ.
30 «+ 0,3
25 +0,5
25 <0,5
28 +0,05
35 + 0,05
24 +0,6
30 + 0,02
25 +0,4
26 t0,2
25 + 0,05
28 «0,2
764316
Таблица 4
Влияние веществ на эффекты гексенала, апомоРфнна,фенамина, Л-ДОФА, ареколина, никотина, триптамина Ф
Длительность гиперкинеза, мин
Длительность гексани лового сна,мин
Длительность стереотипии,. мин
Л-ДОФИН апоморфин фенамин
38+0,05 . 10820,8 26+1,8
31+0, 08 10021 5 24i1 2
24+0,2
4710,8
65+ 2,9
7,4*0,06 48+0,8
7,2+0,04 36+0,4
2.3+О, 2
69+1,8 39+0,05 104+0,2 27И,4
22+0,4 7,110,05 42 .0,8
2610 2 7,110,05, 45+0,4
3720,02 10210,4 25-+1,5
49+0,8
92+1, 6
27+0c08 7,1 + 0,08 40i0,4
34 0,05 100+1,5 22+1,2
13719,5 34«+0,08 105+1,3 2410,6
7,1+0,05 40+0,4
2810,2
22+1, 5
23+0,06 7,2 0,08 49+0,2
2710,08 7,2т0,04 40+0,2
28t0, 05 7, 2+О, 04 48+0, 3
3410, 04 99 1,5
54+0,2
58+3,4
5212,5
24 т1,2
37+0, 05 104+2,5 2611,5
25+0,08 7,0+0,02
33+0,05 102+2,5 26i1,5
30+0,8
40+0,08 7,4+0,06 45+0,2
29+0,04 97+0,8
2021,2.
23+1,5
48+1,6
23+0,О8 7,0+0,05 40т1,5
30+0,О6 98+0,4
48+0,08 106+1,8
22 1,2
28+0,05 7,210,06 48+ +0,4
27+0,04 7,?+0,2 4010,7
34+0, 05 99 1, 6 2411, 2
31>0,05 97+1,2
31т0,03 99+1,5
34+0,05 96+1,8
24+0,06 7,2+0,4 42i1,2
24+1,2
22 1,5
24+0,О5 7,0+0,05 40+0,8
23 0,6
4221,5
25+0,05
7,2+0,02
Контроль
2110,05 7,0+0,05 2410,8
22+0 8
29+0,06 92+2у8
43I0,6
Ип ра69 2, 5 39+ О, 08 116+3, 5 26+0, 2
16+0,04 7,0+О, 05 4910,9 зид у веществ с несколькими CF -группами усиливаются седативные свойства.
Как видно из таблицы, по способности усиливать эффект трнптамина многие из исследованных веществ упо добляются одному из наиболее активных ингибиторов MAO — ипразиду. По тестам взаимодействия вещества проявляют себя как антидепрессанты. При этом у веществ c R =СГ преобладает стимулирующий эффект, в то время как
55 4. Влияние веществ на моноаминоксидазу. Часть веществ выборочно была исследована в опытах in vitra, оказалось, что они являются активными ингибиторами моноаминоксидазы (см; табл.5).
Вещества в дозе
20%
L0 йо
55+2,4 31 0,05 100+2,8
69 4,5
131 11
911 2
54+1, 5
5221,4
58+16 ареколин никотин триптамин
764316
Таблица 5
Влияние на моноаминооксидаэу
Ю Ю, Ингибирование МА0,%
135 Mr/êr в/б
Вещество
Концентрация веществ,М
10 4 10
1 64,9
3 73,2
4 20,6.
5 59,0
13,7
93,8
94,5
71,0
82,f
5,6
5,0
96,1
6 85,0
61,0.
7 92,8
8 75,0
10 55,1
11 39, 4
35,6
88,5
27,0
89,8
90,7
17,6
36,5
73,0
Ипразид
92,4
42,5
Составитель Т. Власова
Техред А. Бабинец Корректор С, Шекмар
Редактор О. Кузнецова
Тирам 443 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытиЯ
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Заказ 6746/64
Филиал ППП "Патент", г. Умгород, ул. Проектная,4
ЮЮ
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о наличии
: у синтезированных соединений психоТропной активности антидепрессивного типа. По спектру антидепрессивного действия и способности подавлять активность МАО они уподобляются известным ингибиторам МАО - производным
: гидразина (ипраэиду). Интерес представляет изменение свойств веществ в зависимости от количества CF -групп Щ в.молекуле. Вещества с групгой CF> отличаются большей токсичностью и выраженностью стимулирующего. компонента в спектре действия. формула изобретения 45
1-Перфторалканоил-2-алкил(арил)Гйдраэины общеЯ формулы
R4C0NHNHR гДе R С Н Э и а - С Г .(С Г )„, где
1,2,3 или 5, Ct H % и а,(-С Г Э или C F i C F де и - 2 или 5, или а-сн(сн ) а и а4-CF или CFS(CFa)h где и 1,2,3, 9 и или 5, или "-c Источники информации, принятые во внимание при экспертизе Глезер Г.A. Справочник по фармалотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. — М.: Медицина, 1974, с. 154.