Способ получения 1-окиси или 1,1-двуокиси 3,4-дизамещенных 1,2,5-тиадиазолов или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
Способ получения 1-окиси или 1,1- ггдвуокиси 3,4-диэамещенных 1,2,5-тиадиазолов общей формулы (I)
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН ч кконцщу и,р,, 13
SMR Л Ч ать) А
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ГЗАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2976950/23-04 (22) 03.09-.80 (31) 72517, 163831 (32) 04.09.79, 07.06.80 (33) US (46) 15.05.88. Бюл. )) 18 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Ронни Рэй Креншоу и Альдо Антонио Альджери (US) (53)547.794.3 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:
Химия, 1968, с. 498. .(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКИСИ ИЛИ
1,1-ДВУОКИСИ 3,4-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,5 ТИАДИАЗОЛОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения 1-окиси или 1,1,удвуокиси 3,4-дизамещенных 1, 2, 5-тиадиазолов общей формулы (I) (о)„
/3, М М
А(СН2) z(eH2)„ÍÌ Í где R1 — группа NR
n = 2, А — 5-метил-IH-имидазолил-4;
R > и R > независимо друг от друга каждый водород, низший алкил, низший алкинил или группа формулы (II) при А — 2-фурил, замещенный в положении 5 на группу общей формулы (III), SU„„1396967 АЗ (51)4 С 07 D 417/12 А 61 К 31/41, — CH — И
2 5 где R — водррод, низший алкил;
К5 ниэшии алкилр низшии алкинил
R< и R3 независимо друг от друга каждый водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклопропилметил, гидрокси, бензил, 3-пирндилметил или группа формулы
СН3 (cHg)q 8 сн < > Hz к СН при условии, что К и R не могут з быть оба циклопропилметилом, гидрокси или группами формул (II) или (IV); Q) или при А — 2-тиенил, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)-аминометильную группу, R z и R> неза" висимо друг от друга каждый водород, низший алкил, 3-пиридилметил; аа или при А — 4-тиазолил, содержа- (;ф щий в положении 2-гуанидино, амино 1;ф или ди-(низший алкил)-аминомееильные группы, R < и R> независимо друг от ц друга каждый водород, низший алкил, ау низший алкинил, окси-(низший алкил); ипи при А — фенил, замещенный в положении 3 ди-(низший алкил)-аминометильной группой, R< и R> каждый соответственно водород, низший алкил; илиприŠ— сера, р= 1, m 1; в
n = 2, А — 2-фурил, содержащий в положении 5 ди-(низший алкил)-аминометильную группу, R и К„независимо друг от друга каждый водород, низший алкил; или при А — 4-тназолил, содержащий в положении 2 гуанидино или (низА(сн )„z(ск,)„ин, " !КР s сн,о.-" — !- осн, !
39 ший алкил)-гуанидиногруппу, Кq u R> каждый водород; или при А — З-тиенил, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)-аминометильную группу, R и R 3 каждый водород; или при р 2, Z — метилен; ш 1; п 2, А — 2-фурил, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)-амикометильную группу, R z и К каждый водород; или при р 2, Š— кислород, ш О, и 3, А — фенил, замещенный в положении 3 на ди-(низший алкил)-амино- . метильную группу, R< и R> каждый соответственно водород, низший алкил, или при р 1, Z — - кислород, А— фенил, замещенный на пиперидинометильную группу, R и R каждый водород3 или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что,соединение формулы (Ч) 6967 где р = 1 или 2, подвергают последовательному взаимодействию с соединением формулы (VI) где А, Е, m, n .указаны вьнпе, и соединением общей формулы VII где К 1 и К z указаны вьппе; или наоборот при температуре от -10 С до комнатной в среде метанола с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли.
Приоритет по признакам
04. 09. 79 все признаки, кроме указанных ниже;.
07.06.80 R> и К вЂ” 3-пиридилметил при А — 2-фурил, замещенный в положении 5 группой формулы Ш или при
А — 2-тиенил, замещенный в положении
5 ди-(низший алкил)-аминометилом.
Изобретение относится к способу получения новых производных 1,2,5-ти адиазола, а именно 1-окиси или 1-двуокиси 3,4-диэамещенных 1,2,5-тиадиазолов общей формулы (0) ,.Я,, Ж N
A(cH 2)х (сн )„нн — Цн где R! гРУппа NR2Rg причем при Š— сера, р = 2, ш 1, и 2, А - 5-метил-1Н-имидазолил-4;
R< и К > независимо друг от друга каждый водород, низший алкил, низший алкинил. Или группа формулы (снй)2 Я cHгГЧ мн
М М С-ЪН2, Ц) 2 при А = 2-фурил, замещенный в положении 5 на группу формулы
З
-сн,-и
5 5 (III) где R — водород, низший алкил;
R водород низший алкиннл
К и К независимо друг от друга каж10 дый водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклопропилметил гидрокси, бенэил, 3-пиридилметил, или группа формулы — (СНЕ)д- Н - Н2 о . Н2-М
СН, (и)
20,ïðè условии, что R и Rg не могут быть оба циклопропнлметилом, гидрокси или группами формул (II) или (IV) з 13969 или при А — 2-тиенил, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)-аминометильную группу, R и R> независимо друг от друга каждый водород, низший алкил, 3-пиридилметил; или при А — 4-тиазолил, содержащий в положении 2-гуанидино, амино или ди-(низший алкил)-аминометильные группы, R > и R> независимо друг от друга 10 каждый водород, низший алкил, низший алкинил, окси (низший алкил); или при А — фенил, замещенный в положении 3 ди-(низший алкил)-аминометильной группой, R > и R> каждый со- 15 ответственно водород, низший алкил; или при Z- сера, р = 1, ш 1, n = 2 и А — 2-фурил, содержащий в положении 5 ди-(низший алкил)-аминометильную группу, R > и R независимо 20 друг от друга каждый водород, низший алкил;.
1 или при А - 4-тиазолил, содержащий в положении 2 гуанидино или (низший алкил)гуанидиногруппу, R> и R> каж-: дый водород; или при А - З-тиенил, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)-аминометильную группу, R< и R3 каж- З0 дый водород; или при р = 2, 2 — метилен, ш 1, и = 2,. А — 2-фурил, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)-аминометильную группу, Rq и R> каждый водород; или при р = 2, Z — кислород, m = О,,п 3, А — фенил, замещенный в положении 3 на ди-(низший алкил)-аминометильную группу, R< и R> каждый соот- 40 ветственно водород, низший алкил; или при р = 1, Z — кислород, А— фенил, замещенный на пиперидиноме-: тильную группу, Rz и R каждый водороде 45 или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлимых солей.
Соединения общей формулы (Z) являются гистаминными антагонистами водорода и ингибиторами секреции желу- яо дочной кислоты у животных и человека, что позволяет их применять при лечении пептической язвенной болезни.
Цель изобретения — получение новых производных 1,2,5-тиадиазола, об- 55 ладающих противогистаминным действием.
Изобретение иллюстрируют следующие примеры.
67
Пример 1. 1, 1-двуокись 3- (2— j(5 — метил-1Н-имидазол-4-ил)метилтио )э т илами н)-4- (2-пр опинил) амино- l, 2, 5†.тиадиазола.
А. 1,1-Двуокись-3-12-((s-метил— 1Н-имидазол-4-ил)метилтио1-этиламино -4-метокси-1,2, 5-тиадиазола.
К хорошо перемешанной суспензии
1, 1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г 11,2 ммоль) в 200 мл метанола при комнатной температуре добавляют раствор 2- j(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилтио) этиламина (из дигидрохлорида, 2,73 r 11,2 ммоль) в
25 мл метанола. После перемешивания в течение 30 минут получают целевое соединение в растворе метанола. Тонкослойная хроматография (кремнезем, смесь СН C1.< и СНэОН в отношении
90:10) показала R = 0,44.
В. 1,1-Двуокись 3-12- ((5-метил-
-1Н-имидаэол-4-ил)метйлтио)этиламино-4-(2-пропинил)амино-1,2,5,-тиадиа» зола.
К раствору продукта, полученного в примере 1А в метаноле добавляют
7 мл .2-пропиниламина ° После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаточное масло помещают на силикагель и хроматографируют градиентным элюированием с использованием смеси метиленхлорида и метанола. Соответствующие фракции объединяют и получают
2,74 г целевого соединения в виде масла.
Дополнительную очистку проводят при объединении полученного материала с материалом, полученным во втором идентичном эксперименте, и смесь помещают на силикагель и хроматографи-. руют градиентным элюированием с использованием смеси хлористого метиле" на и метанола. Соответствующие фракции смешивают с метанолом и выпаривают при пониженном давлении. Получают указанное в названии соединение (2, 93 г) в виде хрупкого твердого вещества, т; пл. 82-103 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в d -диметнлсульфоксиде показал присутствие 1/3 моль метанола.
Вычислено, 7: С 42,19; Н 4,,97;
N 23,59; S 18,27.
С „Н «Н,0 8 1/3 СН,ОН.
Найдено, 7: С 42,05; Н 5,05;
N 24,01; S 18,45.
5 13969
Пример 2. 1, 1-Двуокись 3-(-2 ((5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилтио) этиламино )4-метиламино-1, 2, 5-тиадиазола.
К хорошо перемешанной суспензии
1, 1-двуокиси 3, 4-диметокси-1, 2, 5-тиадиазола (2, 3 r 14,0 ммоль) в
150 мл сухого метанола, охлажденного до 2 С на водяной бане ао льдом, по каплям добавляют в течение 25 мин раствор 2- f(5-метил- 1Н-имидаэол-4-ил)метилтио )-этиламина (из дигидрохлорида, 3, 42 r 14,0 ммоль) в
25 мл метанола.
После перемешивания при 2 С в течение 20 мин в раствор барботируют в течение 6 мин безводный метиламин и перемешивание продолжают при комнатной температуре еще 30 мин. Реакци-20 онкую смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 50 г силикагеля и хроматографируют градиентным элюированием с использованием хлористого метилена и метанола. Соот- 26 ветствующие фракции объединяют и получают 3, 2 r целевого соединения. Дополнительная очистка с использованием хроматографии на колонке дает чистый для анализа образец соединения в виде аморфного твердого вещества с т,пл. 98- 110 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в d диметилсульфоксиде дал следующие резонансы с ; 7,46 (с, 1Н), 3 70 (с. 2Н), 2,53 (т, 2Н), 2,86 (с, ЗН), 2,72 (т, 2Н), 2, 15 (С, ЗН).
Вычислено, Ж: С 3?,6; Н 5,0;
N 26,56; S 20,67.
С „Н „ 1,0,8, Найдено (коррек. на 1,607. Н О), 7: 40
С 37,7) Н 5,16; N 26,52; S 20,52.
Пример 3. 1,1-Двуокись 3- (2— ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио)этиламино — 4-2- ((5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилтио)этиламино-1,2,5-тиа диазол.
К хорошо перемешанному раствору
1,1-двуокиси 3- 2- ((5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилтио)этиламино -4-метокси-1,2,5-тиадиаэола (полученного из дигидрохпорида 2- ((5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилтио)этиламина (2,73 г
1i 2 ммоль) способом, описанным впримере 1А; при -10 С быстро добавляют раствор 2- ((2-гуанидинотиаэол-4-ил)метилтио)этиламина (из дигидрохлорида, 3,41 r 11,2 ммоль) в
35 мл метанола. После перемешивания при -10 С в течение 30 мин раствор
67 6 нагревают до комнатной температуры.
Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 45 г силикагеля и хроматографируют с использованием 1 л смеси хлористого метилена и метанола в отношении 4:1.
Соответствующие фракции объединяют и выпаривают, остаток (5,82 r) помещают на 80 r глинозема и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью этилацетата и метанола. Соответствующие фракции объединяют, фильтруют через целит (то" варный знак корпорации John-Makoille
product на диатомитовую землю) и выпаривают под высоким вакуумом. Полу" чают указанное в названии примера соединение (2,5 r) в виде аморфного твердого вещества, содержащего 2/3 моль этилацетата, как установлено ЯМРспектром (100 МГц) в диметилсульфоксиде.
Вычислено, 7: С 38,96; Н 5,14;
М 24,34; S 22,29.
С Н qgN Найдено, 7: С 39,08; Н 4,96; N 24,48; S 22,26. Пример 5. 1, 1-Двуокись 3- (2— ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино -4-метиламино-1,2,5--тиадиазола и 1,1-двуокись 3,4-бис 12— ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино )-1,2,5-тиадиаэола. А. 1, 1-Двуокись 3-(2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино )-4-метокси-1,2,5-тиадиазола. Раствор 2- {(5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио )этиламина 2,41 г (11,2 ммоль) в 20 мл сухого метанола добавляют сразу к хорошо перемешанной охлажденной до 8 С суспензии 1,1-диокиси 3,4-диметокси-1,2= 5-тиадиазола (2,0 г 11,2 ммоль) в 200 мл этанола. После перемешивания при 810 С в течение 15 мин получают метао нольный раствор целевого соединения. В. 1,1-Двуокись 3-(2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтиоэтиламино)-4-метиламино- 1,2, 5-тиадиазола. Безводный метиламин барботируют в холодный (при 1 С) раствор продукта, полученного в примере 5А, в течение 6 мин. Перемешивают еще 10 мин и смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток помещают на 45 r силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. 967 7 1396 Соответствующие фракции смеси хлористого метилена, метанола и продукта, объединенные в метаноле, фильтруют че. через целит, затем концентрируют при 5 пониженном давлении и получают продукт. Перекристаллизация из метанола дает выход целевого соединения (1;76 г) . с т,пл . 82-90 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в d< диметилсульфоксиде показал присутствие 2/3 моль метанола. Вычислено, Е: С 43, 10 Н 6, 26; N 18,38; S 16,83. С 1З Н <, N <0> S < 2/3 СН ОН Найдено, 7: 43,30; Н 6 12; N 18,,57, S 16,96. С. 1,1-Двуокись 3,4-бис-12 ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино)-1,2,5-тиадиазола. Более медленно вымывающийся компо- 20 нент с использованием смеси хлористого метипена и метанола (9:1) при хроматографии на стадии В помещают на 45 r глинозема и хроматографируют с использованием градиентного элюиро- 25 вания смесью этилацетата и метанола. Соответствующуй фракцию выпаривают и остаток растирают под смесью эфира с ацетонитрилом и получают бесцветное твердое вещество, которое собирают фильтрацией. Выход составляет 428 мг целевого соединения в форме моногидрата, т.пл. 92,5-96 С. Вычислено, X: С 47, 12; Н 6,47; N 14,99; S 17,15. С „Н„1,Был,. H 0 Найдено, Е: С 47,28; Н 6,28; N 15,09; $ 17,39. Вычислено для Н О = 3,217. Найдено Н О = 3 327. у О Пример 6. 1,1-Двуокись 3- 2-t(5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино)-4-этиламино-1,2,5-тиадиазола. Раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио1этиламина (2,41 r, 45 11,2 ммоль) в 20 мл сухого метанола добавляют сразу к хорошо перемешанной, охлажденной до 1ОС суспенэии 1, 1-двуокиси 3, 4-диметокси-1,2, 5-тиа- . диазола (2,0 r, 11,2 ммоль) в 200 мл метанола. После перемешивания в тече» ние 15 мин при 1,5 С добавляют этиламин (4,0 мл) и перемешивание продолжают примерно при 5 С в течение 20 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 46 г силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают, гелеобразный остаток растирают под эфиром, фильтруют и получают продукт в виде бесцветного твердого вещества (2,81 г) . После двух перекристаллизаций из метанола и сушки над Р О при комнатной температуре в течение 17 ч получают целевое соединение, т.пл. 155-160 С с непостоянным спеканием при 92-96 С. ЯМР-спектр показал присутствие 0,8 моль метанола, Вычислено, Ж: С 44,54; Н 6,62; N 17,55; S 16,07. С, Н ) N O S " 0,8 СНЗОН Найдено, Е: С 44,35; Н 6,58; N 17,44; S 16, 18. Пример 7. 1,1-Двуокись 3-(2— ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино -4-(2-пропинил)амино-1,2, 5-тиадиазола. Раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламина (2,41 r, 11,2 ммоль) в 20 мл сухого метанола по каплям добавляют в течение 25 мин к хорошо перемешанной охлажденной до 1 С суспензии 1, 1-двуокиси 3,4-дио метокси-1, 2,5-тиадиазола (2,0 r, 11,2 ммоль) в 200 мл метанола. После перемешивания при 1-2 С в течение о 15 мин сразу добавляют раствор 2-пропиниламина (4,0 мл) в 10 мл сухого метанола и перемешивание продолжают далее при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционну1о смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 50 г силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают и кристаллизуют из метанола. Получают 4,0 г продукта, перекристаллизация которого сначала из метанола, а затем из изопропилового спирта дает целевое соединение (2,90 r) т.пл. 92-100 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в d -диметилсульфоксиде показал, что продукт сольватирован 1 моль метанола. Вычислено, Х: С 46,26; Н 6,05; N ; S 15,43. С Н,N OÇS g СН ОН Найдено, 7: С 46,36; Н 6,22; N 16,95; S 15,73. Пример 8. 1,1-Двуокись 3-метиламино-4- (2- ((5- $ fN-метил-N- (2-про9 !3969 пинил)-амино)метил -2-фурил(метилтио). зтиламино1- 1,2,5-тиадиазола.. A. 5- (N-Метил-N-(2-пропинил)амино)метил) 2-фуранметанол. В фурфуриловый спирт, охлажденный на водяной бане со льдом до 5 С (2,49 г, 25, 4 ммоль), добавляют соляно-кислый N-метилпропаргиламин (4,0 r, 37,9 ммоль) и 40 -ный форма- 10 лин (3, 13 мл, 21,7 ммоль) и смесь перемешивают, нагревая до комнатной температуры. После одночасового пере" мешивания раствор оставляют при комнатной температуре на 1/2-4 сут Реакционную смесь выливают в ледяную воду, сильно подщелачивают 40Х-м водным раствором гидрокиси натрия и экстрагируют пятью порциями хлористого метилена. Объединенную органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Получают продукт в виде масла (количественный выход). Вакуумной перегонкой получают целевое соединение, т. кип. 102-106 С 25 .при 0,3 мм рт.ст. Вычислено, : С 67,02; Н 7,31; N 7,82. C io H i3N07 ,Найдено, : С 66,80; П 7,44j N 7,93 ° В. 2- ((5-((И-Метил-И-(2-пропинил)амико -метил -2-фурил)-метилтио)этиламин е Раствор 5- ((И-метил-N-(2-пропинил)амико метил )2-фуранметанола (40,0 г 233 ммоль) (получен на стадии А) в 100 мл охлажденной льдом концентрировянчой соляной кислоты до- 40 бавляют к -охлажденному до 5 С перемешиваемому раствору солянокислого цистамина (27,9 г, 24,5 ммоль) в 125 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор оставляют при О С на 2,5 дня 45 и затем при комнатной температуре на 7 ч для завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают на водяной бане со льдом, разбавляют 200 мл воды, сильно подщелачивают 40Х-й гидрооки- 60 сью натрия и затем экстрагируют тремя порциями хлористого метилена. Объединенную органическую фазу сушат, фильтруют,,выпаривают при пониженном давлении и получают продукт в виде густого масла (46,4 г). Быстрой вакуумной днстилляцией масла получают целевое соединение, т.кип. 136-140 С при 0,2 мм рт.ст. 67 10 Вычислено, : С 60,47; Н 7,61; N 11,76; S 13,46. С1 Н 18И208 Найдено, : С 59 82; Н 7,68; N 11,61; S 13,27 ° С. 1, 1-Двуокись 3-метнламино-4— 2- ((5- ((N-метил-(2-пропинил)аминоfметил)-2-фурил)метилтио)этиламино )1,2, 5-тиадиазола. К перемешиваемой охлажденной до о 3 С суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 r, 11,2 ммоль) в 200 мл сухого метанола добавляют раствор 2-((5- ((Х-метил-N†(2-пропинил)амико)четил -2-фурил)метилтио этиламина (2,68 г, 11,2 ммоль) (полученного на стадии В). После перемешивания при 3-7 С в течение 15 мин в раствор барботируют метиламин в течение 16 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и маслянистый остаток помещают на 100 г силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции растворяют в хлористом метилене и экстрагируют 1Х-ным водным раствором гидроокиси натрия. Водную фазу подкисляют до рН 95Х-ной водной соляной кислотой и выделившееся масло экстрагируют тремя порциями хлористого метилена. Объединенные экстракты сушат, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении и получают продукт в виде пены. Перекристаллизацией из изопропилового спирта получают целевое соединение, т.пл. 50-51 С, чистое плавится при 54-66 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в I3 -диметилсульфоксиде показал присутствие приблизительно 1/4 моль изопропилового спирта. Вычислено, Х: С 47,47; Н 5,82; N 17,57; S 16,09. С 1 Н 11Н О Я 2 1/4 С зН 80 Найдено, С 47,51; Й 6,21; И 16,40; S 15,97. Пример 10. 1-Окись 3-(2- j(5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино-4-метиламино)-1,2,5-тиадиазола. А. 1-Окись 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола ° Раствор 3,4-днметокси-1,2,5-тиадиазола (35 2 r, 24 1 ммоль) в 100мл хлороформа добавляют в течение 3 мин к перемешиваемому раствору м-хлорнад» бензойной кислоты (50,7 г, 25,0 ммоль, 20 ll t 396 857-ная проба) в 900 мл хлороформа о при 20 С,используя охлаждающую баню для поддержания температуры, экзотер-. о мической реакции, не превышающей 32 С. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре избыток надкислоты реагируют с дополнительны-. I ми 2, 0 г 3, 4-диметокси-1, 2, 5-тиадиазола и реакционную массу перемешивают 10 еще 1 ч. Органический раствор экстрагируют двумя, порциями по 300 мл 17.-ного раствора NaHCO, промывают 250 мл воды, сушат и выпаривают при пониженном 15 давлении и получают 47,0 r продукта. Перекристаллиэацией из изопропилового спирта получают чистые для анализа образцы соединения, т.пл. 135136 С. Вычислено, Ж: С 29,63; Н 3,72; N 17,27; S 19,77. С Н И ОзЯ Найдено, Е: С 29,53; Н 3,75; N 17126; S 19э83 25 В. 1-Окись 3-12- (()-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)зтиламиноJ-4-метокси-1,2,5-тиадиазола. Раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламина (3,30 г, 30 15,4 ммоль) в 25 мл метанола по каплям добавляют в течение 14 мин к хорошо перемешанной суспензии 1-окиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2, 50 r, 15, 4 ммоль), полученного на стадии А, которую охлаждают на водяной бане со льдом до 12-15 С. Раствор перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч,и получают целевое соедине ние в растворе метанола. 40 С. 1-Окись 3-12- (5-диметиламинометил-2- фурил)метилтио)этиламино)-З-метиламино-1,2,3-тиадиазола. К метаноловому раствору продукта, полученного на стадии В и охлажденно- 45 го до 5 С на водяной бане со льдом, в течение 8 мин добавляют безводный метиламин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 17ч, затем выпаривают при пониженном давлении и получают продукт в виде желтого масла, которое помещают на 55 г силикагеля и хроматографируют, используя градиентное элюирование смесью хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции выпаривают, растворяют в метаноле, разбавляют диэтнловым эфиром и получают указанное в названии примера соединение (2,32 r) 967 12 в виде твердого вещества, которое . сушат в вакууме при комнатной темпе ратуре над Р О 3 ч, т.пл. 86-92 С. Вычислено, Е: С 45,46; Н 6, 16; N 20,39; S 18,67. C „Н,„ 1,0,5, Найдено, Е: С 45,24; Н 6,24 N 20,41; S 18,90. Пример 11. t,1-Двуокись 3-аллиламино-4- 2- C(5-диметиламинометил-2-фурил) метилтио)этиламино J-1, 2, 5-тиадиаз ола . К частичной суспензии 1, 1-двуокиси 3, 4-диметокси-1, 2,5-тиадиазола (2,08 г, 11,7 ммоль) в 200 мл.метанола, охлажденной до 0 С на водяной бане со льдом, по каплям добавляют в течение 45 мин раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио этиламина к 30 мл метанола. По окончании введения добавляют 10 5 мл аллиламина и раствор перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 120 r силикагеля и хроматографируют, используя градиентное элюирование смесью хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из изопропилового спирта и получают целевое соединение, т.пл. 83-86 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в D —6 -диметилсульфоксиде показал присутствие 0,9 моль изопропилового спирта. Вычислено, Ж: С 48,36; Н 6,92; N 15,93; S 14,59 ° С 1 Н 11И 0 81 0,9 С НзО Найдено, Е: С 48,46; Н 6,92; N 16,13; S l4,58. Пример 12. 1, 1-Двуокись 3-метиламино-4-(2-L(5-метиламинометил-2-фурил)метилтио зтиламино 1-1,2,5-тиадиазола и 1,1-двуокись 3,4-бисвЂ(2- ((5-метиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино )-1,2,5-тиадиаэола. А. 1, 1-Двуокись 3-метиламино-4— (2- ((5-метиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино )-1,2,5-тиадиазола. К частичной суспензии 3,4-диметокси-1,2, 5-тиадиазола (1,8 r, 10,5 ммола) в 210 мл метанола, охлажденной до 8 С, сразу добавляют весь раствор 2— ((5-метиламинометил-2-фурил)метилтио-зтиламина (0,7 r, 3,51 ммоль) в 21 мл метанола. Смесь перемешивают 15 мин и охлаждают до 1 С на водяной бане со льдом, затем через раствор 13 1 3969 пропускают безводный метиламин в течение 6 мин. После 15-минутного перемешивания реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 110 г силикагеля, используя градиентное элюирование ацетонитрилом и смесью ацетонитрила, метанола и ледяной уксусной кислоты в отношении 50:50:0,5. Соответствующие фракции, содержащие первый извлеченный компонент с К = 0 (тонкослойная хроматография на силикагеле смесью СНЗСЯ:СН ОН:СН СОООН в отношении 50:50:1) объединяют, выпаривают при пониженном давлении и получают целевое соединение в виде пены, т. пл. 50-56 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в d -диметилсульфоксиде дал следующие резонансы химических сдвигов: 6, 20 (м, 2Н); 3,80 (с, 2Н); 3,62 (с, 2Н); 3,50 (т, 2Н):, 2, 90 (с, ЗН); 2, 70 (т, 2Н); 2,23 (с, ЗН). Он также показал при- г сутствие 0,2 моль метанола. 25 Вычислено, 7.: С 41,65; Н 5,65; N 19,96; S t8,28. С 1 Н 1 И О Я 0,2 СН ОН Найдено, 7.: С 41,98; Н 5,59; N 19 54; S 18,54 (с поправкой на ЗР 1 42 Н20). В. i, 1-Двуокись 3, 4-бис- (2 ((5-метилами номе тил-2-фур ил) метил тио1 э тиламино )-1, 2, 5-тиадиазола. Фракции, содержащие медленнее вымываемый компонент при хроматографии на стадии А с R = 0,07 (тонкослойная хроматография на кремнеземе сме» сью CH yCN:СН ОН:СН СООН в отношении 50:50:1) обедппяют, выпаривают и 40 остаток распределяют между 2,5 н. Na0H и этилацетатом. Водную фазу экстрагируют несколькими порциями этилацетата и объединенный органический слой сушат и выпаривают при понижен- 45 ном давлении для получения целевого соединения в виде масла. ЯМР-спектр (100 МГц) в d -диметил1 сульфоксиде показал следующие резонансы химических сдвигов: 6,22 (м, бр 4Н); 3,82 (с, 4Н); 3,65 (с, 4Н); 3,50 (т, 4Н); 2, 72 (т, 4Н); 2, 30 (с, 6Н). Пример 13. 1,1-Двуокись 3— !4-(5-диметиламинометил-2-фурил)бутиламино 3-4-метиламино-1,2,5-тиадиазола. Раствор 4-(5-диметиламинометил-2-фурил)бутиламина (1,5 r, 7,65 ммоль) в 40 мл сухого этанола по каплям до67 14 бавляют в течение 45 мин к перемешиваемому раствору 3,4-диметокси-1, 2,5-тиадиазол-1, 1-диоксида (1,36 r, 7,64 ммоль) в 200 мл сухого метанола, охлажденному до 3 С на водяной бане со льдом. Через 15 мин при З С в охлажденный раствор барботируют безводный метиламин в течение 10 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 60 г силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью ацетонитрила и метанола. Соответствующие фракции объединяют и получают 2, 16 г продукта. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают целевое соединение с т.пл. 152-153 С. Вычислено, 7: С 49,45; Н 6 79; N 20,51; $ 9,39. C „Н „ 1,0,8 Найдено, %: С 49 41; H 6 87; N 20,61; S 9,28. Пример 14. 1,1-Двуокись 3— (2- ((5-диметиламинометил-2-фурил) метилтио 1этиламино -4-диметиламино— 1, 2, 5-тиадиазола. К охлажденной до 6 С частичной суспензии i 1-двуокиси 3,4-диметокси-1, 2, 5-тиадиазола (2, 08 г, 1 1, 7 ммоль) в 200 мл метанола по каплям добавляют в течение 45 мин раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламина (2,5 г, 11,7 ммоль) в 50 мл метанола. Затем в раствор барботируют безводный диметиламин в течение 10 мин о при 6 С. После перемешивания при комнатной температуре 18 ч реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 200 г кремнезема для хроматографии градиентным элюированием смесью хлористого этилена и метанола. Соответствующие фракции объединяют и выпаривают, остаток хроматографируют на 75 r глинозема с применением градиентного элюирования хлористым метиленом в смеси с метанолом. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают при понижен» ном давлении и получают целевое сое-, динение с т.пл. 139-142 С. Вычислено, 7: С 44,0; H 6,46; N 18,70; . S 17,12. С Н > Найдено, 7.: С 44,77; Н 6,25; N 18,89; S 17,42. Пример 15. 1, 1-Двуокись 3-t2- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метил15 139 тио)этиламино)-4-метиламино-1, 2,5-тиадиазола. Раствор 2-((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио)этиламина (из дихлоргидрата, 4,27 r, 14,0 ммоль) в 30 мл метанола добавляют к хорошо перемешанной суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,50 r, 14,0 ммоль) в 250 мл метанола при 10 С. После выдержки 15 мин при 10 С раствор охлаждают до 1 С в охлаждающей бане и в раствор барботируют безводный метиламин в течение 10 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 60 r силикагеля и хроматографируют с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Подходящую фракцию, содержащую 4,53 г продукта, помещают на 80 r окиси алюминия и хроматографируют с применением градиентного элюирования смесью этилацетата и метанола. Подходящие фракции объединяют, 2ц выпаривают и получают пену, которая кристаллизацией из метанола дает 2,38 г целевого соединения, т. пл. 196-198 С (с разложением). Вычислено, .7: С 31,90; Н 4,28; N 29,77; S 25,55. С „Н „1,0,$, Найдено, 7: С 31,85; Н 4,24; N 29,79; $ 25,45. Пример 16; 1,1-Двуокись 3-12- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метил35 тио)этиламино j-4-(2-пропинил)амино-1, 2, 5-тиадиазола. Раствор 2- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио) этиламина (из дигидро40 хлорида, 3,42 г, 11,2 ммоль) в 25 мп метанола добавляют к хорошо перемешанной холодной (8 С) суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г, 11,2 ммоль) в 200 мл ме- 45 танола. После .1 5-минутной выдержки при 8-10 С раствор охлаждают до 1О,С на ледяной бане и добавляют раствор 6,0 мл 2-пропиниламина в 15 мл метанола. Ледяную баню удаляют и переме» шивание продолжают еще 15 мин. Реак50 ционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 50 r силикагеля и хроматографируют с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Две фракции дают кристаллизующийся продукт (1,74 г) из метанола. Продукт растворяют в горячем метаноле, 6967 1б фильтруют через целит, охлаждают и получают целевое соединение, т, пл. 176-178 С. Вычислено, 7: С 35,99; Н 4,03; N 27,98; S 24,02 ° С Найдено, Ж: С 35 82; Н 4,12; N 28,41; S 24,28. Пример 17. 1, 1-Двуокись 3-f2- ((2-диметиламинометил-4-тиаэо-.< лил)метилтио этиламино)-4-метиламино-1,2,5-тиадиазола. А. N-Карбофенокси-N-.ìåòèëàìèíîàöåтонитрил. К суспензии гидрохлорида метиламиноацетонитрила (100 r, 0,94 моль) в 1 л хлористого метилена (охлажденной на водяной бане со льдом) добавляют триэтиламин (260 мл, 1,88 моль) и раствор фенилового эфира хлормуравьиной кислоты (155,0 r, 0,9 моль) в 500 мл хлористого метилена. Реакционную смесь нагревают при температуре обратного холодильника 18 ч, затем выпаривают при пониженном давлении и получают полутвердое вещество, которое растирают с 1 л диэтилового эфира и фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток в ниде масла подвергают вакуумной дистилляции и получают целевое соедине-. ние (123 г) с т. пл. 111-113 С при 0,25 мм Hg. ЯМР-спектр (60 МГц) в СОС1 дал следующие резонансы химических сдвигов: ? 23 (м, 5Н); 4,30 (с, 2H); 3,13 (с, ЗН) . В. (N-Карбофенокси-N-метиламино)тиоацетамид. Раствор N-карбофенокси-N-метилами" ноацетонитрила (131,0 r, 0,69 моль), полученного на стадии А, и тиоацетамида (57,1 г, 0 71. моль) в 917 мл сухого диматилформамида обрабатывают соляной кислотой до появления экзотермической реакции и затем нагревают на паровой баке 20 мин. Реакционную смесь частично выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, затем подщелачивают насыщенным водным NaHCO и распределяют между эфиром и водой. Водную фазу экстрагируют эфиром и объединенную эфирную фазу промывают водой, насыщенным раствором хлористого натрия в воде и сушат. Фильтрацией и выпариванием растворителя получают масло, которое растирают с метипциклогексаном и получают твердый продукт. Перекрис17, 13969 таллиэация из изопропилового спирта дает целевое соединение, т. пл. 101103 С. Вычислено, 7: С 53,55; Н 5,40; N 12,49; S 14,30. roH rg NaOiS 7 Найдено, 7.: С 53, 65; Н 5,51 N 12, 69; S 14,41. С. 4-Хлорметил-2-(N-êàðáîôåíoêñè- 10 -N-метиламино)метилтиазол, К охлажденному раствору (N êàðáîфенокси-N-метиламино)-тиоацетамида (1,0 r, 4,46 ммоль) и сухого пиридина (0,36 мл, 4,46 ммоль) в абсолют- 15 ном этаноле добавляют раствор 1,3" -дихлорпропанона (0,57 r, 4,49 ммоль) в 3 мл абсолютного этанола. Смесь нагревают при температуре обратного холодильника в течение 1,5 ч,. затем вы- 20 паривают пфи пониженном давлении и маслянистый остаток распределяют между водой и эфиром. Водный слой экстрагируют эфиром и объединенную эфирную фазу промывают водой, насыщенным вод- 25 ным раствором хлористого натрия и сушат, Фильтрацией и выпариванием получают 1, 02 r целевого соединения в виде вязкого масла. Тонкослойная хрома-тография на силикагеле смесью хлорис- 30 того метилена и ацетонитрила в отношении 85: 15 показала значение R<. — 0,82, ЯМР-спектр (60 МГц) в CDCl дал следующие резонансы А 7,16 (м, 6Н); 4,77 (широкий с, 2Н); 4,60 (с, 2Н); 3,07 (широкий с, ЗН). Д. 2- Ц2- (N-Карбофенокси-N-метиламино)метил-4-тиазолил)метилтио1этиламин. К раствору метилата натрия (26,1 г, 40 0,48 моль) в 290 мл абсолютного этанола при 0 С в атмосфере азота добавляют солянокислый цистеамин (27,6 r 0,24 моль) и дополнительно 218 мл абсолютного этанола. После перемеши- 45 вания при 0 C в течение 1 ч добавляют раствор 4-хлорметил-2-(N-карбофенокси-И-метиламино)-метилтиазола (72,5 г, 0,24 моль) в 218 мл абсолютного этанола за 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении и получают масло, которое распределяют между хлористым метиленом и водой. Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом и объединенную органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении и 67 18 получают 68,5 г продукта в виде масла, которое обрабатывают фумаровой кислотой (23,6 r) в изопропаноле и получают соль (47,0 r) Перекристаллизацией из абсолютного этилового спирта получают целевое соединение в виде соли фумаровой кислоты, т. пл. 145-146 С. Вычислено, Х: С 50,31; Н 5,11; N 9,27; S 14, 14. С rsН rP3O S s C<440 Найдено, 7: С 50,02; Н 5,16 N 9,47; S 14,22. Е. 2- 1(2-Диметиламинометил-4-тиазолил)метилтио этиламин. К раствору 2-1 (2-(N-карбофенокси-N-метиламино)метил-4-тиазолил)метилтио) этиламина (0,50 r, 1, 48 ммоль), полученного на стадии Д, в 10 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляют гидрид алюминия (0,17 г, 4,48 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение получаса. Затем добавляют дополнительно 10 мл тетрагидрофурана и нагревание продолжают еще 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают 0,17 мп воды, 0,17 мл 15Х-ной водной гидроокисью натрия и 0,51 мп воды, фильтруют через целит и сушат. Фипьтрат фильтруют и выпаривают при пониженном давлении и получают масло, которое растворяют в абсолютном этиловом спирте, разбавляют диэтиловым эфиром и подкисляют сухой соляной кислотой. Гигроскопическую солянокислую соль целевого соединения собирают и распределяют между 2,5 н. водной гидроокисью натрия и хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, сушат и фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают свободное основание целевого соединения в форме масла (0,22 r, 0,95 ммоль), которое смешивают с безводной щавелевой кислотой (0,24 г, .1,90 ммоль) в 30 мл горячего ацетонитрила. Смесь выпаривают из горячего абсолютного этилового спирта и получают целевое соединение как соль о, бис-оксалат, т. пл. 168-1 71, С. Вычислено, Е: С 37 95; Н 5,15; N 10ю21; S 15ю 50 ° C)H 1g N g0 S g 2 С Н 0 Найдено, 7: С 37,95; Н 5,04:, N 9,81; Б 15,27. F. 1, 1-,Двуокись 3-(2- ((2-диметиламиноме тил-4- тиа э олил) ме тилти о ) э тиламино -.4-метиламино-1, 2, 5-тиадиаз ола. 67 19 13969 К охлажденной до боС суспензии 1,1— -двуокиси 3, 4-диметокси — 1, 2, 5-тиадиазола (0,74 r, 4,17 ммоль) в 80 мл метанола в течение 45 мин по каплям 5 добавляют раствор 2 — ((2-диметиламинометил-4-тиаз олил) метил тио ) э тилами на (0,96 г, 4, 17 ммоль) (приготовленного на стадии Е) и получают 1,1-двуокись 3- (2- ((2-диметиламинометил-4- tp -тиазолил)метилтио)этиламино)-4-метокси-1,2,5-тиазола. R г = 0,64 (кремнезем, смесь дихлорметана и метанола в отношении 9:1). Температуру поддеро живают 6 С и в раствор барботируют в течение 8 мин безводный метиламин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 80 r силикагеля для хроматографии с применением градиентного элюирова- 2р ния смесью хлористого метилена и метанола. Нужные фракции объединяют и остаток повторно хроматографируют на 25 г окиси алюминия с применением градиентного элюирования смесью хлорис- 25 того метилена и метанола и получают 0,32 г продукта. Перекристаллизацией из изопропилового спирта и эфира по1 лучают целевое соединение, т. пл. 144-148 С (вспенивание). Вычислено, .: С 38,28; Н 5,35; N 22, 32; S 25,55. С „Н„И,О,Б Найдено, : С 37,39; Н 5,43; N 22,19; S 25,40. Пример 18. 1,1 Äâóîêèñü 335 -амино-4- (2- ((2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио)этиламино )- t, 2, 5-тиадиазола. Раствор 2- ((2-гуанидинотиазол-440 -ил)метилтио)этиламина (2,75 r, 11,9 ммоль) (полученного нейтрализацией 2- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио) этиламинодигидрохлорида (4,0 г, 13,0 ммоль), 2,5 н. водной гидрооки45 сью натрия и экстракцией этилацетатом . в 30 мл метанола в течение t ч добавляют к хорошо перемешанной холодной (при 0 С) суспензии 3,4-диметоксио -1, 2, 5-тиадиазол-1, 1-диоксида (2, 12 г, 11,3 ммоль) в 220 мл метанола. Поддерживая нулевую температуру, через раствор в течение 6 мин барботируют безводный аммиак и продолжают перемешиванием полчаса при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 120 г силикагеля и хроматографируют с применением градиентноro элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Нужные фракции объединяют, выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 120 г силикагеля для хроматографирования с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают, а остаток хроматографируют на 40 г силикагеля с использованием градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Нужные фракции объединяют, концентрируют в вакууме, фильтруют, сушат в высоком вакууме и получают целевое соединение с т. пл. 134-149 С (вспенивание). ЯМР-спектр (100 МГц) в d -диметилсульфоксиде + П10 + ПС1 показал следующие резонансы в : 7,16 (с, 1Н); 3,84 (с, 21); 3,52 (т, 2Н); 2, 75 (т, 2Н) и также присутствие примерно 1,2 моль метанола. Вычислено, %: С 30,56; Н 4,72; N 27,95; S 23,99. С,Н ÄN О,S,-1,2 СНзон Найдено (с поправкой на 1, 31 Н О),%: С 30,19; Н 4,32; N 27,91; А 24,71. Пример 19. 1,1-Двуокись 3-j2-f(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио) этиламино 1 — 4-(2-оксиэтиламино)-1, 2, 5-тиадиазола. К хорошо перемешанной суспензии .1,1-двуокиси 3, 4-диметокси-t 2, 5-тиадиазола (2,05 r, .11,5 ммоль) в 100 мл сухого метанола при 3 С в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 2- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио)этиламина (из дигидрохлорида, 3,5 г, 11,5 ммоль) в 40 мл сухого метанола. Через l5 мин при 3 С быстро bio каплям добавляют раствор этаноламина (1,03 мл, 17,3 ммоль) в 10 мп метанола и перемешивают 15 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и получают продукт в виде хрупкой пены, кристаллизующейся из метанола. Двумя перекристаллизациями из метанола получают целевое соединение,, начинает медленно осмоляться при 115ОС, разлагаться — при 175 С. Вычислено, .: С 32,50; Н 4,46; М 27,57; S 23,66. С ><" 1в" вОз5з Найдено (с поправкой на 3,85 . Н О), %: С 32,77; Н 4,21; N 27,90; S 24,39. 2! 1 39696 Пример 20. 1,1-Двуокись 3-метиламино-4-{2-((2-пиридил)метилтио)этиламиноj-1,2,5-тиадиазола. Раствор 2- f(2-пиридил)метилтио .т 5 этиламина (из дигидрохлорида 3,5 г 10,6 ммоль) в 25 мл сухого метанола по каплям добавляют в течение 30 мин к хорошо перемешанной суспенэии 1,1 -двуокиси 3 4-диметокси-1,2,5-тиадиа- 1р зола в 200 мл сухого метанола, кото рую охлаждали на ледяной бане с водой до 0-5 . После перемешивания холодного раствора 15 мин в раствор барботируют безводный метиламин в те- 15 чение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 45 мин, выпаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из метанола. Двумя перекристаллизациями из метанола получают целевое соединение, т. пл . 168-171 С. Вычислено, 7: С 42,15; Н 4,82; N 22,35; S 20,46 ° С 11 Н 15 5 02 2 25 Найдено, 7: С 42,07; Н 4,75; N 22,28; S 20,73. Пример 21. 1,1-Двуокись 3-% 2 t(5-диметиламинометил-2-тиенил)-метилтио)этиламин )-4-метиламино-1,2,5-тиадиазола. Раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-тиенил)метилтио )этиламина (1,0 г, 4,34 ммоль), полученного известным способом, в 25 мл сухого метанола по 35 каплям добавляют в течение 35 мин к перемешиваемому раствору 1, 1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (0,77 r, 4,34 ммоль) в 150 мл сухого метанола, который бып охлажден до 0-3 С на водяной бане со льдом. По завершении добавки в раствор барботируют безводный метиламин в течение 10 мин и раствор перемешивают дополнительно 15 мин. Реакционную смесь 45 выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 50 r силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью ацетонитрила и метанола. Соответствующие фракции объединяют и получают 1,0 r 5Р продукта. Перекристаллизацией из метанола получают целевое соединение, т. пл. 60,)-66 С. Пример 22. 1-Окись 3-12- ((5-диметиламинометил-2-фурил) метилтио1этиламино (-4-этиламино-1,2,5-тиадиазола. 7 22 Раствор 2-((5-диметиламинометил: -2-фурил)метилтио этиламина (2,64 г, 12,3 ммоль) в 25 мл сухого метанола в течение 30 мин по каплям добавляют к хорошо перемешанному раствору 1-окиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г, 12,3 ммоль) в 75 мл сухого метанола, охлажденного до 8 С на водяной бане со льдом. Через 15 мин добавляют 4,0 мл этиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на 55 r силикагеля с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Нужные фракции объединяют, выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают эфиром и декантируют. Остаток обрабатывают свежим эфиром и получают 1,5 r целевого соединения, т. пл. 68-74 С. Вычислено. Е: С 47,04; Н 6,48; N 19,59, $ 17,94. С 1 Н 2Py0aS2 Найдено (с учетом 1, 24Х Н 20), 7: С 46,54; Н 6,33; N 19,37; S 17,96 ° Пример 23. 1,1-Двуокись 3-1 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино)-4-пропиламино-1, 2,5-тиадиазола. Раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламина (2,41 r 11,2 ммоль) в 25 мл сухого метанола по каплям добавляют в течение 30 мин к хорошо перемешиваемой суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г, 11,2 ммоль) в 200 мл сухого метанола, охлажденной до 2 С на водяной бане со льдом. Через 15 мин сразу добавляют 4, О мл н-пропиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 55 r силикагеля и хроматографируют с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Нужные фракции смешивают, выпаривают при пони" женном давлении и полученный сироп кристаллизуют из эфира. Получают 3,7 r целевого соединения, т.пл. 164-166 С. Спектр ЯМР (100 МГц) в и -диметил" сульфоксиде показал присутствие 0,9 ммоль метанола. Вычислено, : С 45,86; Н 6,92; N 16,82; S 15,40. C y(H „Н,0 ф,, 0,9 СНБО 23 13969 Найдено, : С 45,60; Н 6, 93; N 17,08; S 15,47. Пример 24. а) 1-Окись 3-ами- . но-4-(2- ((5-диметиламинометил-2-фу5 рил) ме тилтио 1этиламино 1, 2, 5-тиадиазола. Раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламин (3,3 г, 15,4 ммоль) в 25 мл метанола в течение 30 мин по каплям добавляют к хорошо перемешанному раствору i-окиси 3,4-диметокси-i 2,5-тиадиазола (2,5 г, 15,4 ммоль) в 75 мл метанола, охлажденному до 8 С на ледяной бане с водой. Через 1,5 ч в раствор барботируют безводный аммиак в течение 8 мин и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и 20 остаток помещают на 60 r силикагеля для хроматографирования с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Нужные фракции. объединяют, выпаривают, про- 25 дукт кристаллизуют из ацетонитрила. Перекристаллизацией из изопропилового спирта получают 2,5 r целевого соединения, т.пл. 139-142 С. Вычислено, ; С 43,75; Н 5,61; 30 N 21,26; S 19,46. Сп Найдено, %: С 43,71; Н 6,05; N 21,32; S 19,51. в) 1-Окись 3-амино-4- (2- ((5-диме35 тиламинометил-2-фурил) метилтио1 этиламино -1, 2,5-тиадиазола. Смесь 1-окиси 3-амино-4-метокси-1, 2, 5-тиадиазола (17, 16 r, О, 117 моль) и 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)ао метилтио этиламина (25,0 r, 0,117 моль)в 250 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 1б ч, охлаждают до 0 С и собирают -осадок фильтрованием. Твердое вещество пере- кристаллизуют.из 50 -ного водного метанола с получением названного соединения в виде бесцветного кристаллического порошка, т. пл. 153-154,5 С (с разложением) идентичного соединению, полученному в примере 32а. Вычислено, : C 43,75; Н 5,81; N 21,26; S 19,47. С „Н „Ы,О,8 Найдено (поправка на 0,3 Н О), Ж: С 43,36; Н 5,54; N 20,91; S 19,88. Пример 25. 1,1-Двуокись 3-амино-4- (2- ((5-диметиламинометил67 24 -2-фурил)метилтио) этиламино )- 1,2, 5-тиадиаэола. Раствор 2- E(5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио )этиламин (2,5 r 11,7 ммоль) в 50 мл сухого метанола в течение 45 мин по капляк добавляют к хорошо перемешанной суспензии 1, 1-двуокиси 3,4-днметокси-1,2,5-тиадиаэола (2, 08 r, 11,8 ммоль) s 200 мл сухого метанола, охлажденной на водяной бане со льдом до 5 С. Через 30 мин в раствор барботируют безводный аммиак в течение 10 мин и смесь перемешивают при комнатной температуре 8 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 200 г силикагеля и хроматографируют с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена в метаноле. Соответствующие фракции собирают, выпаривают и получают 3,6 г продукта, Перекристаллизацией из смеси метанола и эфира получают целевое соединение, т. пл. 156-158 С. Вычислено, .: С 41,72; Н 5,54; N 20,28; S 18,56. С„Н „,,0,8, Найдено, : С 41,50; Н 5,52„ N 20,33; S 18,74. Пример 26. 1) 1-Окись З-ами-. но-4-(2- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)ме- тилтио)этиламино)-1,2,5-тиадиазола. . Раствор 2- ((гуанидинотиазол-4-ил)метилтио)этиламина (из дигидрохлорида, 6,08 г, 20,0 ммоль) в 50 мл метанола по каплям добавляют в течение 45 мнн к охлажденному до 5 С хорошо перемешанному раствору 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазол-1-оксида (3,24 r 20,0 ммоль) в 150 мл метанола. После перемешивания при 5-10 С в течение 1,5 ч в раствор барботируют безводный аммиак в течение 10 мин и перемешивание продолжают при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 65 г силикагеля и хрома« тографируют с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола, Соответствующие фракции объединяют, выпаривают и получают 4,16 r продукта из метанола. Перекристаллизацией из метанола получают целевое соединение, т. пл. 167-170 С (с разложением). Вычислено, Ж: С 31,20; H .,07; N 32,35; S 27,76. С 9 Н 1 ЛЭОЯЗ 13969 Найдено (с коррекцией на 0,48 Н10), .: С 30,39; Н 3,97; N 32,25; S 27,91. Перекристаллизацией сырого продук5 та из 95 этанола получают целевое соединение в форме моногидрата, т.пл. 136-138 С (с разложением). Вычислено, : С 29,66; Н 4,42; N 30,75; S 26,,39. 10 С З Н qN g0Sg Н О Найдено, : С 24,92; H 4,42; N 30,84; S 26,58. Пробу продукта в форме свободного основания суспендируют в 95 -ном этано- 15 ле, обрабатывают одним эквивалентом водной 6,0 н. соляной кислотой, фильтруют и получают соляно-кислую соль, т.пл. 200-201 С. (с разложением). Вычислено, : С,28,23; Н 3,95; N 29,26; С1 9,26. С,Н „ С11,08, Найдено (с поправкой на 1,02% Н О), : С 28,26;.Н 3,83; N 29,41; С1 9,53, 2) 1-Окись 3-амино-4- (2- ((2-rya- 25 нидинотиазол-4-ил)метилтио этиламино 3-1, 2, 5-тиадиазола. А. 1-Окись З-амино-4-метокси-1,2,5-тиадиазола. 2,75 н. раствор аммиака в метаноле gp (56,0 мл, 0,154 ммоль) добавляют по каплям в течение 1 ч к хорошо поремешиваемому раствору 1-окиси 3,4-диметокси-1, 2, 5-тиадиазола (24, 3 r, 0,15 моль) в 725 мл метанола при 6 35 20 С. Получившийся раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре и концентрируют примерно до 125 мл при пониженном давлении. Выдержав реакционную смесь 16 ч при 0 С ее фильтру- 4 ют и высушивают с получением 19,9 г продукта. Аналитическую пробу готовят перекристаллизацией из метанола с получением названного соединения, т.пл. 182-184 С (с разложением). Вычислено, : С 24,49; Н 3,43; N 28,56; S 21,79. C H,N,0,S Найдено, .: С 24,22; Н 3,63; М 28,60; S 21,92. В. 1-Окись 3-амино-4-12- f (2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио)этиламино -1, 2, 5-тиадиаэола. К раствору 2- ((гуанидинотиазол-4-ил)метилтио этиламина (816, 5 г, 55 3,53 моль) в 7,790 мл метанола добавляют 1-окись З-амино-4-метокси-1,2,5-тиадиазола (519,4 r, 3,53 моль (по67 26 лученчого в стадии А), а затем 115,8 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 24 С 5 ч, добавляют еще 1012 мл воды и продолжают .перемешивание в течение 17 ч. Осадок собирают фильтрованием, промывают холодным метанолом и высушивают на воздухе. Неочищенный продукт перекристаллизовывают двумя порциями из смеси 2-метоксиэтанола и воды с получением названного соединения с 80 -ным выходом в виде светло-желтого порошка, содержащего 1 моль воды, т.пл. 144,5146 С (c разложением). Этот продукт идентичен соединению, полученному в примере 34, Вычислено, : С 29,66; Н 4,42; N 30,74; S 26,39; Н О 4,93. С,Н „1 1,08g Н,О Найдено, .: С 29,47; Н 4,35; N 30,86; S. 26,47; Н О 5,17. Пример 27. 1,1-Двуокись 3-бензиламино-4- (2- (5-диметиламинометил-2-фурил)-метилтио)этиламино -1,2,5-тиадиазола. Раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио1этиламина (2,4 г, 11,2 ммоль) в 30 мл сухого метанола по каплям добавляют в течение 35 мин в перемешиваемый раствор 1, 1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г, 11,2 ммоль) в 200 мл сухого метанола, охлажденный до 1-3 С на водяной бане со льдом. Через 15 мин при 0-3 С добавляют бензиламин (1,8 г, 1,83 мл, 16,8 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 50 r силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции собирают и получают 4,1 г продукта. Перекристаллизацией из водного метанола, а затем из метанола получают целевое соединение, т. пл. 152 С (с разложением). Спектр ЯИР (100 МГц) в dg-диметилсульфоксиде показал присутствие 1,0 моль метанола. Вычислено, : С 51,37; Н 6,25; N 14,98. С „ Н „Н,О,8 Наидено, : С 51,51; Н 6,05 N 14,78. Пример 28. 1, I-Двуокись 3— (2- j{ 3-диметиламиноме тил-фенил) ме27 3969 тилтио) э тиламино -4 — метиламино-1, 2, 5-тиадиазола. Раствор 2-((3-диметиламинометил-фенил)метилтио1этиламина (2,51 r, 11,2 ммоль) в 25 мл сухого метанола по каплям добавляют в течение 30 мин к хорошо перемешанной суспензии 1, 1-двуокиси 3, 4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 r, 11,2 ммоль) в 200 мл су- 1ð хого метанола, охлажденной до 2 С на водяной бане со льдом., Через 15 мин при 2-5ОC в раствор барботируют безводный метиламин в течение 10 мин и раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакционную сме сь выпарив ают при по ниже н ком давлении,остаток помещают на 60 г силикагеля и хроматографируют с применением градиентного элюирования смесью хлорис- 20 того метилена и метанола. Соответствующие фракции объединяют и получают 2, 96 r продукта. Перекристаллизацией иэ ацетонитрила и затем из метанола получают целевое соединение, т.пл. 25 154-158 С. Спектр ЯМР (100 ИГц) в d<-диметилсульфоксиде показал присутствие - 0,6 моль метанола. Вычислено, 7: С 48,20; Н 6,59; N 18,02; S 16,49. Зр С ) H) N (O S Оьб СН40 Найдено, Е: С 47,99; Н 6,78; N 17,81; S 16,09. Пример 29. 1,1-Двуокись 3-амино-4- 14- (5-диметиламинометил-2-фурил)бутиламино -1,2,5-тиадиазола. Раствор 4- (5-диметиламинометил-2-фурил)бутиламина (1,61 r, 8,2 ммоль) в 25 мл сухого метанола по каплям до- 4р бавляют в течение 35 мин к хорошо перемешанной суспенэии 1,1-двуокиси 3,4диметокси-1,2.,5-тиадиазола (1,46 r, 8,2 ммоль) в 150 мл сухого метанола, которая была охлаждена до 0-3 С на во-45 дяной бане со льдом. Через 15 мин в раствор барботируют безводный аммиак в течение 5 мин и раствор перемешивают еще 30 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 60 r силикагеля и и хроматографируют с применением градиентного элюирования смесью ацетонитрила и метанола. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают и получают 1,68 г продукта. Кристаллизацией из ацетонитрила получают целевое соединение, т. пл 154-156ОС (c разложением). 67 28 Вычислено, 7: С 47,69; Н 6,47; N 21,39; $ 9,80. С 73 Н 1 1 03 Найдено, Е: С 47, 73; Н б, 28; N 21,23; S 9,84. Пример 30. 1,1-Двуокись 3-амико-4- 2- ((2-диметиламинометил-4-тиазолил) метилтио этиламино j-1, 2, 5-тиадиазола. Раствор 2- E(2-диметиламинометил-4-тиазолил)метилтио)этиламина (0,9 г, 3,89 ммоль) в 20 мл сухого метанола по каплям добавляют в течение 40 мин к хорошо перемешанной суспенэии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (0,69 г, 3,89 ммоль) в 70 мл метанола, которую охлаждают до 8 С о и в течение 8 мин в раствор барботируют безводный аммиак, затем раствор оставляют при перемешивании при комнатной температуре на 18 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 150 r силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью ацетонитрила и метанола. Соответствующие фракции объединяют и выпаривают. Получают 0,66 r продукта. Пену растворяют в 2-пропаноле, выпаривают досуха и получают целевое соединение, т. пл. 60-65 С. Спектр SIMP (100 МГц) в d<-диметилсульфоксиде показал присутствие примерно 0,15 моль 2-пропанола. Вычислено, 7:.С 3?,02; Н 5,21; N 22,62; $ 25,89. С Н < Найдено (коррекция на 2,7X. HgO), Х: С 36,75; Н 5,13; И 21,75; Б 25,03. Пример 31 1,1-Двуокись 3-циклопропилметиламино-4-t 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио1этиламино)-1,2,5-тиадиаэола. Повторяют в основном способ по примеру 7 за исключением того, что использованный в нем 2-пропиниламин заменяют эквимолярным количеством циклопропилметипамина и продукт кристаллизируют из метанола. Перекристаллизацией из метанола получают 1,б r целевого соединения, т. пл. 86-89 С, плавится с разложением. Спектр ЯМР (100 МГц) в d -диметилсульфоксиде показал присутствие 1,25 моль мета иола. Вычислено, Ж: С 47, 13; Н 6, 88; N 15,93 ° С Í фф Б g.1,25 СН О 29 1396967 30 Найдено (с коррекцией на 0,68 . продукт в виде масла, нагревают при Hz0) : С 47,40; Н 6,49; N 15,77. температуре обратного холодильника У Пример 32. 1,1-двуокись 3- до тех пор, пока весь продукт не зак-бутиламино-4-12- Г(5-диметиламиноме- Ристаллизуется, затем смесь фильтрутил-2-фурил)-метилтио1этиламино 1- ют, сушат и полу, ц ют с шат и по чают 2 5 r целевого -1 2 5-тиациазола. соединения, т. пл. 203-205 С. ) ) Процесс повторяют по примеру 7 за Вычислено) Ж. С 39,87) 5)3 Ф исключением того, что используемый в N 19)38; S 17)74 ° нем 2-пропиниламин заменяют эквимоляр- 10 )2 H )s Ns0ф 2 ным количеством бутиламина. Сырой продукт хроматографируют три раза, сушат с подогревом в высоком вакууме Пример 35. 1,:1-Двуокись 33,5 ч и получают 1,81 r целевого сое- -22- L(5-диметиламинометил-2-тиенил)динения в виде смолистой пены. ме тилтно ) этиламино j-4-пр опиламиноВычислено, : С 47, 86; Н 6, 78; -1, 2, 5-тиадиазола. N 17,44. Процесс повторяют по примеру 21 СН МОЯ за исключением того, что используемый 2) 5 3 2 Найдено с поправкой на 1,34 Н„О в нем метиламин заменЯют эквимолЯРным : C 47 60. Н 6 81. N 17 81 2р количеством пропиламина. Хроматограр и м e р 33 1 1«Двуокись> 3- фиеи полУчают 3, 5 r кРисталлическо— -12- ((5-диметиламинометил-2-фурил)ме- го продукта. Перекристаллизацией из тилтио J3THJIBMHHQJ-4- (2-пиридил)ме- ацетонитрила получали целевое соедитиламино -1 2 5-тиадиазола нение, т. пл. 194-196 С (разлагается). Процесс повторяют по примеру 7 за 25 Вычислено, : С 44,64; Н 6,24; исключением того, что используемый N 17,35; S 23)84. в нем 2-пропиниламин заменяют эквимолярным количеством 2-аминометилпири- Наидено) C 44)66; " 6)02; дина. Нужные фракции после хроматографии на колонке объединяют и получа- 30 Пример 36. 1,1-Двуокись 3ют 3,9 г продукта. Двумя перекристал- -12-((5-диметиламинометил-2-тиенил)лизациями из изопропилового спирта метилтио)этиламино -4- ((3-пиридил)меполучают целевое соединение, т. пл. тиламино)-1,2,5-тиадиазола, 43-43 С. Пробу продукта перекристал- В основном повторяют процесс по лизовывают из абсолютного этилового примеру 21 за исключением того, что спирта, твердое вещество нагревают используемый в нем метиламин заменяв вакууме в течение 6 ч при 60 С и ют эквимолярным количеством 3-аминополучают расплав. Расплав растворяют метилпиридина. Соответствующие фракв горячем изопропиловом спирте, соби- ции после хроматографии на колонке рают фильтрацией при комнатной темпе- 40 объединяют и получают 3, 10 r целеворатуре, сушат в высоком вакууме и по- го соединения в виде масла. Продукт лучают целевое соединени, т. пл. 45- растворяют в избытке .5 -ной НС1, вы47 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в dg-ди- паривают, растирают с изопропиловым метилсульфоксиде показал присутствие спиртом и получают твердый продукт, 1,25 моль изопропилового спирта. 45 т.е. указанное в названии соединение Вычислено, .: С 51,05; Н 6,70; . в форме двуххлористоводородной соли, N 16,42. т. пл. 143-146 С. С Н 2 N60 S 2 ° 1,25 С ЗН О Вычислено, %: С 41,13; Н 4,99; Найдено (с поправкой на 0,58% Н20) ) N 15,99; S 18,30. %: С 51,08; H 6,32; N 16)03. C )g Н2 С121 1 028 Пример 34. 1,1-Двуокись 3- Найдено (с коррекцией на 2,04% -12- ((5-диметиламинометил-2 фурил)- Н О)) %: С 41,25; Н 4,90; N 16,18; метилтио этиламино)-4-гидроксиламино- S 18,52. -1, 2, 5-тиадиаэол-1, 1-диоксид. Пример 37. 1 1-Двуокись 3Повторяют в основном процесс по -амино-4- (2- ((5-диметиламинометил-2примеру 8 за исключением того, что -тиенил)метилтио)этиламино -1,2,52-пропиниламин заменяют эквимолярным -тнадиазола. количеством гидроксиламина. Неочищен- Раствор 2- t(5-диметиламинометил. ную реакционную смесь, содержащую -2-тиенил)метилтио)этиламина (2,0 г, 31 13969 8,68 ммоль) в 25 мл метанола по каплям добавляют в течение 35 мин к перемешиваемому раствору 1,1 †двуоки. 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (1,55 r, 8,68 ммаль) в 200 мл метанола, охлажденному до 3 С на водяной бане со льдом. После перемешивания в течение. 15 мин через раствор барботируют безводный аммиак в течение 10 мин. Реак- 10 ционную смесь выпаривают при пониженном давлении и получают 3,3 r целевого соединения. Спектр ЯМР (100 МГц) в D -диметилсульфоксиде показал следующие резонансы d : 6,88 (д,1Н); 6,78 (д, 1Н); 4,03 (с, 2Н); 3,61 (с, 2H); 3,54 (т, 2Н); 2,74 (т, 2Н); 2,22 (с, 6Н), а также присутствие около 2/3 моль метанола. 20 Пример 38. 1,1-Двуокись 3-(3-(3-диметиламинометилфенокси) пропиламино -4-метиламино-1,2, 5-тиадиазола. Раствор 3-f3-(диметиламинометил) — 25 фенокси)пропиламина (2,73 г, 14,0ммаль) в 50 мл метанола по каплям добавляют в течение 60 мин к перемешиваемой суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси1,2,5-тиадиазола (2,5 г, 14,0 ммоль) 30 в 250 мл метанола, охлажденной до 4 С на водяной бане со льдом. После 20 мин перемешивания в раствор барботируют безводный метиламин в течение 10 мин. Реакционную смесь вынари- З вают при пониженном давлении и остаток помещают на 75 г силикагеля для хроматографиравания с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Соответ- „О ствующие фракции объединяют, выпаривают, затем растворяют в н-пропаноле и обрабатывают однИм эквивалентом соляной кислоты. Получают продукт в форформе хлористоводородной соли. Перекристаллизацией из водного этанола получают целевое соединение, как хлористоводородную соль. т. пл. 140145 С. Вычислено, Ж: С 46,20; Н 6,20; И 17,96; S 8,22; С1 9,09. C „И„С1Н О,8 Найдено (с коррекцией на 3,7Х Н О), Ж: С 46,21; Н 6,06; N 18,24; S 8,38; С1 9,05. Пример 39. 1-Окись 3-амино55 -4-1, 2- (2- (2-метилгуанидинртиаэ ол-4-ил) метилтио )этиламино j-1, 2, 5-тиадиаэола. 67 32 А. 2 — 2- (2 — Heòèëãóàíèäèíî) тиазол-4-ил )ме тилтио- этил амин. Цистамин соляно-кислый (1, 8 r, 16, б ммаль) и 2 — (2 — метилгуанидино)-4-хлорме тилтназ ол соля но — кислый (4,0 r, 16,6 ммаль) (полученный из (N-метиламидина) тиомачевины и 1,3-дихлор-2-пропанола) смешивают с 20 мл концентрированной соляной кислоты и раствор нагревают на масляной бане при 100 С. Через два часа смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток подщелачивают 407-ным водным раствором NaOH. Водную фазу несколько раз экстрагируют метилацетатам, органическую фазу сушат, фильтруют, выпаривают и получают 3,35 r целевого соединения. Спектр SIMP (60 МГц) в 010 дал следующие характеристические резонансы /: 6, 52 (с, 1Н); 3, 60 (с, 2Н); 2,70 (м, 7H). В. 1-Окись 3-амина-4- (2- E(2-метилгуанидина-тиазол-4-ил)метилтио)этиламино)-1 2 5-тиадиазола, Раствор 2- ((2-(2-метилгуанидино)— тиа зол-4-ил метилтио J этиламина (2, T r, 8,56 ммоль) (полученного на стадии А) в 50 мл метанола по каплям добавляют в течение 30 мин к раствору 1-окиси 3,4-диметакси-1,2,5-тиадиазола (1,39г, 8,56 ммоль) в 170 мл метанола, охлажденному до 7 С. В раствор барбатируют безводный аммиак в течение 7 мин, затем оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на 100 r силикагеля (230-240 меш) быстрым методом с применением градиентного элюиравания смесью ацетонитрила и метанола. Нужные фракции собирают, выпаривают и остаток хроматог" рафируют на препаративной системе HPLC с использованием р -порасил силикагеля. Соответствующие фракции собирают, концентрируют, до малого объема, фильтруют и получают целевое соединение, т. пл. 86-91 С. Спектр ЯМР (100 МГц) в и -диметилсульфоксиде показал присутствие - 0,8 малв Этаиола. Вычислено, X: С 35,06; Н 5,28; Н 28,20; $24,21. С 1оН g Ng0 8 0,8 С.рН О Найдено (с учетом 1,64K Н О), Х: С 35,66; И 5,05; N 28,33", S 23,96. Пример 40. 1,1-Двуокись 3-(2- Г(2-аминотиазол-4-ил)метилтиа 96967 34 55 33 13 этиламино 3-4-метиламино-1, 2, 5-тиадиазола. А. 2- ((2-Аминотиазол-4-ил)метилтио) этиламин дигидрохлорид. Цистамин соляно-кислый (5,65 г, 50,0 ммоль) и 2-амино-5-хлорметилтиазол соляно-кислый (9,25 r, 50,0 ммоль растворяют в 70 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают на масляной бане при 105 C. После 64 ч нагревания смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток растирают с ацетоном. Собранный продукт снова растирают с этаналом, фильтруют, сушат и получают целевое соединение, т. пл. 170-200 С. Вычислено, : С 27,48; Н 4,90; N 16,02; S 24,46; С1 27,04. С,Н „С1, 1,8., Найдено, : С 27,2; Н 5,07; N 15,91; S 24,15; С1 27-,24. В. 1, 1-Двуокись 3-(2- E(2-аминотиазол-4-ил)метилтио1этиламино )-4-метиламино-1,2,5-тиадиазола. Раствор 2- ({2-аминотиаэол-4-ил)метилтио)этиламина (из дигидрохлорида, 3,0 г, 11,4 ммоль) (полученного на стадии А) в 25 мл метанола по каплям добавляют в течение 1,5 ч к холодной (при 5 С) перемешиваемой частичной суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,03 r, 11,4 ммоль) в 55 мл -метанола. Через 1,5 ч в раствор барботируют безводный метиламин в течение 30 мин и пе-, о ремешивают при 5 С 19 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 400 г силикагеля и хроматографируют смесью ацетона и хлористого метилена (7:3). Соответствующие фракции объединяют, выпаривают и получают продукт. Перекристаллизацией из 95% этанола получают целевое соединение, т. пл. 200201 С. Вычислено, : С 32,32; Н 4,32; N 25,13; $ 28,76. С,Н „1 1,0,8„ Найдено, : С 32 25; Н 4 20; М 25,06; S 29,14. Пример 41. t,1-Двуокись 3-12- ((2-диметиламинотиазол-4-ил)метилтио) этиламино )-4-метиламино-1, 2, 5-тиадиазола. А. 2- ((2-Диметиламинотиазол-4-ил)метилтио)этиламин. Цистамин соляно-кислый (5,24, r, 45,9 ммоль) и 2-диметиламино-4-хлор5 35 метилтиазол соляно-кислый (9,8 r, 45,5 ммоль) {полученный из N N †диметилтиомочевины и 1,3-дихлор-2-пропана) растворяют в 45 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают на масляной бане при 100 С в течение 96 ч. Смесь выпаривают при понижен" ном давлении, остаток подщелачивают 40 -ной водной гидроокисью натрия. Водную фазу экстрагируют метилацетатом, сушат, выпаривают и получают целевое соединение в виде масла, которое применяли без дальнейшей очистки на стадии В. Спектр ЯМР (60 ИГц) в D O показал следующие резонансы d : 6,97 (с, 1Н); 3, 94 (с, 2Н); 3,67 (с, ЗИ); 3, 15 (с, ЗН); 3,05 (м, 4Н). В. Раствор 2-((2-диметиламинотиазол-4-ил)метилтио)этиламина (2,5 г, 11,5 ммоль) (полученного в стадии А) по каплям добавляют в течение 30 мин в охлажденную до 7ОС, перемешиваемую суспензию 1, 1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиаэола (2,05 r, 11,5 ммоль) в 200 мл метанола. В раствор барботируют безводный метиламин в течение 7 мин и после 3 мин перемешивания смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из метанола и получают 1,6 r продукта. Двумя перекристаллизациями из 2-метокси- этанола получают целевое соединение, т. пл. 227-229 С. Пример 42. 1, 1-Двуокись 3†(2- ((5-диметиламинометил-2-тиенил)метилтио) этиламино )-4-этиламино-1, 2, 5-тиадиазола. В основном повторяют процесс по примеру 29 за исключением того, что используемый в нем метиламин заменяют эквимолярным количеством этиламина. Соответствующие фракции от хроматографии на колонке растворяют в теплом изопропиловом спирте и насыщают безводной НС1. Кристаллическое твердое вещество собирают фильтрацией, промывают ацетоном, сушат и получают 2,9 r целевого соединения в форме соляно-кислой соли, т. пл. 246-247оС (с разложением). Вычислено, : С 39,47; Н 5,68; N 16,44; S 8,32. С „Н„С11,0,5, Найдено, %: С 39,81; Н 5,74; N 16,62; S 8,20. 36 1396967 Пример 43. 1,1-Двуокись 3-метиламино-4-(3-(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино 1,2,5-тиадиазола.. Раствор 3-,(3-пиперидинометилфенок5 си)пропиламина (2,35 г, 9,46 ммоль) в 30 мл метанола добавляют по каплям в течение 40 мин и перемешиваемой частичной суспензии 1, 1-двуокиси 3, 4-диметокси-1,2 5-тиадиазола (1,68 г, 9,45 ммоль), охлажденной до 1 С на водяной бане со льдом., Через 15 мин в раствор барботируют безводный метиламин в течение 5 мин,,затем раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток хроматографируют методом быстрой хроматографии на 100 г силикагеля (230-400 меш) с использовани- 2р ем смеси метанола и ацетонитрила. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают и получают 2,2 r.продукта. Кристаллизация из ацетонитрила с обработкой активированным углем дает 2Б целевое соединение, т. пл. 182-184 С. Вычислено, 7.: С 54 94; Н 6 92; N 17,80; S 8,15. С g Н И Оз Я Найдено, 7: С 54,90; Н 7,07; Зр N 18, 14; $8,29. Пример 44. а) 1-Окись 3-амино-4-(3-(3-пиперидинометилфенокси)пропиламино|-1,2,5-тиадиазола. Раствор 3-(3-пиперидинометилфенок35 си)пропрламина (из дигидрохлорида, 4,0 г,, 12,4 ммоль) в 40 мл метанола по каплям добавляют в течение 50 мин к раствору 1-окиси 3,4-диметокси-1, 2, 5-тиадиазола (2,01 r, 12,4 ммоль) в 200 мл метанола, охлажденному до 0 С на водяной бане со льдом. Через ! 5 мин в раствор барботируют в течение 5 мин безводный аммиак и раствор перемешивают при комнатной температуре 17 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и хроматографируют методом быстрой хроматографии на 100 r силикагеля (230-400 меш) смесью метанола и ацетонитрила. Соот- . ветствующие фракции объединяют, выпаривают и получают 4,18 r продукта. Перекристаллизацией из 95Х-ного водного этанола получают целевое соединение, т. пл. 155-157ОС (с разложением) . Вычислено, Ж: С 56, 17 Н 6,93; N 19,27; S 8,82. C „Н„Н,О,Н Найдено, 7: С 55, 97; Н 7,04 И 19,57; $ 8,63. в) 1-Окись 3-амино-4-(3- (3-пиперидинометилфенокси)пропиламиноg-1,2,5-тиадиазола. Смесь 1-окиси 3-амино-4-метокси-1,2,5-тиадиазола (9,16 г, 62,25 ммоль) и 3-(3-пиперидинометилфенокси)пропиламина (15,46 г, 62,25 ммоль) (из соли дигидрохлорида) в 500 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 2 1/2 дней. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, оставшееся твердое вещество перекристаллизуют из метанола с получением 13,12 г (58X) указанного соединения в виде кристаллического порошка, т. пл. 157-159,5 С (с разложением). Пример 45 ° 1,1-Двуокись 3-12- ((2-гуанидинтиазол-4-ил)метилтио)этиламино)-4-метиламино-1, 2, 5-тиадиазола. Вводя в реакцию метанольную сус пензию 1, 1-двуокиси 3, 4-диметокси-1,2,5-тиадиазола с одним эквивален- . том метиламина и обрабатывая получившуюся 1,1-двуокись 3-метокси-4-метиламино-1,2,5-тиадиазола одним эквивалентом 2- ((2-гуанидинтиазол-4-ил)метилтио -этиламином, получают указанное соединение, которое идентично продукту, полученному в примере 15. Пример 46. 1,1"Двуокись 3-12- f(2-диметиламинометил-4-тиазолил)метилтио -этиламиноf-4-метиламино-1, 2, 5-тиадиазола. Вводя в реакцию метанольную суспензию 1, 1-двуокись 3,4-диметокси-1,2, 5-тиадиазола с одним эквивалентом метиламина и обрабатывая полученную 1,1-двуокись 3-метокси-4-метипамин-1, 2, 5-тиадиазола одним эквивалентом 2- ((2-диметиламинометил-4-тиазолил)метнлтио)этиламина (полученного в примере 20, стадия В), получают соединение, идентичное продукту, полученному в примере 17. П р и м ер 47. 1-Окись 3-амино-4-12- ((5-диметиламинометил-3-тиенил)метилтио этиламиноj-1,2,5-тиадиазола. Смесь 2- ((5-диметипаминометил-3-тиенил)метилтио)этиламина (1,8 г, 7,81 ммоль) и 1-окиси 3-амино-4-метокси-1,2,5-тиадиазола нагревают до 60 С (температура масляной бани) в течение 2 ч и перемешивают при ком» натной температуре в течение 18 ч. Раствор концентрируют почти досуха и 37 13969 кристаллический остаток помещают на 155 r силикагеля (230-400 меш) и очищают тонкослойной хроматографией с использованием градиентной элюции ме5 тиленхлоридом-метанолом, содержащим 1 NH ОН. Соответствующие фракции собирают и выпаривают досуха с-получением 2, 07 г бесцветного твердого вещества. При перекристаллизации из ацетонитрила получают названное соединение, т..пл. 141- 143 С. Вычислено, %: С 41,71; Н 5,54; N 20,27; S 27,84. С1 Н 19М ОБЗ Найдено, : С 41, 58; Н 5, 41; N 20,41; S 28,25. Для терапевтического использования фармакологически активные соединения, полученные согласно предлагаемому изобретению вводят как фармацевтические составы, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно такое соединение в форме основания или в форме нетоксичной фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли в смеси с фармацентически приемлемым носителем. Фармацевтические составы могут быть введены через рот, перентерально или как "óïïîçèòîðèé в прямую кишку. Может применяться широкое разнообразие фармацевтических форм. Так, если используют носитель, то препараты могут быть таблетированы, помещены в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или гранул, или в форме таблеток, или лепешек. Если применяется жидкий носитель, то препараты могут быть н форме сиропа, эмульсии, 40 мягкой желатиновой капсулы, стерильного раствора для инъекции, или водной или безводной жидкой суспензии. Фармацевтические составы готовят по известной технологии, Каждая дозированная единица содер-. жит активный ингредиент в количестве от 0,5 мг до 150 мг, и предпочтительно,от 2,0 мг до 50 мг. Активный ингредиент предпочтительно вводить равными дозами от двух до четырех раэ в день. Суточная доза колеблется от 1 до 600 мг и наиболее предпочтительно от 4 до 200 мг. Ъ Антагонисты гистаминных рецепторов водорода, являются эффективными ингибиторами желудочной секреции у животных и человека. Клиническая I a оценка циметидина 3N-циано-N -метил67 38 -N -2-(5-метил-(N-имидазол-4-ил)меИ тил(тио) этилгуанидина) как антагониста гистаминного рецептора водорода показала, что он является эффеКтивным терапевтическим агентом в лечении пептической язвенной болезни. Одной из стандартных моделей для определения антисекреторной активности желудка под действием антагонистов гистамина является перевязанный привратник крысы. В табл. 1 даны эффективные антисекреторные желудочные дозы (3J!,) в микромолях на кг веса в перевязанном привратнике крысы для соединений согласно изобретению. Определение антисекреторной активности желудка у крыс с перевязанным на дна часа привратником (по Shay) заключается в следующем. Процедура наложения лигатуры на привратник была выполнена по Shay для изучения перфорационных (прободных) язв желудка. Модификация этого метода используется для оценки антисекреторной желудочной активности соединения, а также для изучения желудочной секреции крыс. В эксперименте использовали самцов крыс линии Long Evans весом 280300 г. Животных помещали в отдельные клетки и привязывали на 24 ч при сво- бодном доступе к воде. Под эфирным наркозом доставали желудок через разрез средостения и вокруг привратника накладывали лигатуру из хирургической нити. После наложения шва на разрез введение эфира прекращали и испытываемое соединение или контрольное вещество вводили интраперитонеально или подкожно в объеме 1 мл/кг. Все соединения были солюбилиэированы одним эквивалентом соляной кислоты и доведены до нужного объема водой. Животных возвращали н клетки, удалили бутылки с водой из клеток, через 2 ч зверьков умерщвляли эфирам. Желудок удаляли и 2-часовое содержимое желудка отводили в пробирку с делениями для определения объема. Кислотность определяли титрованием 1 мл образца до рН 7,0 0,02 н. гидроокисью натрия с использованием бюретки с автоматической подачей титрующего раствора и электрометрического рН-метра (радиометра); Количество титруемой кислоты рассчитынали н микроэквивалентах умножением объема н миллилитрах 1396967 40 на концентрацию кислоты в миллиэкви- контрольного вещества. Установлено, валентах на литр. Процент ингибирова- что тест более чувствителен, если ния выхода кислоты рассчитан следу1 использовать подкожную инъекцию преющим образом: 5 парата и все последующие тесты про1 7 ингибирования выхода водили при подкожном введении. Спокислоты соб введения каждого соединения отмечен в табл. 1. Выход кислоты Выход кислоты Результаты изучения острой токсич(контроль) (лекарство) 100 10 ности на крысах-самцах и терапевтичесВыход кислоты кий индекс для соединений примеров (контроль) 24, 26 и 47 в сравнении с циметидином приведены в табл. 2. По меньшей мере пять крыс исполь- Токсичность отдельных соединений эовали для каждого уровня дозы и ми- 15 при изучении на мышах при внутривеннимум три уровня дозы использовали ном введении приведена в табл.. 3, для определения кривой зависимости Соединения формулы (I), где Z - СН,, от дозы. Сначала этот тест проводили t = О в испытуемых дозах не токсичс использованием внутрибрюшинной инъ- ны и их можно отнести к категории маекции испытываемого соединения или 20 лотоксичных соединений. Таблица 1 Соединение Способ внеде Эффективная ния инъекции доза ЭД 5 Юо мкмоль/кг по при меру 2 3 Внутрибрюшин- 12,5(4, 0-33,0) но Подкожно Внутрибрюшинно 0,46(0,26-0,74) 5В О, 69 (О, 81-1, 33) 0,20(0,03-2,9) 5С Подкожно Внутрибрюшинно 0,28(0,11-0,69) 0,46(0,02-3,!) Подкожно "10 и 10 О, 38 (О, 02-5, 33 ), О, 34 (О, 1 5-0, 81) 1, 15 (О, 32-3, 7) Оэ30(0109 110) 1, 39 (О, 39-4, 91 ) и и» 13 Внутрибрюшинно 0,41(0,19-0,81) 16 О, 08 (0,03-0, 15) О, 57 (О, 16-1, 84) 0,08(0,02-0,22) 17 Подкожно 1396967 42 Продолжение табл.1 1 2 3 1, 59 (О, 48-6, 46) 1 20 350 и 0,07(0,02-0,32). О, 14 (О, 05-0, 41) 0,04(0,015-0,12) 0,02(0,006-0,04) 0,08(0,04-0,22) 0,25(0,07-0,84) Оэ86(0124 2169) О, 14(0,07-0, 32) 0,52(0,08-2,33) 0,61(0,15-1,88) 0,65(0,46-4,45) . 0,05(0,03-0,14) О, 07 (О 03-0, 14) 0,5 «н «tr 27 и 28 и «н 33 и 3,4 38 40 н 10,0 0,04 44 Циметидин н "0,04 Внутрибрюшин но 9,0 Таблица 2 LDII.o, м /xI Соединение Терапевтический инПерорально Внутривенно декс внутривенно, LD Подкокно, ED tto 120 (106-191) 6100 (4837-12989) 136 Циметидин По примеру 24 ) 2000 > 2000 I 2000 40-50 4900-61 00 30 4050 5600 84 (77-91) 26 П р и м е ч а н и е. Цифры в скобках означают 957. достоверные пределы. 1396967 Таблица .3 Пример Соединение ЬЭ, мг/кг, внутривенно 172 Циметидин ВЬ-6188 BL-6204 8L-6218 И.-6217 BL-6262 BL-6165 И.-6196 BL-6272 BL-6271 65 1О 113 170 44 90 (75-108 мг) 24 Составитель Г. Гуляева Техред Л.Сердюкова (Редактор М. Недолуженко Корректор Н. Король Заказ 2508/59 Тирах 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
