Способ получения 1-замещенных производных 6-фтор-7-(пиррол- 1-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновых кислот

 

Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности способа получения 1-замещанных производных 6 фтор-7(пиррол 1-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3 карбоновых кислот (ПХ) общей формулы -CF CH-C C-NR-CH C C(0)OHJ-C 0, где R.- СЙ5, циклопропилметил, R - пиррол-1-ил, обладающих антибактериальной активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям, что может быть исполь зовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ПХ ведут реакцией соединения формулы CH CR -CF CH-C C-N CH-C Ic (О)-0-С Н)С-ОН (R см. вьщ1е) и соответствующегсгалкилгалогенида. Затем полученное соединение подвергают щелочному гид- . ролизу с последующим подкислением. Антибактериальная активность ПХ находится либо на уровне налиДиксовой кислоты либо вьше, чем у нее, при токсичности LDjo 800-1600 мг/кг, против 600 мг/кг. 2 табл. I СО 4 ND С35 4 ел 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Р ь Я

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРе Гений и ОтнРытий (21) 3991041/23-04 (22) 11.12 ° 85 (31) 8419001 (32) 12.12.84 (33) FR (46) 23. 09. 88. Бюл. У 35 (71) Провезан С.А. (CH) (72) Косе Эстев Солер (ES) (53) 547.781.785.07(088;8) (56) Бюлер К., Пирсон А. Органичес кие синтезы. Ч. 1. — М.: Мир, 1973, с.504.. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 ЗАМЕЩЕННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 6-ФТОР-7-(ПИРРОЛ 1-ИЛ}

1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН 3-КАРБОНО

ВЫХ КИСЛОТ (57} Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности способа получения 1-замешанных производных 6-фтор-7-(пирролl-.ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновых кислот (ПХ) общей формулы

„SU „„1426453 А 3

yg 4 С 07 D 401/12 А 61 К 31/4?

CH=CR -CF=CH-С-С-NR-СН=С (С (0) ОН) -С=0, где R.- СИ, циклопропилметил, C> H» R — пиррол- l-ил, обладающих антибактериальной активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям, что может быть использовано в медицине. Цельсоздание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса.

Синтез ПК ведут реакцией соединения формулы

СН-CR -СР-СН-С=С-и-СН-С (С(О)-О-С,НД=С-!

-ОН (R см. выше) и соответствующегоалкилгалогенида. Затем полученное соединение подвергают. щелочному гид» . ролизу с последующим подкислением.

Антибактериальная активность ПХ находится либо на уровне налидиксовой кислоты; либо выше, чем у нее, при токсичности LD > 800-1600 мг/кг, против 600 мг/кr. 2 табл.

1426453

Изобретение относится к способу получения новых 1-замещенных производных б-фтор-7-(ниррол-)-ил)-1,4, дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновых

5, кислот, обладающих антибактериальной активностью одновременно по отно шениюю к грамположительным и грамотi рицательным бактериям.

Цель изобретения - получение новых !0 производных хинолинкарбоновых кислот, j по своей активности превосходящих ! налидиксовую кислоту, являющуюся их структурным аналогом, и являющихся менее токсичными. !5

Пример 1. Получение диэтил"

4-фтор-амино-анилин-метиленмалоната (стадия А).

10,8 r 4-фтор-м"фенилендиамина растворяют в 80 мл этилового спирта, 20 добавляют 21,6 г диэтилэтоксиметилен" малоната и кипятят с обратным холо- . дильником в течение 40 мин. Фильтруют все горячим, добавляют 50 мл воды и оставляют при комнатной температуре 25 при перемешивании в течение 24-36 ч, отфильтровывают образовавшийся осадок ,промывают его смесью этанола с водой ,(1:1) и высушивают при 60 С. Перекри сталлизуют из смеси бензола с гекса- 30 ном (2,1) и получают 10,5 г твердого вещества с т.пл. 71- 74оС, Получение диэтил-3-пиррол-4В). ! фтор-анилинметилен-малоната (стадия

1,48 г (0,005 моль) диэтил-4-фтор:3-амино-анилин-метиленмалоната раство,:ряют в 10 мл ледяной уксусной кислоты, и добавляют 0,66 г (0,005 моль) диметокси-тетрагидрофуранэ.. Кипятят в те- 40 чение 3-4 мин, добавляют 5 мл воды и оставляют охлаждаться. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают еro водой, перекристаллизовывают из смеси .этанола с водой (1:1) и получают

1,5 r твердого вещества с т.пл. 8283 С.

Получение этил-6-фтор-?-(пиррол- lил)-4-окси-3-хинолинкарбоксилата (стадия С}.

2,5 г диэтил--3-пиррол-4-фтор-анилинметиленмалоната суспендируют в

10 мл дифенилового эфира в атмосфере о азота, нагревают до 250 С и .выдерживают при кипении в теченйе 5 мин, за-55 тем охлаждают. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают его бензолом, затем эта.иолом. Осадок высушивают, обрабатывают его уксусной кислотой при кипении для удаления примесей, фильтруют все горячим, осадок промывают уксусной кислотой, затем этанолом и получают 1,2 r твердого вещества с т.пл. 3)6-318 С °

Получение этил-6"фтор-7-(пиррол-)ил)-l-метил-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоксилата (стадия D).

В течение 30 мин при 60 С нагревао ют смесь 1,5 г (0,005 моль) этил-6фтор-7-(пиррол-1-ил)-4-окси-3-хинолинкарбоксилата и 1,4 г (0,01 моль) карбоната калия в 10 мл диметилформамида, оставляют охлаждаться, добавляют 2,15 r (3 0,005 .моль) метилиодида, нагревают при 80-90 С в течение 4 ч, оставляют охлаждаться, добавляют 25 мл смеси воды со льдом, отфильтровывают образовавшийся осадок и промывают его водой. Осадок перекрис таллизовывают из этанола и получают

1,2 г твердого вещества с т.пл. 253„254 C.

1!олуч ение Ь-фтор-7-(пиррол- l-ил)-.

)-метил-4-оксо-l,4-дигидрохинолин-3карбоновой кислоты (стадии Е и F).

В течение 2 ч кипятят с обратным холодильником смесь 1,2, r этил-6-1 фтор-7-(пиррол-l-ил)-l-метил-1,4дигидро-4-оксохинолинкарбоксилата, 10 мл этанола, 15 мл )0/-ного гидроксида натрия и 10 мл воды. Добавляют

30 мл 8 М соляной кислоты, оставляют охлаждаться, отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают из уксусной кислоты и получают 0,75 r о твердого вещества с т.пл. 284-285 С.

Спектральные данные. ЯМР- Ъ, д (DNC0 d<) 3,48 (синглет, ЗН); 5,74 (мультиплет, 2Н); 6,75 (мультиплет, 2Н); 7,31 (дублет, J„„ = 7 Гц, 1Н);

7,43 (дублет, J„„ = 13 Гц, !Í); 8,28 (синглет, lН); 14,0 (е, уширенный, 1Н). ИК-спектр (КЗг):)475, 1620, 1724 см " °

Пример 2. Получение этил-б . фтор-7-(пиррол-1-ил) †) †(2-окси-этил}4-оксо-),4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата (стадия D). о

В течение 30 мин при 60 С нагревают смесь 2 г (0,0076 моль) этил-6фтор-7-(пиррол-1-ил)-4-окси-3-хинолинкарбоксилата и 1,85 г (2x 0,0076 моль) карбоната калия в 20 мл диметилформамида, оставляют охлаждаться, добавляют 3,35 r (4x0,0076 моль) этиленбромгидрина, нагревают при 80о

90 С в течение 10 ч, добавляют акти

14264 вированный уголь, фильтруют все горячим, выпаривают досуха, добавляют воду и образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Перекристаллизуют из диметилформамида и полу- чают 1,2 г твердого вещества с т.пл.

237-239 С.

Получение 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)—

1-(2-оксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидро-3- 10 хинолинкарбоновой кислоты (стадии Е и

F) °

В течение 3 ч кипятят с обратным холодильником смесь 5 r этил-6-фтор7-.(пиррол 1-ил)-1-(2-оксиэтил)-4-ок " 15 со-1 4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата, 20 мл 107=ного гидроксида натрия, 20 мл этанола и 35 мл воды. Подкисляют все горячим с помощью соляной кислоты, оставляют охлаждаться, промыва- 20 ют осадок водой, перекристаллизуют из диметилформамида и получают 3,6 г о твердого вещества с т.пл. 230 С.

Спектральные данные ° SIMP - Н,о" (DMCO dg): 3,16 (мультиплет, 2Н); 25

4,0 (триплет, 2Н); 4,37 (триплет, IH);

5,?4 (мультиплет,2Н); .6,72 (мультиплет, 2Н); 7,46 (дублет, J„ = 6 Гц, IН); 7,48 (дублет, J„p 12 Гц, IН);

8,23 (синглет, IН); 14,0 (уширенный, 30 е, IН). ИК-спектр (KBr): 1620, 1700, 3400 см .

Пример 3. Получение этил-6фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-(2-хлорэтил)4-оксо-1 4-дигидро-3-хинолинкарбоксиЭ 35 лата.

3,5 r (0,01 моль) этил-6-фтор-7(пиррол-1-ил)-1-(2-оксиэтил)-4-оксо«

1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата суспендируют в 30 мл хлороформа, до-. бавляют 3 мл РОС1, выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, выпаривают досуха, снова растворяют в хлороформе, промывают раствором бикарбоната натрия, затем водой, выпарива- 4В .ют, осадок перекристаллизовывают из диметилформамида и получают 3,3 г

О твердого вещества с т.пл. 254-256 С.

Получение 6--фтор-7-(пиррол-1-ил)—

1-винил-4-оксо-1 4-дигидро-3-хинолинt 50 карбоновой кислоты (стадии Е и F)

Смесь 3,3 г (70:О, 1 моль) этил-6фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-(2-хлорэтил)4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата и раствора 4 г (0,01 моль) гидр- 5 оксида натрия в 40 мл воды и 20 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Часть этанола. выпаривают, подкисляют все горячим с

53 помощью соляной кислоты, фильтруют, промывают водой, оставляют охлаждаться, перекристаллизуют из диметилформамида и получают 1,7 r твердого вещества с т.пл. 252-254 С.

Спектральные данные, SIMP - Н, о (DMCO йь): 5,68 (двойной дублет, IH); 5,95 (двойной дублет, IH); 6,40 (мультиплет, 2Н); 7,3 (мультиплет, 2Н); 7,65 (двойной дублет, IН); 7,35 (дублет, Jsc = 6,3 Гц, IH) 8,10 дублет, Лнс = 12 Гц, IH); 8,80 (синглет, IН); 15,0 (уширенный, е, IН).

ИК-спектр (KBr): 1610, 1720 см

Пример 4. Получение этил6-фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-циклопропилметил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата (стадия D).

Нагревают в течение 30 мин при

80 С смесь 3,6 г (0,012 моль) этил6-фтор-7-(пиррол-1-ил)-4-окси-3-кинолинкарбоксилата и 4,15 r (0,03 моль) карбоната калия в 30 мл диметилформамида, оставляют охлаждаться, добавляют 8 r (0 06 моль) циклопропилметилбромида, в течение 12 ч выдерживают при 90 С, оставляют охлаждаться, добавляют 80 мл смеси воды со льдом, отфильтровывают и образовавшийся осадок промывают водой, перекристаллизовывают нз этанола .и получают 2,65 г твердого вещества с т.пл. 126-127 С.

Получение б-фтор-7-(пиррол-l-ил)l-циклопропилметил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (стадии Е и F) °

В течение 2 ч кипятят с обратным холодильником смесь 2,65 r этил-6фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-циклопропилметил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата, 10 мл 10Х-ного гидрок, сида натрия, 30 мл воды и 15 мл этанола. Подкисляют все горячим с помощью разбавленной уксусной кислоты, оставляют охлаждаться, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают его водой, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 1,8 r твердого вещества с т.пл. 228-230 С.

- 4

Спектральные данные. ЯМР - Н, 8 (DMCO d ): 0,4-0,8 (мультиплет, 4Н);

1,2-1,6 (мультиплет, IН); 4,50 (дублет, 2Н); 6,3 (мультиплет, 2Н); ?,35 (мультиплет, 2H); 8,02 (дублет, J r.

12 Гц, IH); 8,08 (дублет, J

7 Гц, IН); 8,9 (синглет, IН); 14,7 (синглет, IН). ИК-спектр (KBr): 1620, 1725 см .

1426453

Получение 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)1-фторэтил-4-оксо- 1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (стадии Е и F)

Кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч смесь 0,9 r этил-6фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-фторэтил-4-ок.со-1,4"дигидро-3-хинолинкарбоксилата, 15 мл воды, 15 мл концентрированной соляной кислоты и 15 мл этанола, оставляют охлаждаться, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовынают из уксусной кислоты и получают 0,3 г твер. дого вещества с т.пл. 251-254 С.

Спектральные данные. ЯМР— "Н, 8 (РМСО dg): 5,0-5,8 (мультиплет, 4Н);

6,9 (мультиплет, 2Н); 7,9 (мультиплет, 7H); 8,64 (дублет, Jщ, = 6 Гц, 1Н); 8,71 (дублет, J q

l2 Гц, 1H); 9,5 (синглет, 1H); 13,9 (уширенный, е, 1Н). ИК-спектр (KBr):

1620, 1715 см

Пример 7. Получение этил-6фтор-7-(пиррол-1-ил)-I-амино-4-оксо"

1 4-дигндро-3-хинолинкарбоксилата (стадия D-l).

В течение 30 мин нагревают при

60 С смесь 6 г (0,02 моль) этил-6фтор-7-(пиррол-1-ил)-4-окси-3-хинолинкарбоксилата и 5,6 r (0,04 моль) карбоната калия в 80 мл диметилформамида, оставляют охлаждаться, добавляют 8,5 r (0,042 моль) 2,4-динитро-фенилгидроксиламина, выдерживают н течение 24 ч при комнатной температуре, выливают в 20 мл смеси воды со льдом, отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают водой, высушива ют в эксикаторе, перекристаллиэовынают из диметилформамида и получают

l,5 .- твердого вещества с т.пл. 276279 С.

Получение этил-6-фтор-7-(пиррол1-ил)-l-формиламино-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата (стадия D-2).

К смеси 9,5 мл (0,01 моль) уксусного ангидрида и 4 .л (0,01 моль) муравьиной кислоты, охлажденной до о

0 С, прикапывают при поддержании комнатной температуры (5 Ñ). раствор

3,15 г (0,01 моль) этил-6-фтор-7(пиррол-l-ил)-l-амино-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата н 25 мл муравьиной кислоты. Выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч, выливают в смесь ноды со льдом, отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают водой, перекристаллизовыВ течение 30 мин нагревают при о 45

60 С смесь 3,2 г (О 011 моль) этил6.- фтор-7-(пиррол-1-ил)-4-окси-3-хинолинкарбоксилата, 4 r (2,5х 0,011 моль) карбоната калия в 20 мл диметилформамида, оставляют охлаждаться, добавляюг 7 г (5x 0,0!1 моль) бромфторэтана, 50 выдерживают в течение 7 ч при 80 С, о оставляют охлаждаться, выливают в смесь воды со льдом, отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают водс й, перекристаллизовывают из смеси диметилформамида с водой (!:1) и получают 2,35 г твердого вещества с т.пл. 231-234 С.

Пример 5. Получение этил-6фтор-7-(пиррол-l--ил) — 1-пропил-4-оксо1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата (стадия D).

В течение 5 ч нагревают при 80-»

90 С смесь 3 r (0,01 моль) этил-6фтор-7-(пиррол-1-ил)-4-окси-3-хинодинкарбоксилата, 2,8 r (0,02 моль) карбоната калия и 6 r (0,04 моль) 1О н-пропилбромида, оставляют охлаждать" я, добавляют воду, образовавшийся садок отфильтровывают, промывают

1 одой, перекристаллизовывают из эта1яола и получают. 2,4 r твердого вещества с т.пл. 128-130 С.

Получение 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)— -пропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (стадии E и F).

В течение 3 ч кипятят с обратным холодильником смесь 2,4 г этил-6тор 7-(пиррол-1-нл)-1-пропил-4-оксо,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата, 0 мл 10 -ного гидроксида натрия, О мл воды и 15 мл толуола. Подкисля" 25

Йт нсе горячим с помощью соляной кислоты, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают его водой, перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 1,6 г твердого вещества с т.пл. 30

21 7-21 9 С.

Спектральные данные. ЯИР— Н, (MC0 d6): 1,0 (триплет, ЗН); !,85 (ультиплет, 2Н); 4,6 (триплет, 2Н);

6i,3 (мультиплет, 2И); 7,2 (мультипрет 2Н); 7,97 (дублет, J = 6 Гц, 35

1 Ч); 7,97 (дублет, Л, = 12 Гц, 1Н);

8 8 (синглет, 1Н); 14,? (синглет, 1H).

ИК-спектр (KBr): 1620, 1720 см

Пример 6, Получение этил-640 ф гор-7-(пиррол-. l-кл)-1-фторэтил-4о junco- l, 4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата (стадия D).! 426453 вают из смеси диметилформамида с водой (1:1) и получают твердое вещество с т.пл. 254-257 С.

Получение этил-6-фтор-7-(пиррол1-ил)-1-формилметиламино-4-оксо- .

1, 4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата (стадия D-3).

Б течение 10 мин нагревают при

35 С смесь 3,47 г (0,01 моль) этил-6- 10 о фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-формиламино-4оксо-1,4-дигидро-З-хинолинкарбоксилата и 3 г (примерно 0,02 моль) карбоната калия в 25 мл диметилформамида.

Выдерживают при комнатной температуре 15 в течение 2 ч, причем происходит час-. тичное осаждение, затем к этой сус-, пензии добавляют 4,3 г (0,03 моль) метилйодида и вьдерживают при Комнат" ной температуре в течение 3 ч. Выливают в смесь воды со льдом, отфильтро вывают выпавший осадок, промывают водой, экстрагируют хлороформом, фильтруют, выпаривают раствор, осадок перекристаллизовывают из смеси этанола с водой (1:1) и получают 1,43 г твер-,,, дого вещества с т.пл. 194-196 С. Получение 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)1-метиламино-4-оксо-1,4-дигйдро-3хинолинкарбоновой кислоты (стадии Е и 30

F).

Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 1,43 г этил-6" фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-формилметиламино-4-оксо-1,4-дигидро-хиноликарбоксилата, 8 мл 10Х-ного гидроксида натрия, 40 мл воды и 10 мл этанола.

Этанол выпаривают, подкисляют все горячим с помощью уксусной кислоты, оставляют охлаждаться, отфильтровыва40 ют осадок, промывают водой, перекристаллизовывают из смеси диметилформамида с этанолом (1:1) и получают 1 r о твердого вещества с т.пл. 252»256 C.

Спектральные данные. ЯИР - «Н, д

- (РИСО d ): 1,8 (дублет, ЗН); 6,3 (мультиплет, 2Н); 7,1 (уширенный, е, IÍ); 7,25 (мультиплет, 2Н); 8,05 (дублет, Jz, = 6 Гц, 1Н); 8,15 (дублет, J, = 11 Гц, 1Н); 8,9 (синглет, 1Н); 14,8 (синглет, 1Н). ИК-спектр (KBr); 1615, 1710, 3290 см

Пример 8. Получение этил-6фтор-7-(пиррол-1-ил)-1-формил-этиламино-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата (стадия Р-З). 55

В течение 3 ч при комнатной темпе. ратуре перемешивают смесь 1,5 г (0,005 моль) этил-6-фтор-7-(пиррол1-ил)-1-формиламино-4-оксо-1,4-дигид" ро-3-хинолинкарбоксилата и 1,3 (0,01 моль) карбоната калия в 10 мл диметилформамида, затем добавляют

2,35 г (0,015 моль) этилйодида и выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре. Выливают в смесь воды со льдом, отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают водой, экстрагирувт хлороформом, промывают водой, органический слой высушивают, растворитель выпаривают, остаток перекристаллизовы вают из смеси этанола с водой (1:1) и получают 0,7 г твердого вещества с т.пл. 192-194 С.

Получение 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)—

1-этиламино-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбойовой кислоты (стадии Е и

F).

Вьдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч смесь

0,7 г этил-6-фтор-7-(пиррол-1-ил)-1формилэтиламино-4-оксо-1,4-дигидро-3хиноликарбоксилата, 5 мл lOX-ного гидроксида натрия, 25 мл воды и 10 мл этанола. Зтанол выдерживают, вь«паривают, подкисляют при нагревании уксусной кислотой, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают из смеси диметилформамида е этанолом (1:1) и получают 0,36 г твердого вещества с т. пл. 271-274 С.

Спектральные данные. ЯМР - Н, О (DMCO dg): 1,13 (триплет, ЗН); 3,22 (квадруплет, 2Н); 6,42 (мультиплет, 2Н) 7,26 .(уширенный, е, 1H); 7,37 (мультиплет, 2H); 8,15 (дублет, J„F=

= 6 Гц, 1H); 8, 16 (дубле г, Jzc

11 Гц, 1Н); 9,02 (синглет, 1Н);

14,9 (синглет, 1Н) . ИК-спектр (KBr):

1720, 1715 3280 см ", Пример 9. Получение 2,5-дифтор-4-(пиррол-1-ил) бензойной кислоты (стадия В).

Растворяют 5,2 г (0,03 моль).2,5дифтор-4-аминобензойной кислоты, имеющей т.пл. 250-3 С, в 60 мл ледяной уксусной кислоты, затем прибавляют

4 r (0,03 моль) диметокситетрагидрофурана. Смесь «гагревают до кипения в течение 10 мин, после чего прибавляют 20 мл воды и оставляют реакционную массу для охлаждения. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают 5,3 г твердого вещества, имеющего т.пл. 196-8 С.

) 426453

ЗО

Получение хлорида 2,5-дифтор-4(пиррол-2-ил)-бензойной кислоты.

В течение 10 мин нагревают пфи температуре, равной 110 С, смесь

4 r (0,018 моль) 2,5-дифтор-4-(пир-. рол-1-ил)-бензойной кислоты и 3,74 r ,(0,018 моль) ClgP. Охлаждают смесь до òåìïåðàòóðû окружающей среды, после чего прибавляют в нее 30 мл хлорофор- )Q ма, изменяют цвет раствора с помощью сажи, затем осуществляют фильтрование и выпаривание насухо. Остаток рекристаллизуют гексаном и получают 3,4 г твердого вещества, имеющего т.пл, . 15

lS2-5 С.

Получение 2, 5-дифтор-4-(пиррол- l- ил) -бензоилацетатэтила. ! В трехгорлую колбу емкостью 100 мл ! (механический перемешиватель, броми- 20 ованная трубка с осушающим устройтвом, термометр) помещают О, 39 r

0,016 моль) лимайя магния, 0,35 мл бсолютного этанола и 0,2 мл тетрахлорметана. Смесь 4,1 (q, 2Н, I

7 Гц); 4,15 (q, 2Н, Х 7 Гц);

5,7 (S, IH); 6,2 (м, 2Н); 6,9 (м, 2Н); 6,95 (q !Н, Х = 7 Гц); 7,50 (q, )Н, I = 7Гц); 7,55 (q, 1Н, Х = 7 Гц); 12,6 (S, 1Н, енол).

Получение циклопропиламин-2-(2,5 )ифтор-4-пиррол-1-ил"бензоилакрилат1 тила.

Прибавляют 1 г (0,0078 моль) этиг ортоформиата к раствору 1,1 г

35 (О, 00315 моль) 2,5-дифтор-4-(пиррол2-ил)-бензоилацетатэтила в 3 мл уксусного ангидрида и оставляют полученную сь)есь при рефлюксе в течение 3 ч.Затем осуществляют выпаривание на- 40 сухо, после чего растворяют остаток в

1Î мл этанола, а затем прибавляют О, 3 мл (0 034 моль) циклопропиламина и выдерживают при температурЬ окружающей среды в течение l ч. В дальнейшем выпаривают насухо и экстрагируют маслянистый остаток троекратно 30 мл кипящего гексана. Фракции гексана концентрируются .до 20 мл, после чего выдерживают в течение 12 ч при 5 С.

Получают 0,41 г кристаллов, имеющих т,пл. 90-2 С.

Получение 6-фтор-7-(пиррол-1-ил)циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-Зхинолинкарбоксилатэтила. 55

Прибавляют 0,07 r (0,00115 моль)

60%.-ного гидрида натрия в виде суспензии в минеральном масле к раствору

0,41 r (0,0014 моль) 3-циклопропилам и но-2- (2, 5-диф то р-4-п ир рол-1-илбензоил)-акрилатэтила в 10 мл безводного диоксана. Смесь медленно нагревают до момента начала реакции, затем ее оставляют на 15 мин при перемешивании, после чего прибавляют 15 мл безводного простого этилового эфира.

На тепле прибавляют раствор 2.48 г (0,0155 моль) диэтилмалоната и 1,4 мл (0,024 моль) абсолютного этанола в

5 мл безводного простого этилового эфира таким образом, чтобы поддерживать рефлюкс. При рефлюксе реакцион» . ную смесь нагревают в течение 5 ч, после чего прибавляют 3,4 г (0,0141 моль) хлорида 2,5-дифтор-.4(пиррол-1-ил)-бензойной кислоты, взятой в 10 мл безводного простого этилового эфира. Смесь оставляют при рефлюксе в течение 1 ч, после чего ее охлаждают и прибавляют 25 мл 5%ной серной кислоты. Отделяют два слоя, экстрагируют дважды IO мл прос того этилового эфира, после чего соединяют этиловые фракции, высушивают их на сульфате натрия и выпаривают насухо. Остаток растворяют в 20 мл смеси вода — этиловый спирт (1:1), затем прибавляют 0,2 г толуолсульфокислоты, смесь выдерживают при рефлюксе в течение )8 ч, после чего оставляют ее для охлаждения, а затем осуществляют экстрагирование дважды

20 мл простого этилового эфира. Промывают раствор этилового эфира 10%;.ьм раствором бикарбоната натрия, водой, затем сушат на сульфате натрия и выпаривают насухо. Получают 1,) г маслянистого остатка.

Спектральные данные. Я))Р— Н, 8

) (С1 ".): два класса сигналов - 1,2 (e., ЗН, I = 7 Гц); ),3 (t, ЗН, I — 7 Гц); 3,15 (S 2Н).

Смесь нагревают до температуры, о равной 80 С,в течение 2 ч в атмосфере азота, после чего ее охлаждают, а затем прибавляют 30 мл воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают его водой и получают 0,3 r вещества, имеющего т.пл., 216-9 С.

Получение 6-фтор-7-(пиррол-1- ил)l-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты (стадия

Е и F).

К смеси 5 мл 10%-ной гидроокиси натрия, 20 мл воды и 5 мл этанола прибавляют 0,3 r 6-фтор-7-(пиррол-1ил) — l-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо1426453

3-хинолинкарбоксилатэтила. Смесь оставляют при рефлюксе в течение 2 ч, затем ее выдерживают для охлаждения и подкисляют 2н. соляной кислотой.

Осуществляют фильтрование, промывание осадка водой и высушивание при температуре, равной 60 С. Затем перекристаллизовывают остаток в ацетонитриле и получают 0,16 г игольчатого 10 вещества, имеющего т.пл. 258-260 С.

Спектра,пьные данные. ЯМР - "Н; 3 (РМСО-6): 1,4 (м,4Н); 4,0 (м, IН);

6,4 (м, 2Н); 7,35 (м, 2Н); 8,2 (d

IН, 1 = 12 Гц); 8,35 (d, IН, = 6 Гц); 8,8 (S, IН); 14,5 (S, IН).

ИК-спектр (KBr): 1725, !625, !460 см .

Питательная среда и растворитель: агар»антибиотиков У 1 (Oxcid CN 327), бульон триптон-соя (Oxcid СМ 129), 20 физиологический раствор Рингара I/4 (0xcid BR 52), декстрозный агар (BBL11165), 0,1 í. NaOH.

Микроорганизмы: Bacillus subtilis

АТСС 6633; Micrococcus flavus АТСС

10240; Sarcina lutea 9341; Staphylococcus aureus АТСС 5488/23; Staphylo"

coccus aureus АТСС 25178; Streptoсоссив.Еаеса1is АТСС 10541; EntегоFKcter aегоgenes АТСС 1 038; Entего- 30

bacter cloacae CHSP-20; Escherichia †. . coli АТСС 10536; Escherichia coli R1513; Kbebsiella pneumoniae АТСС

10031; Citrobacter freundii АТСС

11606; Proteus mirabilis ATCC 4675;

Proteus morganii CHSP — l6; Pseudoтопаз aeruginosa 25115; Pseudomonas

aeruginosa ADSA 47; Salmonella tiphysuorium АМЕБ 98; Salmonella tiphysuri

um АМЕБ 100; Serratia- marcescens АТСС 40

13880; Shigella flexnerii.

Приготовление прививок. Каждый из микроорганизмов высевают параллельны ми полосками в трубки антибиотиково» го агара У 1 и осуществляют инкуба- 45 цию в течение 20 ч при 37 С. Затем берут петлю культуры (uneanse deculture),высевают в триптон-соевый бульон и инкубируют в течение 20 ч при

37 С, Разбавляют на 1/4 культурой, полученной с физиологическим раствором Рингера, чтобы получить нормализованную суспензию 10 ufc/ìë для

5 каждого организма.

Получение среды, содержащей произ"55 водные общей формулы (1).

Исходя из раствора концентрации

1000 мкг/мл в 0,1 н. NaOH каждый продукт разбавляют в декстроэном агаре (предварительно расплавленном и подо держиваемом при 50 С) последовательными раэбавлениями с целью получения следующих концентраций: .64-32-16-8-42-1-0,5-0,25-0,125 мкг производного на 1 мл среды.

После этого каждую концентрацию каждого продукта помещают в чашки

Петри диаметром 10 см (по 10 мл среды на чашку) и берут столько чашек, сколько испытуемых микроорганизмов.

Один-раэ среду охлаждают, чашки засевают прививками (инокуляциями) по 0 4 мл на чашку. Их разбавляют петлей Driglasky/une ause de Driglas-

ky и получают надосадочную жидкость. о

Засеянные чашки инкубируют при 37 С в течение 20 ч.

Результаты СМI "ин витро" по сравнению с налидиксовой кислотой приведены в табл.).

Продукть. примеров 2,3,6 и 7 обла- дают активностью "ин витро выше таковой налидиксовой кислоты как по отношению к энтеробактериям в виде палочек (Entегоbacteriaceas, pseudomonas aeruginosa), так и к грамполо-. жительным коккам. Производные примеров 1,4,5 и 8 обладают активностью того же порядка, что и налидиксовая кислота, по отношению к грамотрицательным микроорганизмам и более высокой активностью по отношению к грамположительным коккам. Производные примера 9 проявляют активность, превосходящую активность налидиксовой кислоты.

Острая токсичность у мыши. Для определения этой токсичности в качестве подопытных животных используют белых мышей видя С.F.L.P. обоих полой и весом 19-25 г. После периода голодовки в течение !8 ч, когда дают только воду для выживания, вводят производные формулы (I) в виде 57-ной суспен зии в гуммиарабике, интраперитонеально. Объем введенной суспензии во всех случаях составляет 0,4 мл/20 г (20 мл/кг), изменяя концентрацию суспензии в зависимости от вводимой дозы.

Спустя 1 ч после введения производных дают животным стандартную для мышей (крыс) Pan lab пищу. Период наблюдения гибели 7 дней. С каждым продуктом наблюдают различия в гибели между полами. Полученные результаты приведены в табл.2.

1426453

О (ООН

0Н заболевания. подвергают взаимодействию с алкилгаи э о б р е т е н и я 25 логенидом, в котором алкильная часть имеет значения радикала R, затем осуществляют щелочной гидролиз с после-, дующим подкислением. ормула

Учитывая хорошие фармакологические свойства производных общей формулы (Х), их можно использовать в медицине человека и/или ветеринарии для лече5 ния острых, хронических и рецидивных, системных или локализованных инфек-! ций, вызванных грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, чувствительными к предлагаемым про- 10 .дуктам в гастро-интестинальном или .моче-половом тракте, дыхательном аппарате, на коже и в мягких тканях, .так же, как в случае неврологических .и одонтостоматологических инфекций. 15

В терапии человека предлагаемая доза производных общей формулы (I) составляет около 400-1200 мг в день ,на взрослого, например, путем введения в форме таблеток или 1келатиновых апсул с лекарством. Эта дозировка, днако, может изменяться.в зависимоси от опасности

Способ получения 1-замещенных произв одных 6 "фтор-7- (пиррол-1-ил) - l, 4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновых кислот общей формулы где R — метил, циклопропилметил, пропил, отличающийся тем, что соединение формулы

1426453 л

СЧ л о

СЧ

СЧ чЭ о о

ЧР о л о и

О о л о

v,о1 о

1/1

СЧ л о

СЧ СЧ

СЧ л л ° I о ..о о

Щ о л л о

СЧ О о л о

СЧ О о л о (CV Г

CV о л

СЧ л о

М"

СЧ о

СЧ О о о

СЧ О о л о

31

О СЧ л .л . л о о л

СЧ л о

bh

СЧ о

С Ъ о о

С«1 с л о

СЧ О о о

CV О о о

СЧ О о л

Ю о л л о о л о о

С/ л о

3Г

СЧ л о о и .л о о

ФГ) л о о

Щ о о

СГ\ л о

О

СЧ л о

СЛ

СЧ л о

CV О о о

tA

СЧ л о о

СГ о о и л о о л л

СЧ О о о

СЧ О о

° \ о

СГ

СЧ л о о е л о о й/ л о

tQ

СЧ о

СГ л о о

М о о л л.о о и

Ю о о

° м -4 о и

° л

«-4 о

cd л

W а у

3 о

Р О

v <

СЧ о о

v— о н и

v o

° л ,Р и

° л О

С 1

М о

О л

u w

Р Cd э v н э и cd.х о

v o

N (-4

ы < и w а

I (» о о и х и х х

g jC

Ц

0j ж IA х х ф

С-е о о

Рф

Л л л и ,Р

Р

С 1

N Р1

«3 О ,л О и о а сч

Са < ф

Э и

Р

«-4

Сб M

C«cuj

° и Ф

v и

Щ

СП

СЧ

0Î а

=3 СГ и и и о р о « а ,сй и

M С0

СО

С» а е

) СЧ и

vo. оо

v (л о < л ъ N

° С

Р Э а

4J «3

И Са

1 !

Э

00 о н

Э

Cd 00

РЪ и о

ЭП и и

0j О

ch o о и

dJ

u N

Й Э

И С н и

С0 до

О СЧ

Э Рч

u cn

° Й

ы и

Cd .И и н с 1

Э

О

v—

u)

И 00

1 о

3

Э Р1

go

Р,О а

w o и

Щ (-1

° л»d

dJ э а

М j

1426453

00 О О 1 а а I

° а л l

Л Д О O — Ч О о о

v. ю (Ч о е

° а о ю

° Ь о

СЧ CV о о (Ч О о

° \ о

° Ф CV (Ч

С Ъ

ni е

СЧ Л (Ч а,,л,. о о

С ) о

Ф о

Vj о

М

A о и

СЧ

A о

I

I

СЧ

С Ъ

СЧ ,Ф

СЧ

Р )

СЧ о о

v о и

Ю о

М (Г)

СЧ СЧ

Ю ° \ о о

СЧ ф

1

I (Ч а

1 ° (° л a и

Р

Ol

М

М

Ol cO м О

О сО ф « °

° О е» о

1 Р

uv

° л (й и< сО вл

Э

00 л

СП.л

„О ф

М

g n, Ф ъ а сО

Ф

Э

u u ои

М Я-ю

О <

М ф

М о е

° °

Ol 1 м F4

О СЛ ь6

««1. с

М

Ol ф ° и

О сЧ е о ф ф (O а о

Ф g (4 00

I щ л

cd

«3 О

Ф g

О» 00 и (Ч

° с

О СЧ

«ф ((l e»,х со р, О Ol.л л С> и

u Q ф ф ф ео т-((г.(CO 00

° -1.Ц ф 00 ф (0 щ л Р ) ОО g u— о о ф

g ЕЕ 1о

uv ф ц ф л я Еч

Са< 00 М СП<

19

1426453

Таблица 2

>1600

)1 600

1 Интраперитонеально >800

)1 .00

)1600

)1600

)1600

Налидиксовая кисл&та

600

)1600

Составитель Г.Жукова

Техред М.Ходанич Корректор М.Демчик

Редактор С.Пекарь

Заказ 4786/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4