Способ получения 3-(замещенный фенил)-5- ациламидометилоксазолидинонов-2 в виде @ - или смеси @ - и @ -стереоизомеров
Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности , получения соединений общей ф-лы I: А - Y - CgHj- N - СНг - СНК-0-С 0, где К - СИ - NR - C(, в виде 1- или смеси d- и 1-стереоизомеров , в которых а) Y - Н: А (в .пара-положении ) - С,алкил; CF j Сз-апкенил; CNj С - С -алкилтиогруппа; С - С -алкилсульфинил; С - С -алкилсульфонил; .азидосульфонил; сульфамоил; N -(C - С -алкил) сульфамоил; N-(C4- C -aлкил)-N-мeтoксисульфамоил; Cj- С -апканоиламиноили С -алкилсульфониламиногруппа; б) Y - Н: А (в метаили пара-положении ) С -алканоил; в) Y - Н| А (в ортоили пара-положений)-NOjj j г) (A+Y) - мБтилендиоксигруппа, присоединенная в положениях 3 и 4 бензольного кольца; Н, С -алкил или ц-гексил; Н, (может быть монозамещен хлором), CFj , алкенил; ц-пропил, Cg-H, С4- коксиметил, ди( С2 -алКокси)метш1, Cj-алкоксигруппа, NH, киламиногруппа или аминобензил, которые обладают антибактериальным действием и могут быть использовашы в медицине.. Цель - создание новых ве- . ществ с более длительным антибактериальным действием с ослабленными по- . бочными зффектами. Их синтез ведут по любым схемам: а) .-N- (СН,Вг)-0-( )II) + Ш, (или амин)-гАД СбН -N-CH, (СНгННЕ,)-0-С 0 (III)- перекристаллизация смеси d- и 1-изомеров с оптически активной кислотой с-бНьN-CHj-C (...и)(СНг-гННР) (IV) R С(0)ОН (V) - A,Y CeHj- N-CH4CH((0)P,j) (VI в виде 1- или смеси d- и 1-изомеров), где А С -алкилтиогруппа, R и R,.вьше; б) соединение ф-лы III, IV или VI окисляют окислителем с получением веществ с группой А - С.- алкилсульфинил (с одним экв.окислителя ) или с группой Сц-алкилсульфонил (с двумя экв.окислителя): в) соединения ф-л III, IV или VI с Н обрабатьшают сначала хлорсульфоновой кислотой, а затем азидом щелочного металла, или NH, или алкиламином, или N-( С4-алкш1)- N-метоксиамином с получением соответствующих веществ; г) соединения ф-л III, VI или VI с А.- Н нитруют смесью , и HNOj при (-10)-0°С или при 0-10 С с получением веществ с A-NOj (в параили орто-положений соответственно); д) последние восстаем 9 СО 4 to О5 4 сд см
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ.
РЕСПУБЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТ У
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛЛМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4024095/23-04 (62) 3752502/23-04 (22) 07.02.86 (23) 06.06.84 (31) 501897; 578332 (32) 07.06.83; 14.02.84 (33) vs (46) 23.09.88. Бюл ° 11 35 (71) Е.И.Дюпон де Немур энд Компани (vs) (72) Вальтер Адельман Грегори (VS) (53) 547.787.2.07(088.8) (56) Патент СССР N9 1156597, кл. С 07 D 263/20, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(ЗАМЕЩЕННЫЙ
ФЕНИЛ)-5-АЦИЛАМИДОМЕТИЛОКСАЗОЛИДИНОВ-2 В ВИДЕ У вЂ” ИЛИ СМЕСИ 4 — И E
СТЕРЕОИЗОМЕРОВ (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности, получения соединений общей ф-лы
I- А — Y — С Н вЂ” N — СН вЂ” СНК вЂ” О—
6 Ъ 2 — О, где К вЂ” СН вЂ” NR< — C(0)R<, в виде 1- или смеси d- и 1-стереоизомеров, в которых а) Y — Н: А(в .пара"положении) — С „. — С алкил; СР
C -алкенил NH - CN С вЂ” С -алкил з г) ) тиогруппа; С„ — С -алкилсульфинил;
С„ - С -алкилсульфонил;,азидосульфонил; сульфамоил; N (С „ - С -алкил) сульфамоил; N-(С„ - С,1-алкил)-N-метоксисульфамоил; С - С -алканоиламиноили Сл — С„ -алкилсульфониламиногруппа; б) Y — Н: А (в мета- или пара-положе" нии)-С - Сл -алканоил; в) Y — Hj А (в орто- или пара-положении)-NÎ r) (A+Y) — метилендиоксигруппа, присоединенная в положениях 3 и 4 бензольного кольца R - Н, С„ — С -алкил или ц-гексил; К вЂ” Н, С - С4 -алкил (может
„SUÄÄ 1426451 АЗ
15ц 4 С 07 D 263/20//А 61 К 31/42 быть монозамещен хлором), CF, С,— алкенил; ц-пропил, С.Н, С, — С -алкоксиметил, ди(С„- С -алкокси)метил, Сл - С -алкоксигрупна, 1)1Н „ С4- Сл -алкиламиногруппа или аминобензил, которые обладают .антибактериальным дей- ствием и могут быть использованы в медицине.. Цель — создание новых веществ с более длительным антибактериальным действием с ослабленными по" бочными эффектами. Их синтез ведут по любым схемам: а) А -Y-С Н -Nл 6 3
СН -СН(СН Br)-О- =0 II + NH (или амин)-юАл7 С6Н -N- Н -CH(CHzNHR,)-0=О (11?) — перекристаллизация смеси g
d- и 1-изомеров с оптически активной кислотой — э А Y . С6Н.—
N-СН,-С(...Н)(СН,- ННР„)-О- =О
/IV) + R C(0)0H (V) — r A„Y С,Н - C
N-СН СН(СН Щ -C 0 Р, -О- =О (VI a виде 1- или смеси d- и 1-изомеров), © где А„= С„- С -алкилтиогруппа, R„ и
К, -см,выше; б) соединение ф-лы III, д
IV или VI окисляют окислителем с по- © лучением веществ с группой А — С - С—
1 алкилсульфинил (с одним экв.окислителя) или с группой А-С вЂ” С -алкилл 4 сульфонил (с двумя экв. окислителя): Ю в) соединения ф-л III, IV или VI c
А„- Н обрабатывают сначала хлорсульфоновой кислотой, а затем азидом щелочного металла, или NH, или С„- С алкиламином, или N-(Сл- С -алкил)-,файв
N-метоксиамином с получением соответствующих веществ; г) соединения ф-л
III 71 или VI с Ал- Н нитруют смесью Н ЯО и HNO при (-10)-0 С или при 0-10 С с получением веществ с А-NO (в пара- или орто-положении соответственно); д) последние восста1426451
35 навливают гидразином в присутствии
Ni-Ренея с получением соединения с
А-ЙН : е) амин обрабатывают ангидридом С - С5.-алкановой кислоты или хлорангидридом С„- С,!-алкансульфоновой кислоты с получением соответствующих целевых веществ. Исходное соединение ф-лы III берут в виде 1- или смеси
d- и 1 "изомеров, в которых: a) Y-Н и
А<-Н или б) Y-H или А в пара"положе, нии — ф— С -алкил, CF» C>-алкенил, CN С„ — С -алкилтиогруппа; в) Y-H u
: А в мета- или пара-положении - С вЂ” С—
Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно 3-(замещенный фенил);5-ациламидометилоксазолидинонов-2 в виде 1- или смеси d- и 1-стереоизо- 5 меров, которые обладают антибактериальным действием и могут найти применение в медицине.
Целью изобретения является созда° °
Йие способа получения новых производ10 х оксазолидинона, обладающих антиактериальной активностью с увеличеной продолжительностью действия ин иво и ослабленными побочными эффектами.
Структура и физико-химические ха- рак тер ис тики ок сиз олиди ион о в" 2, получ аЕмых по предлагаемому способу, привеены в таб д л,1..
Пример I. Получение (1)-N3- 14-(метилтио)-фенил)-2-оксооксаесдидин-5-идиетид1едетеииде (соединение 5).
А. Получение (1)-5-аминометил-3- 25
14-(метилтио)-фенил)-2-оксазолидинона.
Раствор 200 r (0,78 моль) (dl)-5б ромм е тил-3- 14- (ме тилтио ) -фенил )-2оксазолидинона в 300 мл этанола под давлением обрабатывают ЗЯО r аммиака
О при 100 С в течение 8 ч. Реакционную массу затем взвешивают в воде, охлажд1ают на ледяной бане, подщелачивают
1 )Х-ной гидроокисью натрия и затем э1кстрагируют этилацетатом. Собранные алканоил; г) (Y+A )-метилендиоксигруппа в положении 3 и 4 бензольного кольца. Испытания новых веществ показывают антибактериальное действие в отношении грамположительных и грамотрицательных бакретий, в том числе стафилоккоков, продуцирующих g -лактамазу, Они полезны для лечения saразных заболеваний легких, желудочно" кишечного тракта, мягких тканей и костей у человека и животных при концентрации 0,4-200 мкг/мл и дозе ЭД =
= 0,7-120 мг/кг. 4 табл. экстракты промывают рассолом, высушивают и концентрируют под пониженным давлением. Полученный продукт растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют и промывают диэтиловым эфиром с получением 129,7 г продукта. Перерастворение осуществляют путем взвешивания продукта в 100 мл метоксиэтанола с
50 г (1)-миндальной кислоты, после чего взвесь подогревают до получения однородного раствора. Раствор охлаж" дают медленно до комнатной температуры, фильтруют, промывают этанолом и высушивают.,Твердый продукт затем кристаллизуют 3 раза из метоксиэтанола, содержащего 1 г (1)-миндальной кислоты с получением (1)-миндальной соли. Порцию миндальной соли (10,0 г) взвешивают в 100 мл воды и свободный амин получают путем добавления
l0X-ной водной гидроокиси натрия.
Смесь экстрагируют этилацетатом,промывают рассолом, высушивают и концен" трируют под пониженным давлением. Свободный амин растирают с диэтиловым эфиром с получением 5,73 г продукта с т.пл.95-96 С ((— 72,3 0,4 (С = 1 в ацетонитриле).
Бе В раствор 5,73 r (24, I ммоль).(1)5-аминометил-3 t-4- (метилтио) -фенил-2оксазолидинона в 40 мл пиридина
О при О С добавляют 2,3 мл ангидри" да уксусной кислоты по каплям) с интенсивным перемешиванием. Реакционную массу нагревают до комнатной температуры и перемешивают под атмосфе142645 рой азота в течение .ночи, затем концентрируют под пониженным давлением и остаток растирают с 10Х-ным водным раствором соляной кислоты, фильтруют и промывают водой. Выход продукта сос,5 тавляет 6,0 г (897). Т.п. 166,7 — .
167,1 С.
Пример 2. Получение (dl)-N(3-фенил-2-оксоосаэолидин-5-илметил)- !О ацетамида.
Раствор 50,0 r (196,1 ммоль)(dl)5-бромметил-3-фенил-2-оксазолидинона в диметилацетамиде обрабатывают под давлением.100 r аммиака при )00 С в течение 14 ч. Реакционную массу разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом..Органический слой промывают водой и рассолом, высушивают и упаривают под пониженным давлением с полу- 20 чением 24,6 г.
Раствор 10,0 r (52,1 ммоль) (dl)
5-аминометил-3-фенил-2-оксазолидино-. на в 60 мл пиридина перемешивают с добавлением по каплям 5 мл ангидрида. 25 уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи. В результате получают
7,2 r продукта с т.пл. 130-130,7 С (выход 597)..
Пример 3. Получение (1)-Н3-(4-(аминосульфонил "фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил ацетамида (соединение 36).
А. Получение (1)-N-(3-фенил-2оксазолидин-5-илметил)-ацетаиида.
Раствор 12,5 r (65,0 ммоль) (1)35
5-аминоме тил-3-фенил-2-оксазолидинона в 50 мл сухого пиридина перемешивают с добавлением 7 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь оставляют сто- 4О ять в течение ночи, затем ее концентрируют. Полученный остаток перемешивают с водой и твердый остаток фильтруют и высушивают; выход составляет
10,2 г продукта с т.пл. 122,4-124,5 С. 4 .его перекристаллизовывают из этанола с получением 5,02. г продукта с т.пл.
126,8-)27,3 С. Получают вторую порцию и перекристаллиэовывают из этанола с получением 3,08 r материала с т.пл.
127,3-127,8 С.
Б. 15-миллилитровую порцию хлорсульфокислоты перемешивают и в атмосфере азота выдерживают при комнатной температуре с одновременным добавлением 7,91 r.(33,8ммоль)
55 (1)-N-(3-фенил-2-оксазолидин-. 5-илметил)-ацетамида. После полного растворения твердого вещества,перемешива ние продолжают еще 1 ч ° Реакционную массу затем выливают на лед, твердое вещество отфильтровывают и хорошо промьвают водой. Твердое вещество затем добавляют в, смесь концентрированного гидроксида аммония и тетрагидрофурана (ТГФ), который удаляют путем конц нтрирования массы под пониженным давлением. Остаток перемешивают с водой и отфильтровьвают, выход cocTE Вляет 7,71 r продукта.с т.пл. 230,0о
230,5 С.. его перекристаллизовывают из смеси 707-ного этанола с водой и получают 7,32 r продукта с т.пл, 228,5а
229,0 С. Его еще раэ перекристаллизовьвают из ацетонитрила с получением
6,85 г продукта с т.пл. 236,4-236,6 С.
Пример 4. Получение (1)-N3-(4-азидосульфонилфенил)-2-оксооксаэолидин-5-илметил -ацетамида (соединение 37). 5,0 "- (21,3 ммоль)(1)-N(3-фенил-2-оксооксазолидин-5-илиетил)-ацетамида добавляют в 25 мл хлорсульфокислоты, перемешивают смесь в течение 2 ч, выливают на лед, фильтруют и тщательно промьвают. После отсасывания из продукта жидкости на фильтре до сухого состояния его добавляют в раствор, приготовленный растворением 2,0 r азида натрия в 5 мл воды, и разбавляют раствор 50 мл ацетона. Смесь перемешивают в течение
2 ч и под пониженным давлением выпаривают ацетон. Остаток разбавляют водой и смесь фильтруют, получая 5,81 г продукта с т.пл. 102-!04 С (с раэл.).
Последний перекристаллизовьвают из этанола, получая 5,0 г продукта с т.пл. 122,5-123,4 С (с разл.).
Пример 5. С применением хлорсульфирования, описанного в примере
3, получают соединения 38-40.
Пример 6. Получение (1)-N3-(4-(метилсульфинил)-фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил ацетамида (соединение 4)).
Порцию из 5 61 г (20 ммоль)(1)-N(3-(4-(метилтио)-фенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил ацетамида в 200 мл метанола перемешивают при температуо ре 0 С, одновременно добавляя в нее постепенно раствор 12,3 г продукта
Оксон (2КН$0 KHSO К SO ) в 50мл воды, После завершения операции добавления сульфид полностью израсходуется, как это определяется тонкослойной хроматографией, в результате чего продукт представляет собой смесь
1426451 сульфоксида с сульфоном. Этот раствор
" нагревают совместно с !2 мл метил" сульфида с целью уменьшить избыток .продукта Оксон, концентрируют под к пониженным давлением, получая 2,0 r продукта с т.пл. 188,6-189,9 С. Этот последний перекристаллизовывают из смеси 70Х-ного этанола с водой, получая 1,5 r сульфоксида с т.пл.193,?- 10
197 С. !
Пример 7. Получение метило-. аого эфира (!)-N- 13-(4-(матнлсулэфн-! . ннл1-2-оксооксаэолнднн-э-накатал}карбаминовой кислоты (соединение 42).
В соответствии с процедурой, опи-! ! санной в примере 6 указанное в зар
; :готовке соединение (т.пл.150,5— о ! 159,5 С) получают. с использованием в качестве исходного продукта соеди- 20 нения 6.
Пример 8. Получение (1)-Н(3-(4-нитрофенил)-2-оксооксазолидин,5-илметил)ацетамида (соединение 47).
30-миллилитровую порцию концентри- 25 рованной серной кислоты в токе азота перемешивают с охлаждением до температуры — 10 С, после чего в нее добавляют 5 r (21,3 ммоль) (1)-N-(3,фенил-2-оксазолидин-5-илметил)-. ацета1 мида. После полного растворения твер; дого материала при температуре от -10 до 0 С добавляют 2,2 г нитрата калия. Затем смеси дают нагреться до ! комнатной температуры в течение 2 ч. Далее смесь выливают на лед, выпавв осадок продукт отфильтровывают, тщательно промывают водой и сушат, олучая 3,47 r вещества. Тонкослой-! ная хроматография на пластинке с си- 40 . ликагелем при элюировании смесью хлороформа с метанолом в соотношении
9:) показывает наличие пятна R -0,37, для п-нитро- и пятно Ry-0,28 для оНитросоединения. Продукт перекристал" 45 лиэовывают иэ ацетонитрила, получая
2,15 г продукта с т.пл.: 194,5195,0 С, который характеризуется одним пятном на тонкослойной хроматограмме, что указывает на наличие па- 50 ранитропродукта.
Пример 9. Получение (1)-Nl,3-(2-нитрофенил)-2-оксооксазолидин5-илметил 1ацетамида(соединение 48), 90-миллилитровую порцию концентрированной серной кислоты перемешивают в токе сухого азота, добавляя нее 11 r нитрата калия. Смесь нагревают, ее охлаждают на бане со льдом до температуры 0-10 С, добавляя в нее постепенно 23,4 г (0,10 моль) .(1)N-(3-фенил-2-оксазолидин-5"илметил)-. ацетамида. После перемешивания в течение 1 ч тонкослойная хроматограмма показывает, что в смеси содержится остаток исходного соединения. Добавляют дополнительно 3 г нитрата калия и перемешивание продолжают в течение еще 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт концентрируют и остаток (20 r) разделяют препаративной хроматографией с использованием Уотерс Преп 500. В виде первой фракции1 получают 2,8 r продукта с т.пл.130-136 C.
Пример 10. Получение (1)-N13-(4-аминофенил)-2-оксооксазолидин5-илметил)-ацетамида (соединение 49).
Смесь 5,00 r (17,9 ммоль) (1)-N(3-(4-нитрофенил)-2"оксооксазолидин"
5-илметил) -ацетамида, 50 мл абсолютированного этанола и 3 r никеля Ренея в качестве катализатора перемешивают, выдерживая при температуре 50 С, одновременно постепенно добавляя в нее раствор 5 мл 957-ного гидразина, разбавленного 20 мл абсолютированного этанола. Температуру повышают до точки кипения с обратным холодильником и удаляют газ. После кипячения с обратным холодильником в течение 30 мин раствор профильтровывают и концентрируют до образования стеклоподобной массы, которую кристаллиэуют. Кристаллы перемешивают с ацетонитрилом и. отфильтровывают, в результате чего получают 3,42 r продукта с т.пл. 147,5)48,3 Ñ.
Пример 11. Получение (1)"N3-(4-(ацетиламино)-фенил)"2-оксооксазолидин-5-илметил)-ацетамида (соединение 50), Порцию весом 0,95 r соединения примера 10 в 5 мл тетрагидрофурана и
5 мл триэтиламина, 2 мл уксусного ангидрида, 0,01 r 4-диметиламинопиридина (ДИАП) и 10 мл диметилацетамида нагревают, а затем концентрируют под пониженным давлением, добавляют воду, белый твердый материал отфильтровыва-. ют и промывают водой, получая 0,56 r продукта с т,пл. 224,1-224,9 С (с разл.), Его перекристаллизовывают из
50 мл ацетонитрила, получая 0,44 г продукта с т,пл. 225,5-225,8 С (с разл.).
1426451
Пример 12. Получение (1)-N3-1.4-(метилсульфониламино)-фенил)2-оксооксазолидин-5-илметил ацетамида (соединение 51).
Раствор 1,24 r (5 ммоль) соединения примера 10 в 5 мл пиридина перемешивают на бане из льда с ацетоном в токе азота, одновременно добавив
0,4 мл метансульфонилхлорида. Появляется интенсивная красная окраска и отделяется твердый материал, Смесь перемешивают в течение 1 ч, разбавляют водой и подкисляют соляной кислс(той. Затем смесь концентрируют под пониженным давлением, остаток перемешивают с ацетонитрилом и отфильтровывают, получая 0,50 r продукта с т.пл.
223,5-224,4 С. Этот твердый продукт обладает достаточной водорастворимостью.
Пример 13. Получение (1)-N3-1 4" (метиламиносульфонил) -фенил) -2. оксооксаэолидин-5-илметил -ацетамида (соединение 19). 25
Порцию 5,0 г (21,3 ммоль) (1)-N(3-фенил-2-оксооксаэолидин-5-илметил)-ацетамида добавляют в 25 мл хлорсульфоновой кислоты. Смесь переMpBIHBaIoT в течение 2 ч, выливают в 3р лед, фильтруют и промывают водой.
Твердый материал затем сушат в вакууме, после чего его добавляют в раствор 20 мл ТГФ и метиламина (40K в воде, 2 мл, 25,6 ммоль). По истечении 30 мин смесь концентрируют в вакууме и разбавляют водой. Выделивший- . ся твердый продукт отфильтровывают и промывают теплым этанолом с получени" ем 5 r (727) продукта с т.пл.!8f,5182 С, Пример 14. Получение метилоаого эфира (1)-N- (3-(4-(N,O-диметилгидроксиламиносульфонил)-фенил)2-оксооксазолидин-5-илметил карбамовой кислоты (соединение 39).
В суспензию 2,0 r (20 ммоль) гидрохлорида N,О-диметилгидроксиламина в 35 мл ТГФ добавили 2,0 r.(18 ммоль)
0 трет,бутилата калия при О С, Затем добавили 2,67 r (10 ммоль) метилового эфира (1)-Н- (3-(4-(клорсулвфонил)фенил|-2-оксооксаэолндин-3-илметил) карбамовой кислоты в течение 5 мин.
Смесь перемешивали при комнатной тем- 55 пературе в течение 1 ч. Затем растворитель концентрировали и остаток экстрагировали этилацетатом. Отделенный слой этилацетата сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удалили в вакууме. После добавки этанола к остатку получили
l,15 г (32K) кристаллического продукта с т.пл.128,1-129,1 С.
Дозировочные формы.
Антибактериальные соединения, полученные по предлагаемому способу, можно вводить в организм с помощью любых средств, которые обеспечиваювведение активнодействующего вещес(ва в контакт с местом действия этого вещества в организме млекопитающего.
Их можно вводить в организм с помощью любого из средств, которые предназначены для такого применения,в сочетании с фармацевтическими средствами либо в виде индивидуальных терапевтических агентов, либо в сочетании терапевтических агентов. Их можно вводить индивидуально, однако, обычно вводят в организм в сочетании с фармацевтическим носителем, выбираемым с учетом выбранного пути введения в организм и сложившейся фармацевтической практики.
Вводимые в организм дозировки изменяются в зависимости от таких факторов, как фармакодинамические харак теристики конкретно используемого агента, метод и путь его введения в организм; возраст, состояние здоровья и вес пациента; природа и степень проявления симптомов заболевания, вида параллельного лечения, частоты лечения и целевого эффекта. Обычно ежедневная дозировка активнодействующего вещества составляет приблизительно
5-20 мг/кг живого веса ° Обычно, когда применяют более сильнодействующее соединение по предлагаемому способу, желаемый эффект достигается при введении 5-15, предпочтительно 5—
7,5 мг/кг живого веса в день, причем эти дозы делят на дробные дозировки для ежедневного приема 2-4 раза или же употребляют в такой форме, которая обеспечивает постоянное выделение активнодействующего вещества. Такие лекарства можно также вводить в организм парентерально.
Доэировочные формы (композиции), приемлемые для введения внутрь, содержат приблизительно 1,0-500 мг активнодействующего вещества на единицу (дозировку). В этих фармацевтических композициях активнодействующий компонент обычно присутствует в коли1426451
10 честве приблизительно 0,5-95 мас. Е в пересчете на общее весовое количество композиции.
Активнодействующее вещество можно вводить в организм через рот в твер" дых дозировочных формах, например в
В виде капсул, таблеток и порошков, или в жидких доэировочных формах, например в виде эликсиров, сиропов и суспензий, причем это активнодействующее вещество можно также вводить в организм парентерально в виде сте-. рильных жидких дозировочных форм.
Желатиновые капсулы содержат активнодействующее вещество и порошкообразные носители (наполнители), например лактозу, сахарозу, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния или стеариновую кислоту. 20 Аналогичные разбавители могут быть .использованы в производстве прессо,ванных таблеток. Как таблетки, так и ! капсулы, могут быть изготовлены в виде препаратов, постоянно выделяющих 25 активнодействующее вещество, обеспечивающих непрерывное выделение лекарственного вещества в течение периода в несколько часов. Прессованные таблетки могут быть снабжены сахарным З0 покрытием или покрыты пленкой, позволяющей маскировать любой неприятный привкус и защищать таблетку от воздействия на нее атмосферных факторов, или же так называемым внутрикишечным покрытием для селективного усвоения на определенном участке желудочно-кишечного тракта.
Жидкие дозированные формы для вве" дения в организм через рот могут со" держать красители и ароматиэирующие добавки с целью приобретения более приятного .для пациента внешнего вида.
Обычно в качестве носителей (нацолнителей) для приготовления паренте- 45 ральных растворов могут служить вода, приемлемые масла, соль, водная дестроэа (глюкоза) и аналогичные сахарные растворы и гликоли, например пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Ра 50 створы для парентерального введения в организм по предпочтительному варианту должны содержать водорастворимую соль активнодействующего вещест-.
Bа, приемлемые стабилизирующие агенты и, если необходимо, буферные вещества. Подходящими стабилизирующими агентами могут служить антиоксиданты, например бисульфат натрия, сульфит натрия и аскорбиновая кислота, используемые индивидуально или в сочетании. Кроме того, применяют лимонную кислоту и ее соли и натриевую соль
ЭДТА. Парентеральные растворы могут также содержать консерванты, например бензальконийхлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.
Фармацевтические дозировочные формы, предназначенные для введения соединений по предложенному способу в организм, могут быть проиллюстрированы следующими примерками.
Капсулы. Целый ряд единичных капсул готовят наполнением стандартных двухкомпонентных твердых желатиновых капсул, в каждую из которых вводят до 75 мг порошкообразного активнодействующего вещества, 150 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы. Готовят смесь активнодействующего вещества с соевым маслом, после чего эту смесь с помощью нагнетательного поршневого насоса вводят в желатиновый контейнер с получением мягких желатиновых капсул, содержащих по 75 мг активнодействующего вещества. Далее такие капсулы промывают и сушат.
Таблетки. Целый ряд таблеток готовят таким образом, что дозировочная единица включает по 75 мг активнодей †. ствующего вещества, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 5 мг стеарата магния, 250 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и
98,8 мг лактозы. Для повьппения аппетитности или отсрочки момента усвоеl ния мо жно наносить сост в ет ст вующие покрытия.
Препараты для инъекций. Парентеральную композицию, приемлемую для введения в организм путем инъекции, готовят смешением 1,5 мас.7 активнодействующего компонента с 10 об.X пропиленгликоля и водой. добавлением хлористого натрия раствор делают изотоническим и стерилизуют.
Суспензия. Водную суспензию готовят для введения в организм через рот таким образом, что каждые ее 5 мл содержат по 75 мг тонкодиспергированного активнодействующего вещества, 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, U.S.P и 0,025 мл ванилина.
Полезность. Результаты испытаний показывают, что новые соединения, полу1426451
12 чаемые по предлагаемому способу, явля- ются биологически активными против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая культуры Staphylococcus aureus, продуцирующие беталактамазу, Эти агенты потенциально полезны при лечении заразных заболеваний как у человека, так и у животных, включая заболевания дыхательных путей, желудочнокишечные заболевания, мочеполовые заболевания и болезни центральной нервной системы, крови, интерстициальных жидкостей, мягких тканей и костей. 15
Как показано в табл.2, соединения формулы I проявляют антибактериальное действие ин витра. Для определения
24-часовых минимальных ингибирующих концентраций (МИК) в отношении подопытных штаммов микроорганизмов Staphylococcus epidermidis и ЕзсЫег1сЬьа
coli используют жидкую среду МюллераХинтона в соответствии с методикой микроразбавления.
В ходе проведения испытаний ин витро с использованием соединения примера 4 в соответствии с описанными процедурами, не было установлено никакой эффективности против микроор- 30 ганизмов Staphylococcus aureus или
Escherichià coli. Предполагается, что соединение примера 4 могло бы обеспе" чить эффект при более высоких концентрациях или при других условиях испы — З5 такий. Установлено, что оно проявляет антибактериальное действие ин вино (табл.3 и 4).
Потенция этих соединений ин виво подтверждается данными, которые све- 40 дены в табл.3 и 4. Определение эффективности ин виво проводят интраперитонеальным введением в организм мьппей культур заражающих микроорганизмов, разбавленных с учетом достижения 90- 45
100 -ной смертности у контрольных животных в течение семи дней. В качестве разбавителей использовали триптиказную соевую жидкую среду для микроорганизмов Е.СО12 и 5 -ный водный .. 50 раствор муцина желудка свиньи для микроорганизмов Staphylococcus aureus. Испытываемые соединения растворяли или суспендировали в 0,25 -ном водном растворе продукта Метосел к (Мето сел: ок сипр опилметилцеллюлоз а
У, °
El5 Премиум, фирма "Дау кемикал компани") для введения через рот или в стерильной дистиллированной. воде, содержавший 5 . диметилсульфоксида (фирма "Фишер сайентифик компани", Фейрлон, штат Нью-Джерси) для подкожного введения. Эти соединения в определенных дозировках вводили мьппам во время их заражения и вновь по истечении
4 ч после заражения, Смертность фиксировали ежедневно до завершения испытаний, à 50%-ную эффективную дозировку, ЕД, рассчитывали по методике Рида-Мьюнха.
Предполагаемые терапевтические уровни для человека должны быть достигнуты при введении через рот в количестве 5-20 мг/кг живого веса в виде дробных дозировок, принимаемых ежедневно 2-4 раза. При серьезных ипи угрожающих жизни заражениях укаэанные posHpoBKH могут быть увеличены °
Результаты «сех испытаний приведены в табл.2-4, Формула изобретения
Способ получения 3- (замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов2 общей формулы в виде 1" или смеси d- и 1-стереонзомеров,, где Y — - водород;
А находится в положении 4 бензольного кольца и означает
С вЂ” C4-алкил, трифторметил, С>-алкенил, аминогруппу, цианогруппу, С - С -алкилтиогруппу, С - С -алкилсульфинил, С вЂ” С -алкилсульфонил, азидосульфонил, сульфамоил, N-(С - С -алкил)сульфамоил, N-(С - С4-алкил)-N-метоксисульфамоилу С С4 алканоил аминогруппу или С вЂ” С -алкил4 0 сульфониламиногруппу, или А находится в положении 3 или
4 бензольного кольца и означает С вЂ” С4-алканоил, или А находится в положении 2 или
4 бензольного кольца и означает нитрогруппу, или А и Y вместо означают метилендиок!
42645!!
Ам А
Y (IV) СН,-%В, сигруппу присоединенную в положениях 3 и 4 бенэольного кольца;
К вЂ” водород, С - Сб-алкил или цикло гек с ил;
R - водород, возможно монозаме1
Ь щенный атомом хлора С - С алкил, трифторметил, С -ал-! кенил, циклопропил, фенил, С4- С -алкоксиметил, ди(С вЂ” С -алкокси)метил, С„- С.алкок сигруппа, аминогруппа, С вЂ” С4-алкиламиногруппа или
X-аминобенэил, отличающийся тем, что со, единение формулы в виде 1- или смеси 1- и 1-стереоизомеров,,где Y - водород; !
А — водород или А находится в положении 4 бенэольного кольца и означает С„- С4-алкил, трифторметил, С -алкенил, цианогруппу или С вЂ” С -алкил4 тиогруппу, или А1 находится в положении 3 или 4 бензольного кольца и означает.
С вЂ” С -алканоил, или А,„ и,Y вместе означают метилендиоксигруппу, присоединенную в положениях 3 и 4 бензольного кольца, подвергают взаимодействию с аммиаком или первичным амином, образующееся соединение общей формулы.«де А, Y и К4 имеют указанные значения, в случае, если оно находится в виде смеси, содержащей правовращающий и левовращающий d- и 1-изомеры, подвергают разделению изомеров путем пере ристаллизации соли с оптически активной кислотой с получением 1-изомеров общей формулы
Н где А„, Y и R< имеют указанные значения, !
0 и соединение формулы ЕЕЕ или IV подвергают взаимодействию с ангидридом кислоты общей формулы
С, C00H, (V)
15 где R. имеет указанные значения, с получением соединения общей ФормУлы
О
Л !!
И О R,,(VVII) ÑH -и-COR2 .2 в виде 1- или смеси d- и 1-стереоиэомеров, где А„, Y, R) и R имеют указанные значения, и соединения формул III, ЕЧ или VI, где А„ - С„ - С„ -алкилтиогруппа, под" вергают окислению одним эквивалентом окисляющего агента с получением целевого продукта где А — С вЂ” С -алкилЭ сульфинил, или подвергают окислению двумя эквивалентами окисляющего агента с получением целевого продукта, 35 где А — С вЂ” С -алкилсульфонил или .ф соединения. формул III, IV или VI, где А !. — водород, подвергают взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой с последующим взаимодействием обраэу40 ющегося продукта с азидом щелочного металла, аммиаком, С„ - С -алкиламином или N-(С вЂ” С -алкил)-N-метокси4 амином с получением целевого продукта, где А — азидосульфонил, сульфамоил, N-(С„ — С -алкил)аульфамоил или
N-(C „ — С -алкил)-N"метоксисульфамоил, или соедйнения формул III, IV или ЧЕ, где А — водород, подвергают .нитрованию смесью концентрированной серной н азотной кислоты при температуре от о
-!О до 0 С с получением целевого продукта, где А — нитрогруппа в положении 4 бензольного кольца, или при температуре 0 до +IO С с йолучением целевого продукта, где А — HHTporpyn па в положении 2 бензольного кольца, и целевой продукт, где А — нитрогруппа в положении 4 бенэольного кольца, восстанавливают гидразином в присут14
2645) ., c
Соеди.иеиие
А, Y R»
1 2
195>8-i97,1 1
4-СН,8О„Н Н
4-СН 80а, Н Ы
CHаСн3! 39 58
1,8В 70
1,35 7 l
1,11 56
7,1 84
Э,В 84
>> -CP
239,6-240,3 з
4-СН> SO, Ы Ы
СН,СН,СИ, С(СН,), гов, l-гов,7
4-CH>SO>, Н Н
4-CH S, Н »>Н
4-Сн S> И Н 4
172,3-172,9 1
166>7-167,1 1
l40,5-141,5 1
140" 142 1
221,6-221>9 1
4-СН,S, Н
3,0 64
4СН SO> ° Н Н
С4Н>
2,2 79
l,64 68
4-СН SO, Н Ы
197,8-198,7 1
145-! 46 з-сн,со, н н.
4-(СН ) СН, Н Н
4 (СНЗ)ьCH Н Н а1
1,5!
142,7- 143,3 аТ
СН, 12 з,1г
51!
О7,В-ios,З
172-!74
41! з
2,55 а1
4-СН,8, Н
4CF> Н
4-CF! > Н
4-СН, О, Н
1,в
l4
179,0- 179 ° 8
6,23 73
dI.
4,6
i53,3-153,6
149 ° О-!49,6
229,9-230,5
181,5-!82
16
6,3 а1
СН, 4-H NSO, Н Н
4,85
5,00
4-CH NKSO», Н Н
l9!
18,9-!!9,4
74 о,во
4 (Снь)а СН Н Н
4-(СНь) СН, Н Н
21
1,5В
129,0-!29,3!
0,975
164,6-165,6 . 1
4-CH>SO»> Н
4"NC Н
22 з!
0,50
153-!54 ат
23 ствии никеля Ренея в качестве катализатора с получением целевого продукта, где А — аминогруппа, и целевой продукт, где А — аминогруппа, подвергают взаимодействию с ангидридом
С вЂ” С -алкановой кислоты с получением л целевого продукта, где А — Са- C -апканоиламиногруппа, или с хзторидом
C — С -алкансульфоновой кислоты с поvI лучением целевого продукта, где А—
С вЂ” С -алкилсульфониламиногруппа. л
Приоритет по признакам
07,06>83 при Y — водород и А находится в положении 4 бензольного кольца и означает С„ — Са -алкилтиогруппу, С вЂ” С -алкилсульфинил или С, » Сл-ала >1 л килсульфонил, R è R имеют указанные в формуле изобретения значения;
16
14>02.84 при Y — водород и А находится в положении 4 бензольного кольца и означает С вЂ” С -алкнл, трифторметил, С -алкенил, аминогруппу, циа5 ногруппу, азидосульфонил, сульфамоил, N- (Сл — Cd -алкил) сульфамоил, N- (С „—
С -алкил) "N-меток сисульфамоил, С вЂ” Са— а алканоиламиногруппу или С„ — Сл-алкилсульфониламиногруппу, или А находится в положении 3 или 4 бензольного кольца и означает Сг — СЛ-алканоил, или
А находится в положении 2 или 4 бензольного кольца и означает нитрогруппу, или А и Y вместе означают метилендйоксигруппу> присоединенную в положениях 3 и 4 бензольного кольца, К, и R имеют указанные в формуле изобФ ретения значения, Таблица 1
18
1426451
Т .Г
I 2!,66
4,5 57
25 4-СН,SO, Н Н
26 4-(СН )S, H Н
60
I ° I5,d1
ОСН СН Сы 170" 173
I ° 8"
197-199
210-211
1,86 41
4-СН,S. Ы
41
30 4-СН $(,, Н Н
0,84
СН (ОСН, ), сн(осн,.), 1.7 . 50
3I
4-СН) S, Н
89-90
4-СН $0, Н Н
32
l,34
4-СН. S Н
4-СН ВО, Н
CH(OC Н,), dl
1,7
Н
Н
Нн
4-СН,SO Н Н
СН(НН )С Н НС2 250 а) 6 85
4-H NSoо, Н
4-N So Н
236,4-236,6
Н
5,0
4-H NSO, Н осн
4-СН ОН(СН,)Sq,ы Н
128 ° I 129 ° I
М $0
107>0-107,5
193,7-197,0
I 5
4-СН,SO . Н
4-Сн $0, 4-СН $0
СН осн
2,6 н-Q Н, CH
ОСНОВ
44
4-СН, SO Н л-С, Н „
2,28
ri-C„H, d1
dl
СН
2 ° 15
194е5-195,0
2,8
1Э О- I Э 6
48
49
3,42
147,5-)48>3
Ф
225,5-225,8
Ф
СН
0,44
СН
4-CH,SO NH, Н
0,50
СНа
4 CH So H Н
52 сн(ocàíç) 2
0,67
53 а2
42,3
СН
0,60
I 04
0CH
dl
147,5
I300
148
2,9 62
3,0 60
41
108
ОСИ) 142-145 5
102 1-I!2,2
2,8
4-СНаS, Н
4-СН SO Н
l,55
59
43
0,68
СнааСН
158-!60
СН CH Cl
4,1
dl, 61
4-CHЗS, Н
4-СН So, Н
138-14О
СН СН С1
0,58
41
24 3,4"OCH О27 4-CH So, Н
28 4 СНаsot.â H
4-сн Вою, н а
4-СН So, Н
4-NO<, Н
2-Ио, Н
4-Н N, Н
50 4"СН,CONN, Н
4-СН, Н
4-СИ (СИ ), Н
4-СН (СН„), Н
4-СН,СН, Н
57 4-СН з<Н а °
60 4-СИ, $0, И
СН,C1.
ННСОСОСН
СН-СН, 156-157 195 1 195,9
142,9-143,5
180- I 83
175-178
68-69
1 46" "l 49
t22,5-123,4 1
229,9-230у 5 1
150 5-159 5
l 23-124
126-127
I 49-151
152-155
223,5-224 ° 4
I42-)44
13Э,В
Продолвеяие табл. 1
1426451
Продолжение табл. 1 т ) 8
63 4-CH 60 > B ю
173-178
170-172
188-1 90
0,84 51
1,2 18
0,48 17
СН, СН„С1
СН СН С1
СН=СН„
64 4-СН,С0, Н
65 4-СН СО, Н
66 CH
II
4-CB С, Н
СН
1,37 14
171-173 dl
190, 5-191,0 1
2,33 56
0i37 79
67 4-СН СО, Н
131""135,2
68 ° 4-СНьснь, Н
180-181 1
69 4-СНьСН СО, Н
1,5
СН1
0,70
70. 4-СН СН СН, Н
Ф
lkI1i5112i5 1
Продолжение табл. 2
Соединение
ИИК, МКГ/МЛь ПРИ МИКРО" азбавлеиии жидкой среды
Escherichia
coli
Staphylococcus
epider"
mid3s
Escherichia
coli
taphyl
occus
pideridls
19
50 0
6,3
12,5
50,0
12,5
З0 20
3,1
100, О
12,5
6,3
200,0
12,5 з5 гз
3,9
100,0
12,5
50 0
50,0
3,2
2ь5
26
25,0
100,0
9,4
)200,0
150ьо
200,0
)200,О
25,0
200,0
9,11
50 0
9,4
12
50,0
12,5
30
25,0
12,5
31
12,5
32
100,0
100,0
34
37,5
Таблица 2
МИКь мкГ/мль пРИ микРО- 20 Coepimeние разбавлении жидкой среды
)200,0
)гоо,о
)200,0
)200,0
) 200,0
)200,0
)200,0
>200,0 ,>200,0
>200,0
>200,0
>200, 0
> 200,0
100,0
>200,0
200,0
>200,0
>200,0
>200ьо
>200,0
100,0
>200,0
>200,0
)200ьо
)200, О
200, 0
)200,0
>200, О
)200,0 200,0
)200,0
1426451
Соединение
Соединение
МИК, мкг/мл, при микроразбавлении аидкой среды
Staphylo" scherichia
occus oli
pideridis
«Г»
Escherichia
coli
Staphylococcus
epiderШ101 8
1 »
25,0
)200i О
50 0
i, . 37
IO0,0
200,0 200,0
)200,0
200,0
)200,0
)50 0
50 0
15
37, 5
>200, О
>200, О
38 39
; 40
; 41
18,8
12,5
12,5
12,5
200,0
l2 5
>200,0
200,0
20 65
0,40
12,5
67 ; 42
18 8
1,6
)200, О
68
>200,0
> гоо,о
)200,0
> 200,0
0,40
25,0
45
30 Соединени
2,4
Escherichia
coli, E so
aphyloccU 8
200,0, 100, Оо
200,0
200,0
35
reus, бо
50
4(.3(N.Ò.
71эз
88,7
5I
52
) 200,0
>1 20,0
200,0
i9,6
3,5
54
I 55
25,0
70,9
3,5
6,2
>120,0
N T.
12,2
>120
50
3,1
12,5
35iÛ
25,0
62,9
25,0
9,1
>120, 0
)1 20,0
25,0
6,1. с е
1 Ш
Продолжение табл. 2, >200, О
>200,0
)200,0
>200,0
>200,0
200,0
»оо,о
>200, 0
>200,0
)200,0
>200,0
>200, О
>200,0
)200,0
)200,0
)200,0
>200, О
>200, 0
>200,0
22
Продолкение табл. 2
»«
КИКИ мкг/мл, прн микроразбавлении кидкой среды
Таблица 3 ражающий бактериальный микроорганизм
8,0 37,0
1426451
23 ажащщид бактериальной . Соединение микроорганизм .5 Соединение ажающий бактериальный микроорганизм
phylo- Escherichia
cus coli
@4о рЬу1о- Escherichia
cps coli
all з ° КД
)О
53,1
N.Т.
3,3
>) 20,0
55,9
2,5
N. Т.
45,5
N,Т.
31,3
30,3
«1!»
27,6
20 45
>120,0
>1 20,0 -и18
62,5
)5,8
N. Т.
62,0
2,0
29,8
62,9
6,4
25 4.7
4,9 >120,0
48
21,0 22
39,0
I0 8 ;49
20,2
23 . 4,3 88,0
N.Т.
56,9
>120,0
62,9
19,1
58,0
42,5
-25
35
48,0,26
53
99,8
64 ° 0
65,7
Б. Т.
12,0
51,7
27
28
40 55
>120,0
47,9
>120,O
)120,0
65,9
2,7
9,6
58
59,5
1) 0
98,4
N.Т, 96,6
130,9
31,0
29,7
17,2
->120 0
10,5
15,3
76,8
30,2
>1 20,0
N. Т.
) 120,0
10,9
>120,0
83,2
7,9
39
25,9
16,1
Продолжение табл. 3
)l 20,0
Я.Т.
ЗО !
59
II,Э
50,7
24.
Продолжение табл. 3
)1 20,0
>120,0
>120,0
)1 38,0
1426451
26
Продолжение табл. 4
Продолжение табл. 3
Соединение щий бактериайьроорганизм
lo- Escherichia
coli, 10
67,1
0,70
13,6
1l 7
9,6
3,0
l7,9
15 ...37
12,5
4,4
N.Т.
9,6
46,9
N. Т.
N.Т.
100,0
14,9
Ф
ЕД - 50K-ная эфФективная дози- 20
5 б ровка, мг/кг.
7,2
>120,0
43
25 а 44
6,1
N.Т, 1209О
> 120,0
1Соединение Заражающий бактериаль-! ный микроорганизм
1б,3
30 47
33,6
C. 13,0
N. Т.
40,0
I аигеиз, ЕД о
L ЕД„
0t14
48
2I,5
l0,3
N,Т, It
>120,0
57,4.
N.Т.
,5
2,5
9,7 с.4, 4 (4,4
° °
85,1
8,6
49,6
40 54
42,3
27,9
II
012090
4, 8
5, 5
60,4
>120,0
2,0
95,1!
16
45 57
6,1
20,9
N.Т.
6,6 120,0
° 1
18,7
46,7
9 6 (13,0
7 7
60,7
91 0
12,9
N. Т.
0 5
14,0
18,6
99,0
69
70 (4,4
<4,4
42,1
100,0
N;T.
69,3
«EpgI9 — 507-ная эффективная дозиРовка, мг/кг.
4Н(N.Т вЂ” испытания не проводились.
15,2N.Т.
70,9 18
19 22 ражающий бактериальый микроорганизм
Ю
aphylo- scheri chi à
ccus oli, еиз, Д N.Т. — испытания не проводили.
Таблица 4 г г"
Seaphylo- EscheriсМа
coccus coli
2,8
29,3
46,6
