Способ получения 2-амино-3-этоксикарбониламино-6-( @ - фторбензиламино)-пиридинглюконата

 

СО1ОЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

l1O ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3884101/23-04 (22) 26,04.85 (3!) Р 3416609.2 (32) 05.05,84 (33) ПЕ (46) 23.05.88. Бюл. Р 19 (71) Дегусса АГ (DE) (72) Хельмут Хеттхе, Петер Эмиг и Юрген Энгель (DE) (53) 547,822,2.07(088.8) (56) Патент ФРГ 9 1670522, кл. С 07 D 213/75> 1978 °

Патент ФРГ 9 1795858, кл, С 07 D 213/75, 1979.

Патент СССР Ф 1091855, кл. С 07 D 213/75, 10.09.81.

„SU„„1398772. АЗ (д) 4 С 07 D 213/75 // А 61 К 31/44 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЮЯНО-3ЭТОКСИКАРБОНИЛАИИНО-6-(и-ФТОРБЕНЭИЛAMHH0)-ПИРИДИНГЛЮКОНАТА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-амино-3-этоксикарбониламино-6-(и-фторбензиламино)-пиридинглюконата, обладающего противовоспалительным и анальгетическим действиями ° Цель — разработка способа получения новых соединений, обладающих указанными свойствами. Получение целевого соединения ведут из 2-амино-3-этоксикарбониламино-6-(I1 ôòoðáåí.зиламино)-пиридина, подвергая его взаимодействию с глюконовой кислотой при 140 С или сб -лактоном глюконоо вой кислотой в смеси растворитель вода при 40-90 С, 2 ил.. табл.

1398772

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к производному пиридина„ глюконату-2-амиобладающему противовоспалительным и анальгетическим действиями.

Цель изобретения — создание на основе известных методов, способа получения нового соединения, обладающего ценными фармакологическими свойствамн.

На фиг. 1 и 2 приведены ИК-спектры в KBr.

Пример l. 3,043 r (0,01 моль)

2-амино-3-этоксикарбониламино-6-(ифторбензиламино)-пиридина суспендируит в 10 мл абсолютного этанола в атмосфере азота и смешивают с приготовленным при 60 С в течение 30 мин о раствором 1,781 r (0,01 моль) G -лактона гликоновой кислоты в 10 мл воды.

Нагревают около 15 мин до 70 С до получения прозрачного раствора и затем упариваит в вакууме при 60 С досуха.

Остаток с 10 мл абсолютного этанола продолжаит испарять и высушивают в вакууме при 50 С °

Выход 4,33 г (90 от теории) глюконата флупиртина (2-амино-3-этоксикарбониламино-6-(и-фторбензиламино)- 35 пиридинаглюконата),, т. пл. 117-123 С.

Растворимость в воде около 0,01 . при

25 Г.

ИК-спектр в KHr;:.показаны на фиг, 1 и 2 ° 40

Пример 2. 3,043 r (0,01 моль)

2-амино-3 -э ток сик арбо нилами но-6- (ифторбензиламино) -пиридина интенсивно перемешивают с 96 г (0,01 моль) глюконовой кислоты и в атмосфере азо-45 о та нагревают 30 мин до 140 С. Расплав охлаждают, растирают с небольшим количеством 50%-ного этанола и фильтруют, Промывают небольшим количеством холодного этанола и высушивают в вакууме при 50 С.

Выход 4,1 г, т. пл, 116-123 С, Пример 3. 3,043 г (0,01 моль)

2-амино-3-этоксикарбониламино-6-(пфторбензиламино)-пиридина суспендиру 55 ют в 10 мл абсолютного этилового спирта в атмосфере азота, после чего полученную суспензии смешивают с приО готовленным при 40 С в течение 40 мин но-3-этоксик арбониламино-6- (n ATop бензиламино)-пиридина формулы раствором 1,781 r(0,,01 моль) O -лактона глюконовой кислоты в 10 мл воды. Реакционную смесь нагревают о

45 мин при 50 С до образования прозрачного раствора, после чего смесь о упаривают досуха в вакууме при 40 С.

Полученный остаток дополнительно упаривают с 10 мл абсолютного этилового спирта и продукт сушат в вакууме нри

50 С.

Выход 4,33 r.

Пример 4. 3,043 г (0,01 моль)

2-амико-3-этоксикарбониламино-6-(ифторбен3иламино)-пиридина суспендируют в 10 мл абсолютного этилового спирта в атмосфере азота, после чего полученную суспензию смешивают с о приготовленным при 80 С в течение

30 мин раствором 1,781 г (0,01 моль)

G-лактона глюконовой кислоты в 0 мл воды. Реакционную смесь 10 мин нагрео вают при 90 С до образования прозрачного раствора, после чего смесь о упаривают. досуха в вакууме при 60 С, Полученный остаток дополнительно упариваит с 10 мл абсолютного этилового спирта и продукт сушат в вакууме при 50 С.

Выход 4,33 г.

Обезболивающее действие введенных внутривенно флупиртин-глюконата и флупиртин-гидрохлорида на боль зубной пульпы бодрствующих собак.

На модели зубной пульпы бодрствующих разнопородных собак исследуют флупиртин-глюконат и флупиртин-гидрохлорид на их центральное обезболивающее действие после внутривенного введения. Боль зубной пульпы вызывают посредством раздражения электричеством, Уже через 15 мин после внутривенного введения флупиртин показывает отчетливое, зависящее от дозы, обезболивающее действие. Через 30 мин после внутривенного введения флупиртин-гликонат с ЕР = О, 7 2 мг/к г (в расчете на основание) так же сильно активен,,как и флупиртин-гидрохлорид с EB = 0,69 мг/кг (в расчете на основание). В случае солей обеих форм

30,33

Количе- Активность, Ж по отношению к контрольным животным ство живот 15 30 60 90 120

Доза, мг/кг (основание) Вещество ных, Флупиртинглюконат 0,44

6,1 -10,8 -13,5

4,6 7,6 3,2 х -1118

+SD 23,9 х 54,2

-7.9

14,1

45,9

76,6

38,4 52,8

0,68

31,4 42,5 37,8

+SD 46,6

53,4

67,7 62,4

59,3 57,) 71,6 х .64,4

+SD 49,4

48,3

0,89

26,0

51,6

0,76 0,73

0,70

0,72

ЕП5о н.з.

34,3

14,& 27,7

12,1 16,3

23,3

17,7

Флупиртин- 0,22 гидрохлорид

+SD 10,2

1.7, 2

Il,6

3 . 13987 продолжительность действия превыпает 2 ч.

1-я доза в 5 мл содержит, мг:

Флупиртин в виде основания 17,86

Глюконовая кислота 11 51

Глюконовая кислота (избыток)

Вода для инфекционных целей До 5 мл

Флупиртин-гидрохлорид растворяют в изотоническом растворе хлористого натрия.

Результаты обезболивающего действия флупиртин-глюконата и флупиртин-гидрохлорида при электрическом раздражении зубной пульпы у бодрствуI отличающийс я тем, что

2-амино-3-з то к с ик арбо нил амино-6- (ифторбензиламино)-пиридин подвергают взаимодействию с глюконовой кислотой

72

4 ющих собак разных пород после внутривенного введения приведены в таблице.

Растворимость при 25 С: флупиртинглюконат (164,5 мг в 3 мл воды, в расчете на основание 3,3 r в 100 мл воды) 3,33; флупиртин-гидрохлорид (1,89 г в 100 мл воды в расчете на основание 1,69 г в 100 мл воды) 1,69Х; флупиртин-малеат (О,! r в 100 мл воды, в расчете на основание 0,07 г в

100 мл воды) 0,07Х.

Фо рмула изобретения

Способ получения 2-амино-3"этоксикарбониламино-6-(и-фторбензиламино)пиридинглюконата формулы при 140 С или с С -лактоном глюконовой кислоты в смеси растворительвода при 40-90 С, 1398772

Продожкение таблицы

° МЙЮ

Активность, Х по отношению к контрольно вивотныи

Количество живот"

Вещество

120

ЗО 60

19,6

34,4 х 25,3

0,44

18,2

16,7

11,9

+SD

72,5

58,3

40,3

0,89

16,2

11,3

+SD

0,66

0,78 н.з.

П р и м е ч а н и е. н.з. - незначительное, x — среднее значение, SD — стандартное отклонение.

1 г,5

80 ъ

Ю га

25й7 И)00 1ЮО 900

Ьолноьае числд, сп

Риг.1

3000

Доза иг/кг (основание) 1

21,0 27,4

10,9 17,3

43,6 40,3

17,4 14,3

1398772

8 У to 2

ЛО Og га

4000 800 000 400

ВолноВое чис//а, и- . 200

1200

1ЯО F900

Составитель Н. Банннкова

Редактор Н. Рогулич. Техред A.Кравчук КорректорМ, Демчик

Заказ 2609/58 Тираж 370 . . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раутская наб., д. 4/5! Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4