Способ получения производных метилендифосфоновой кислоты и ее щелочных солей

 

Изобретение касается производных фосфоновых кислот, в частности получения метилендифосфоновой кислоты общей формулы (ЯгО)2 P(0)-CXY-P (0)COR,)l, где X - YRjS-R,; Rj - С -С -алкил, циклогексил, пиридил, фенил, который может быть монокли дизамещен галогеном, С -С -алкилом, CF,; Н, щелочной металл; Н - н. или разветвленный С,-С -алкилен при условии, что R, не является CHj при R,- (CHj),,, которые могут быть использованы как противовоспалительные и противоревматические средства. Цель - разработка доступного способа получения новых полезных веществ. Их синтез ведут реакцией нитрила ф-лы R|-S-R,-CN (R, и R, указаны выше) с фосфористой кислотой при 140-200 С с последующим вьщелением целевого продукта или переводом его в шелочную соль. Противоревматическая и противовоспалительная активность новых веществ превосходит индометацин, а токсичность Т. вьппе 1500 мг/кг. 1 табл. О)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

0% (11) 15О 4 С 07 F 9 38

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027243/23-04 (62) 3846603/23-04 (22) 18.04.86 (23) 25.01.85 (31) 8401214 (32) 26.01.84 (33) FR (46) 23.08,88, Бви, В 31 (71) Санофи (FR)

1 72) Ален Барбье, Жан-Клод Брельер и Жорж Гарсиа (FR) (53) 547.241.07 (088,8) (56), Заявка ФРГ к 2754821, кл. С 07 F 9/38, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

МЕТИПЕНДИФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ ЩЕ

ЛОЧНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных фосфоновых кислот, в частности получения метилендифосфоновой кислоты общей формулы (R@0)q Р(О)-CXY-P(0)(0R<), где Х вЂ” NH<, Y — -В Б-R

R < — С, -С -алкил, циклогексил, пиридил, фенил, который может быть монокли диэамещен галогеном, С -С6-алкилом, CF, R — Н, щелочной металл;

R - и. или разветвленный С, -С6-алкилен при условии, что R< не является

СН при R - (СН ), которые могут быть использованы как противовоспалительные и противоревматические средства. Цель - разработка доступного способа получения новых полезных веществ. Их синтез ведут реакцией нитрила ф-лы R,-S-R>-CN (R, и Кэ указаны выше) с фосфористой кислотой о при 140-200 С с последукнцим выделением целевого продукта или переводом

его в шелочную соль. Противоревматическая и противовоспалительная активность новых веществ превосходит индометацин, а токсичность I.D выше

1500 мг/кг. 1 табл.

1419520

Изобретение относин ся к химии фосфорорганических соединений с С-P связью, а именно к способу получения новых производных метилендифосфоновой кислоты общей формулы Н2

I (К20)2Р— С Р (ÎÐ2) 2

О Alk 0

S — R

1 где К, — С, -С -алкил, циклогексил, !5 фенил,который может быть эамещен одним или двумя атомами галогена, С1-Сь-алкилом, трифторметилом, 2-пиридил; 20

A1K — С,-С6-алкилен с прямой или разветвленной цепью, при условии, что R отличается от СН при A1K = (СН )г, К вЂ” водород или щелочной ме- 25

z талл.

Эти соединения могут быть использованы как противовоспалительные и противоревматические лекарственные средства. 30

Целью .изобретения является разработка доступного способа получения производных метилендифосфоновой кислоты формулы (1), которые обладают противовоспалительной и противоревма- 35 тической активностью.

Пример 1. Четырехнатриевая соль 1-амино-4-циклогексил-тио-1, 1-бутилидендифосфоновой кислоты, моногидратированная (SR 42684 А).

R = Н,n=O; А1Е=(СН );К,=К=Н

4 Циклогексил-тио-бутиронитрил.

К раствору 3,5 г натрия в 75 мл 45 метанола добавляют 18 г циклогексанУ о тиола. Перемешивают при 20 С в течение 1 ч, затем добавляют 14,2 мл 4-хлор-бутиронитрила и нагревают смесь при флегме в течение 3 ч перед концентрированием в вакууме. В осадок вводят 300 мл эфира, раствор промывают водой, сушат, концентрируют и подвергают перегонке в вакууме при

0,03 мм рт.ст. получают 20,8 r бесцветного масла, которое подвергают гo 1 перегонке между 120 и 12 С. Полученный таким путем 4-циклогексил-тио-бутиронитрил характеризуется коэффициентом К = 0,70 в тонкослойной хроматографии йа двуокиси кремния (силикагели 60 F 54 Мерк); изопропиловый эфир используют в качестве растворителя.

Четырехнатриевая соль 1-амино-4-циклогексил-тио-1,1-бутилидендифосфоновой кислоты, моногидратированная.

Смесь 11 r фосфористой кислоты и

10 r 4-циклогексил-тио-бутиронитрила нагревают при 160 С в течение 3 ч.

Осадок поглощают в 40 мл воды, он кристаллизуется в твердое желтое вещество, которое промывают водой, затем .ацетоном и простым эфиром. Это соединение вводят в раствор 1,5 г натрия в 70 мл дистиллированной воды.

Нагревают смесь при 50 С при перемешивании до полного растворения,оставляют для охлаждения и добавляют 250 мл метанола. Полученный бесцветный осадок отфильтровывают, промывают метао иолом, затем сушат при 80 С при о

0,1 мм рт.ст. Точка плавления ) 300 С.

Выход 89,47.

Элементный анализ с одной молекулой воды.

Рассчитано,X: С 26,49; Н 4,67;

К 3,08.

Найдено, 7: С 25,93; Н 4,90;

N 3,04.

Пример 2. Динатриевая соль

1-амино-5-(2-пиридил-тио) -1,1-амилидендифосфоновой кислоты (SR 42709 А).

R = i п=О;А1Е=(СН); R =R =Н г г

5- (2-Пиридинил-тио ) валерианонитрк ..

К раствору 2,26 г натрия в 200 мл метанола добавляют постепенно 10 г

2-меркаптопиридина и 20 г 6-бромвачерианонитрила. После 3 ч нагревания при флегме реакционную смесь концентрируют в вакууме ° Осадок поглощают 200 мл эфира. Раствор промывают водой, затем сушат и концентрируют, таким путем получают 15 г целевого нитрила, характеризуемого коэффициентом R<= 0,39 в тонкослойной хроматографии на двуокиси кремния (силикагель 60 F 54

Мерк) с изопропиловым эфиром в качестве растворителя, Динатриевая соль 1-амино-5-(2-пиридил-тио)-1,1-амилидендифосфоновой кислоты.

Нагревают при 150 С в течение ч, о затем при 170 С в течение 3 ч смесь

10,2 г 5-(2-пиридил-тио)валерпанонитри1419520

R, -(CHz) -CH>, n = О, А1К

= -(СН ) - R =R =Н

Соединение R<, 2 R ъ

SR 42710 СН Н

SR 42707 Л Н

H (СН )1 О >300 51,6 (соль) Н (СН г) 0 300 16 8 8 (соль) SR 42683 Q Cl Н Н (СН ) 0 260-261 36,1

Cl (кислота) SR 42683 А (I)-Cl Н Н (CH ) 0 ь300 48 (соль)

Cl

SR 42718 А - Н Н (СН )» 0 300 42 (соль)

SR 303 А О-Cl Н Н (СН )» 0 >300 27 (соль) ла и 12 r фосфористой кислоты, После охлаждения смесь поглощают 100 мл воды и добавляют 2,5 г ацетата натPHR °

Затем смесь экстрагируют два раза простъпч эфиром и отделяют водную фазу, в нее добавля<)т 300 мл метано" ла, осадок, который образовался, отфильтровывают, промывают метанолом, затем простым эфиром и, наконец, перекристаллизовывают из смеси водыметанола (60/40). Таким путем получают 4,2 r целевого продукта. Точка плавления ) 300 С. Выход 20,54Х.

Элементный анализ.

Рассчитано,7.: С 30,00; Н 4,03;

N 7,00.

Найдено, Х: С 30,00; Н 4,20;

N 7,02.

Пример 3. Динатриевая соль

1-амино-б-пропилтио-1, 1-ге ксилидендифосфоновой кислоты (SR 42708A) .

1-Циано-5-про пил тио-лен тан .

К раствору 8 г натрия в 600 мл зтанола постепенно добавляют 26 г пропантиола, затем 45 г 1-циано-5-бромпен тана. После 6 ч нагревания при флегме концентрируют растворитель, затем поглощают осадок 500 мл

Соединение SR 42710 — дигидратированная тетранатриевая соль кислоты.

Элементный анализ с двумя молекулами воды, Рассчитано, %: С 23,95; Н 3,35

N 3,10; S 7,10. воды и экстрагируют про стью эфиром.

Концентрированная органическая фаза после хроматографии на колонке с дву

5 окисью кремния (230-240 меш) дает

28 r целевого нитрила, характеризуемогоо коэффициентом Rf= 0,60 в тонкослойной хроматографий на силикагеле (силикагель 60 F 54 клерк) с изопро-

10 лиловым эфиром в качестве растворителя (R = 0,10 в смеси ацетона-гексана

1/9 в качестве растворителя).

Динатриевая соль 1-амина-6-пропил-тио-1, 1-ге ксилидендифо сфоновой кис-<

15 ло ты.

Раствор 17,5 r 1-циано-5-пропил-тио-пентана и 20 г фосфористой кисо лоты нагревают прн 150 С в течение о

1 ч, затем при 180 С в течение 2 ч.

20 После охлаждения осадок поглощают ацетоном, фильтруют, затем сушат. В раствор вводят 40 r ацетата натрия в 400 мл воды. Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем фильтруют. К вод25 ному раствору добавляют 400 мл метанола и отфильтровывают осадок. После сушки получают 11,4 r целевого продукта. Точка плавления > 300 С. Выход 53,37.

Элементный анализ.

Рассчитано, 7: С 28,6; Н 5 57;.

N 3,7.

Найдено, 7.: С 28,1; Н 5,84; N 3,46.

Согласно описанным выше примерам

35 получ едующие соединения:

A1K n T.ïë. С Выход,X

Найдено, 7.: С 23,67; Н 3 28;

55 N 3,04; $6,83.

Соединение SR 42 707 А — дигидратированная тетранатриевая соль кисло ты.

1419520

Продукт NSR

Через

2 недели по сле конца обрабоки концу рабо т(3 нели

42 509А

Ораль- 17 ный

42 683А

28

19

42 708А

42 709А

42 710А

16

42 718А

Элементный анализ с двумя молекулами воды.

Рассчитано, Х: С 22,48; Н 3,01;

N 2,62.

Найдено, Х: С 22,,21; Н 2,38;

N 2,33.

Соединение SR 42 683 - моногидратированная кислота.

Элементный анализ с одной молекулой воды.

Рассчитано, 7.: С 26,10; Н 3,65;

N 3,38.

Найдено, 7: С 25,3; Н 3 26;

М 3,58.

Соединение SR 42 683 А — моногидратиронанная тетранатриевая соль кисло ты.

Элементный анализ с одной молекулой воды.

Рассчитано, 7: С 21,52; Н 2,21;N 2,79.

Найдено, 7: С 21,00; Н 2,41;

N 2,51.

Соединение SR 42 718 А — тригидратиронанная тетранатриевая соль кисло ты.

Элементный анализ с тремя молекулами воды.

Рассчитано, 7: С 24,85; Н 3 96;

N 2,89.

Найдено, 7.: С 2442; Н 392;

N 2,88.

Соединение SR 42 509 А — тетранатриеная соль кислоты.

Элементный анализ.

Рассчитано, 7.: С 25,90; N 3,02.

Найдено, 7: С 26 25; N 3,10.

Соединения можно применять как протиноноспалительные и протиноревматические лекарственные средства, и их фармакологические свойства были обнаружены следующим образом.

Исследование на живом организме

11 11 ° артрит, вызванный вспомогательным средстном.

Впрыскивание микобактерий у крысы вызывает полиартрит, напоминающий некоторыми клиническими картинами ревматический артрит человека.

Суспензия микобактерий туберкулеза Mycobact. Tubercul (0,4 мг) в парафиновом масле (0,05 мл) впрыскивается внутрикожно в хвост крысам мужского пола породы Sprague Dawley со средним весом 150 r, Через 15 дней отбирают животных, тлеющих особенно выраженные симптомы артрита. Этих крыс распределяют на две партии по 14 животных.

Животных 1-й группы обрабатывали

6 дней/неделю в течение 3 недель, или подкожным введением при дозах, достигающих от 0,32 мол до 32 р мол/

/кг/сут, или оральным введением при дозе 0,16 р мол/кг/сут.

10 Вторая группа получает плацебо и служит контрольной группой.

После 3 недель обработки половину животных каждой группы умерщвляли: другую половину сохраняли без обработки в течение 2 недель, затем, в свою. очередь, также умерщвляли.

После умерщвления правую заднюю лапу рассекали на уровне голеностопного сустава, затем взвешивали. Для

20 каждой полугруппы определяли среднюю массу и стандартную ошибку массы, Активность продукта выражается изменением в Ж средней массы лап крыс, имеющих артрит, образованных иссле25 дуемым веществом, по отношению к массе лап крыс, имеющих артрит, не обработанных (контрольные животные).

Результаты, полученные с различными соединениями согласно изобретению, представлены в таблице. Для каждого из исследуемых вещестн терапевтическая активность выражена в процентах торможения массы лапы после трех недель обработки.

Метод Процент торможения ннеде- массы лапы ния

Эти результаты показывают значительную протиноренматическую актин1419520

Новые соединения мало токсичны и нужны очень значительные дозы, чтобы вызвать смерть.

В качестве примера можно указать, что у крысы соединение SR 42 509А, введенное перорально в дозе 1500 мг/кг, не выэывае r гибели.

Форм улан эобре тени я

Спо со б получения прои зводных метилендифосфоновой кислоты общей формулы

NH2 ! (870)7P — С. P(OR7)7

II I ll

0 Alk 0

S — R1

Составитель Л. Карунина

Техред М. Ходанич

Корректор В. Романенко

Редактор Г. Волкова

Заказ 4169/58 Тираж 348

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ность продуктов после обработки в течение 3 недель.

Следуе т о тме тить, что э та ак тивность сохраняется на повышенном уров5 не и иногда возрастает даже через

2 недели после конца обработки.

В качестве сравнительного структурного аналога был взят этидронат натрия формулы 10

Испытания проводились в условиях, описанных для соединения формулы (1) при дозе этого соединения (0,32 смоль/кг), вводимой подкожно, ин гибиров ание массы лапы составляет 07. 20

Соединения, используемые обычно для лечения ревматизма бывают двух типов: соединения, оказывающие гл убокое воздействие на лечение ревматиче ской боле зни, такие, как ауротиопропанолсульфонат натрия и D-пеницилламин; соединения, о ка зыв ающие сим итоматическое воздействие на ревматическое заболевание, в частности, индометацин.

Первые два соединения при дозе

10 мг/кг не оказали никакого воздействия на подопытных животных.

Индометацин в дозе 1 мг/кг вызывает эффект только порядка 207., следовательно, ниже эффективности многих новых продуктов.

Более того, соединения формулы (1) не оказывают побочных эффектов, часто связанных с применением несте- 40 роидных противовоспалительных препаратов, таких как индометацин. где R, — С -Сб-алкил, циклогексил „ фенил, который может быть замещен одним или двумя атомами галогена, С,-С -алкилом, трифторметилом, 2-IIH ридил;

Л1Š— С,-С -алкилен с прямой или разветвленной цепью при условии, что R отличается от

С1 1 при A1K = (СНа)

R — водород или щелочной металл, и ее щелочных солей о т л и ч а ю— шийся тем, что нитрил общей формулы

R -S-A1K-CN

1 где R и А1К имеют укаэанные значения", подвергают взаимодействию с фосфорисо той кислотой при 140-200 С с последующим выделением пелевого продукта в виде кислоты или переводом ее в щело чн ую соль °