Способ получения производных 3(2н)пиридазинона или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к ползгчению производных 3(2Н) пиридазинона формулы КНСНт/О RT где k, - водород,метил, аллил, циклопентил, бензил, фенил, группа (СН2)„С04Я5,где RJ- водород или третбутил, am- целое число 1 или 2; группа -(СНг)пОН, где п 2,3, -(CHj)2N(CH,) или группа - F, ; С1, Вг; Y, и Y - одинаковые или различные, каждый независимо водород, алкил С,- С,, алкенил С,, галоген при условии, что У - Y, одновременно не являются водородом; rpynna-ORy, где Rj - водород алкил ,, бензил или фенетил; группа - ,, где Rg - водород или алкьш C,-C4i группа - N(RT)2 где R - алкил Cj, - ЗСН}(ш1и их фармацевтически приемлемые соли, которые проявляют антиаллергическук активность ) . Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений , обладающих указанной активностью . Получение целевых соединений ведут из соединения ф-лы GH N.- (R) - С(О) - CR, CZ, где R, и Ra - указано выше,а Z Вг, и соединения формулы H4NCH2C6H4(Y,Y4), где Y, и Y - указано выше, или его соли с кислотой с выделением целевого продукта в /свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. 8 табл. С1, сг to

СОЮЗ ССВЕтСНИХ сощелисти1есних

РЕСПУБЛИН

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ДО изоБРетениям и QTHpbfTHRM

ПРИ 1 КНТ СССР (21) 4027913/23-04 (22) 07.08.86 (46) 23.03.89. Бюро. У 11 (71) Ннссан Кемикал Индастриз Лтд (л. ) (72) Мотоо Муцукадо, Кейзо Таннкива, Квн-Ити Сикада и Риозо Сакода (JP) (53) 547.852.2.07 (088.8) (56) Патент СССР Р 1170970, кл. С 07 Р 237/22, опублик. 21,12.81,. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3(2Н)ПИРИДАЗИНОНА HJm m фАРМАПЕВ ИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 3(2Н) пиридазинона формулы

2 где к, — водород, метил, аллил, цикла пентил, бензил, фенил, группа

-(СН<) СО К,где R > - водород или

Изобретение относится к способу получения новых производных 3(2Н)нирндазинона, которые проявляют антиаллергическую активность.

Целью изобретения является способ получения производных 3(2Н) пиридазинона, проявляющих антиаллерги„„SU„„ А3 д11 а С 07 D 237/22//А 61 К 31/50 третбутил, à m — целое числа 1 или

2; группа -(СН )„ОН, где и = 2,3, -(СН ) N(CH>) или группа — СН С Р

R<- С1, Br; Y, и У вЂ” одинаковые или различные, каждый независимо водород, алкил С, — С, алкенил С галоген при условии, ч";.à Y, — Y одновременно не являются водородам; группа-0R, где R — водород алкил

C -С,, бенэил или фенетил„ группа—

C0 R, где К вЂ” водород или алкил

С,-С„ группа — 11(К,), где К - алкил С - С, — SCH3(èëè их фармацевтически приемлемые соли, которые проявляют антиаллергическую активность). 11ель изобретения — разработка способа получения новых соединений, обладающих указанной активностью. Получение целевых соединений ведут из соединения ф-лы

СН = Н - (R ) - С(О) - СК.= Сь, где R< и R — указано выше,a Z — Cl, Br и соединения формулы

Н ИСН СЬНо(У,У ), где У, и У указано выщее, или ега сали с кислотой с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтнчески приемлемой соли. 8 табл. ческую активность, в отличие ат структурного аналога, проявляющего Р -адренергически-блокирующую активность.

Пример 1. 3,4-Диметаксибензиламин-гидрохлорид.

Смесь, включающую 24,06 г 3,4-диметоксибензальдегида, 14,28 r суль1468415 фата гидроксиламина, 7,25 г гидроксида натрия, 300 мл метанола и 250 мл воды при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.

После охлаждения добавляют 14,5 г гидроксида натрия и растворяют его в смеси, и затем постепенно при охлаждении льдом добавляют 40 г никеля

Ренея (сплав никеля и агпоминия).

После завершения добавления баню со льдом удаляют, а смесь непрерывно пе" ремешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют, причем метанол отгоняют из фильтрата при пониженном давлении, а остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия в воде, сушат над сульфатом натрия, затем раст- 20 воритель отгоняют, получая бесцветное маслянистое вещество.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д.: 6,77 (3H, синглет); 3,81, 3,80 (каждый 3Н, синглет); 3,75 (2Н,синг- 25 лет); 1,58 (2Н, синглет, исчезает при добавлении D 0).

Остаточное маслянистое вещество разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл) и при охлаждении льдом добавляют ту- 3р да 25 мл 6 Н раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают

l фильтрацией и промывают простым этиловым эфиром, получая 29,36 г указанного вещества в виде бесцветного порошка.

Таким же образом получают бензиламины, имеющие различные заместители, т.е. 4-изопропил, З-этокси, 4О

4-этокси, З-н-пропокси, 3-этокси-4метокси, З-н-пропокси-4-метокси,Ç-нбутокси-4-метокси,З-н-пентилокси-4метокси З-н-гексилокси-4-метокси,3н-гептилокси-4-метокси,З-фенетилокси- 45

4-метокси и 3,4,5-триметокси и их .гидрохлориды, соответственно из соответствующих бензальдегидов.

Пример 2. 4-Диэтиламинобензиламин-гидрохлорид.

Смесь 8,80 r 4-диэтиламинобензальдегида, 4,59 г гидрохлорида о-метилгидроксиламина, 11,87 r пиридина и

80 мл этанола при перемешивании кипя";

55 тят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду, Экстракт дважды промывают водой и насьпченным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия, затем растворитель отгоняют, получая светло-желтое маслянистое вещество о-метилальдоксим (10,30 г).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д,: 7,87 (1Н, синглет); 7,34 и

6,54 (каждый 2Н, АВ квартет); 3,85 (3H, синглет); 3,33 (4Н, квартет);

1,15 (6Н, триплет).

В суспензию, включающую 7,6 г боргидрида натрия и 200 мл тетрагидрофурана, добавляют раствор, полученный путем растворения 22,8 г трифторуксусной кислоты в 10 мл тетрагидрофурана, по каплям в течение

20 мин при перемешивании и охлаждении льдом. После завершения добавления, раствора по каплям, удаляют баню со льдом, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем в этот раствор добавляют 10,30 г полученного о-метилальдоксима, Взаимодействие осуществляют при той же температуре в течение 1 ч и затем смесь кипятят с об-. ратным холодильником в течение 2 ч.

После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду при охлаждении льдом для того, чтобы разложить избыток восстанавливающего реагента.

Отгоняют тетрагидрофуран, а остаток, полученный при этом, зкстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом

Натрия, затем растворитель отгоняют. Затем при охлаждении льдом к остатку добавля|от 25 мл 6 Н раствора хлористого водорода в диоксане,.

Смесь подвергают перегонке при пониженном давлении. Полученное при этом твердое вещество обрабатывают смесью метанола и эфира, получая 11,13 r указанного вещества в виде бесцветного порошка. Спектр SIMP свободного амина:

ЯИР-спектр (дейтерохлороформ), 7,06; 6,56 (каждый 2Н, АВ квартет);

3,66 (2Н, синглет); 3,27 (4Н,квартет); 1,55 (2Н, синглет исчезает при добавлении D O); 1,11 (6Н,тричлет).

Таким же образом получают бензиламины, имеющие различные заместите ли, т.е. Ç-гидрокси-4-метокси,Ç-бензилокси,З-бензилокси-4-метокси и 4!

6 и охлаждении льдом. После,добавлен;:я по каплям реакционную смесь кипятят с обратным холодильником лри лереме-шивании в течение 2 ч ° После охлаждения постепенно добавляют кусочки льда для того, чтобы разложить избыток восстанавливающего реагента, и растворитель отгоняют лри пониженном давлении. Затем остаток экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат сульфатом натрия, затем растворитель отгоняют, концентрируя объем до 80 мл. Этот концентрированнь% раствор охлаждают льдом и к нему по каплям добавляют l0 мл 6Н раствора хлористого водорода в диоксане. Выпавшее в осадок твердое вещество обрабатывают смесью метанола и эфира, получая 3,16 г указанного соединения в виде бесцветного порошка. ЯМР-спектр свободного амина:

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д.. 7,38 (4Н, синглет); 4,16 (2Н, синглет); 1,55 (2Н, синглет, исчезает лри добавлении 0 О), Пример 5. 4.5-Дихлор-2-аллил3(2Н)пиридаэинон.!

4684

О

CH2=ÑH — СН -N Ci

2 2

М С1

В смесь, включающую 16,4 г 4,5дихлор-3(2Н)пиридазинона, 14,5 r бромистого аллила и 60 мл диметилформамида, постепенно добавляют 4,3 г гидрида натрия (553-ная суспензия в о минеральном масле) лри 15-25 С приблизительно в течение 2 ч. Реакцион. ную смесь охлаждают, затем выливают в 200 мл холодной воды и экстрагируют смесью гексана и бензола (5:1 по объему). Органический слой сушат и растворитель отгоняют. Полученные неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации из н-гексана и получают 10,3 г укаэанного соединения, т.пл. 45 С.

Пример 6. 4,5-Дихлор-2-бензил-3(2Н)пиридазинон

О

Рь — сн — ъ с1

С1

По примеру 5 получают 7,5 г указанного вещества из 8,2 г 4,5-дихлор-3(2Н)пиридаэинона, 6,4 r бензилхлорида, 2,2 r гидрида натрия

Пример 4. 4-Хлорбензиламингидрохлорид.

В смесь, включающую 7,30 г боргидрида натрия, 6,00 г 4-хлорбензамида и 100 мл 1,4-диоксана, в течение

30 мин по каплям добавляют смешанный раствор 11,58 r уксусной кислоты и

30 мл 1,4-диоксана при перемешивании метилмеркапто и их гидрохлориды, соответственно иэ соответствующих бензальдегидов.

Пример 3, 4-(цис-1-гелтенил)5 бензиламин-гидрохлорид.

В смесь 6!7 мг боргидрида натрия и 100 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям при леремешивании и охлаждении льдом смешанный раствор 1,86 г 10 трифторуксусной кислоты и 3 мл тетрагидрофурана. После завершения добавления по каплям удаляют баню со льдом, а реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем по каплям 15 добавляют к реакционной смеси раствор, полученный растворением 3,09 r

4-(цис-1-гептенил)-бензонитрила, полученного по реакции конденсации 4цианобензальдегида и реактива Вит- 20 тига (лолучен обработкой трифенил-нгексилфосфоний бромида в присутствии н-бутиллития и гексаметил-триамида фосфорной кислоты) в тетрагидрофуране, в 3 мл тетрагидрофурана, и пере — 25 мешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют кусочки льда для того, чтобы разложить избыток восстанавливающего реагента. 3a"i тем из реакционной смеси отгоняют 30 растворитель и остаток экстрагируют бензолом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем отгоняют растворитель, получая светло-желтое маслянистое вещество.

Этот продукт растворяют в 80 мл диэтилового эфира и при охлаждении льдом добавляют 3 мл 6 Н раствора хлористого водорода в 1,4-диоксана. 40

Выпавшее в осадок твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают диэтиловым эфиром, получая 3,47 r указанного вещества в виде светложелтого твердого вещества. Спектр

ЯМР свободного амина:

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформ), м.д.. 7,17 (4Н, синглет);,4,33 (1H, дублет, 1=10,8 Гц); 3,78 (2Й, синглет). 50

1468415 и 40 мл диметилформамида. Т.пл. проо дукта 86 С (после перекристяллизации из н-гексяна).

Пример 7. 4 5-Дихлор-2-циклопентил-3(2Н)пиридазинон циклопентил

По примеру 5 получают 4,5 г указанного вещества из 16,5 r 4,5-дихлор-З(2Н)пиридазиноня, 22,8 г бромистого циклопентила, 4,3 г гидрида натрия и 60 мл диметилформамида.

Т.пл. продукта 56 — 57 С (после перекристаллизяции из смеси метанол:

:вода 1:10 по объему).

Пример 8 ° 4 5-Дихлор-2-(2, 2,2-трифторметил)-3(2Н)пиридазинон

Г,СН;м С1 !

N С1

По примеру 5 получают 15,3 г указанного соединения из 16 5 r 4,5-дихлор-З(2Н)пиридазинона, 17,9 г 2,2, 2-трифторэтилбромида, 4,3 г гидрида натрия и 60 мл диметилформамида.

Ю

Т.пл. продукта 62 С (после перекристаллизации из н-гексана), Пример 9. 4,5-Дихлор-2-карбоксиметил-3(2Н)пиридазинон

О ()

H0C — СН вЂ” N С1

2 (:1

Смесь, включающую 12,4 r 4,5-дихлор-З(2Н)пиридазинона, 14,6 г иодуксусной кислоты, 20,7 г карбоната калия и !00 мл диметилформамида, пео ремешиваит при 50 С в течение 4 ч, После завершения реакции растворитель отгоняют и добавляют 60 мл

107-ного водного раствора гидроксида натрия и 100 мл бензола ° Смесь тщательно встряхивают. Яензольный слой удаляют, а водный слой подкисляют

103-ной соляной кислотой, затем экстрагируют этилацетатом (100 мл) и сушат.

Растворитель отгоняют, полученные таким образом неочищенные кристаллы подвергают перекристаллизации (из смеси этилацетят:этиловый эфир:нефтяной бензол l:1:l по объему), и получают 3,26 r укаэанного вещества. о

Т.пл. продукта 75-177 С.

Пример 1О. 4, 5-Дихлор-2- (?гидроксиэтил) -3 (2Н) пиридязинон

О

5 НОСН -СН -X (:1 г

С1

Смесь, вкгпочяищую 16,5 г 4,5-дихлор-З(2Н)пиридазинона, 15 r 2-бромэтянола, 16,5 r карбоната калия, 1,5 г иодида натрия и 60 мл диметило формамида, перемешивают 4 ч при 60 С °

Растворитель отгоняют и к остатку добавляют 80 мл этилацетата и 80 мл l5 воды. Смесь тщательно встряхивают и этиляцетатный слой сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и маслянистое вещество очищают хроматографически ня колонке с

20 силикагелем (проявитель этилацетат), получаит 8,7 r укаэанного вещества в виде светло-желтого маслянистого вещества.

Пример 11. 4,5-Дихлор-2-(3гидроксипропил) -3 (2Н) пиридазинон

О

ИΠ— СН2СН2СН2 — Ы С1

С1

По примеру 10 реагирует смесь, включающая 16,5 г 4,5-дихлор-3(2H)" пиридазинона, 16,7 r 3-бром-1-пропанола, 16,6 г карбоната калия, 1,5 r иодида натрия и 70 мл диметилформамида, причем полученное таким образом маслянистое вещество очищают хроматогряфически на клонке с силикагелем (подвижная фаза — бензол: ! этилапетят 1:! по объему) и получа40 ют 13,7 r указанного соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества.

Пример 12. 4,5-Дихлор-2-(2, 2-диметиламиноэтил)-3(2)пиридазинон

СИЗ =5CH2CH;5 С1

CH3 %- С1

По примеру 10 смесь, включающую

, 41,0 r 4, 5-дихлор-3 (H) пиридазинона, 40,4 г 2,2-диметиламиноэтилхлорида, 64,5 г карбоната калия, 42,1 г иодида натрия и 80 мл диметилформямида, подвергают взаимодействию, причем полученное при этом маслянис- > тое вещество очищаит хроматографически на колонке с силикагелем (подвижная фаза — смесь хлороформ:метанол

10!

14684

5: 1 по объему) и получают 7 > 72 г указанного соединения в виде светложелтого маслянистого вещества.

Пример 13. 4,5-Дихлор-2(2-трет-бутоксикарбонил) этил-3-(2Н)пиридазинон

Пример 15. 4-Хлор-5-(3,4-диметоксибензиламино)-2-(2-11,11-диметиламиноэтил)-3(2Н)лиридазинона (вещество 8) (He)INCH>CH, -5 С1 О 1е г

ХКСН2 ОКЕ

По примеру 10 реагирует смесь, включающая 19,3 r 4,5-дихлор-3(2Н)" пиридазинона, 29,4 r 2-(третбутоксикарбонил) этилбромида, 19,3 г карбоната калия, 1,75 г иодида натрия и

60 мл диметилформамида, причем полученное таким образом маслянистое вещество очищают хроматографически на колонке с силикагелем (подвижная -фаза — бензол:этилацетат 10:1 по объему) получают 8,! г указанного соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества. 25

Пример 14. 4-Хлор-5-(3-метоксибензиламино) -2-циклопентил-3(2Н)пиридазинон (вещество 3)

О

СУС-РЕП-1! С !

NHCH

ОНе.

Раствор 0,75 г 3-метоксибензиламина, 0,5 r 4,5-дихлор-2-циклопентил-3(2Н)пиридазинона, 0,4 r карбоната калия, 5 мл 1,4-диоксана в

15 мл воды кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 7 ч. Растворитель отгоняют при 40 пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают 2Х-ной разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия. Затем отгоняют растворитель и получают светло-желтое маслянистое вещество.

Этот продукт подвергают перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и н-гексана, получая 250 мг указанного соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 113-115 С.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д.: 7,54 (1Н, синглет); 4,53, 4,43 (в сумме 2Н, каждый синглет); 3,77 (ЗН, синглет); 2,24-1,52 (9Н, мультиплет), Раствор 500 мг 4,5-дихгtcp-2-(2N, N-диметиламиноэтил) -3 (2Н) пиридазинона, 1,29 r 3,4-диметоксибензиламин-гидрохлорида, 1,18 г карбоната кгпия, 6 мл 1,4-диоксана в 18 мл воды кипятят с обратным холодиль-. ником при перемешивании в течение

7 ч. 1,4-Диоксан отгоняют при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлороформом. Хлорофсрмный слой сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Остаток очищают хрома-тографически на колонке с силикагелем (подвижная фаза - смесь хлороформ:

:метанол 5:1). После перекристаллизации из смеси ацетона и н-гексана получают 270 мг указанного соединения в виде желтых кристаллов с т.пл.180182 С.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д.: 7,55 (1Н, синглет); 6,82 (ЗН,с), 5,04 (1Н, шир.синглет); 4,47, 4,37 (в сумме 2Н, каждый синглет); 4,21 (2Н, триплет); 3,84 (6H, синглет);

2,66 (2Н, триплет); 2,55 (6Н, синглет) .

Масс-спектр (м/е): 330 (N -НС1), 296, 150, 71 (1007) °

Пример 16. 4-Хлор-5-(3-нпентилокси-4-метоксибензиламино)-2-! 2-(трет-бутилоксикарбонил) этил1— — 3(2Н)пиридазинон (вещество 16)

0 0

ll Q-A-Реп, t-BLI;.ОС-CH2CH2N С1

М» NHCH OHe

1,43 г 4,5-Дихлор-2- (2-(третбутилоксикарбонил)этил -3(2Н)пиридазинона, 3,8 г 3-н-пентилокси-4-метоксибензиламин гидрохлорида, 2,69 r, карбоната калия, 25 мл 1,4-диоксана в 75 мл воды кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 ч. Затем при пониженном давлении отгоняют 1,4-диоксаь и остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают разбавлен14684l5 ной соляной кислотой и водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и полученный таким образом остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (подвижная фаза — смесь 2:1 бензола и этилацетата).

Получают 1,56 r указанного соединения в виде светло-желтого вязкого вещества.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д.: 7,53 (1Н, синглет); 6,82 (ЗН, синглет); 5,18 (1Н, шир ° синглет);

4,48, 4,38 (в сумме 2Н, каждый синглет); 4,30-3,80 (4Н, мультиплет);

3,83 (3Н, синглет); 2,70 (2Н, синглет); 2,00-1,10 (6H, мультиплет);

1,40 (9Н, синглет); 0,93 (ЗН, триплет) .

Масс-спектр (м/е): 479 (М ), 20

388, 207 (100%), 137.

Пример 17. 4-Хлор-5-(3,4диметоксибензиламино)-2-(карбоксиметил — 3(2Н)пиридазинона (вещество 10) 1О

О O

НΠ— С СИ вЂ” ж С1

lI

ОИе

И !!НСН ONe

Смесь, содержащую 178 мг 4,5-дхлор-2-карбоксиметил-3(2Н)пирндазинона, 1,018 г 3,4- диметоксибензиламин. гидрохлорида, 1,1! карбоната калия, 2 мл 1,4-диоксана в 20 мл воды, кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 17 ч. Большую часть 1,4-диоксана отгоняют п1.и пониженном давлении и к остатку добавляют разбавленную соляную кислоту, доводя рН смеси приблизительно до

2,0. Затем остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над 45 сульфатом натрия. Затем отгоняют растворитель, получая слегка желтое маслянистое вещество. Этот остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, используя в качестве движущей фазы смесь

50 хлороформа и метанола (8:1 по объему). Отгоняют растворитель9 получая слегка желтое вязкое маслянистое вещество которое подвергают перекрис9

55 таллизации из смеси метанола и диэтилового эфира. Получают ll9 мг указанного вещества в виде бесцветных о кристаллов с т.пл. 168-171,Г .

ЯМР-спектр (в смеси дейтерохлороформа + дейтеродиметилсульфоксида), м.д.: 7,54 (1Н, синглет); 6,79 (3H, синглет); 5,9-5,4 (IН,мультиплет);

4,74 (2Н, синглет); 4,49, 4,39 (в сумме 2Н, каждый синглет); 3,82 (6Н, синглет), Масс-спектр (и/е): 353(M+), 318, 151 (100%).

Пример 18. 4-Хлор-4-(3,4-диметоксибензиламино)-2-(2-Н,М-диме— тиламиноэтил)-3(2Н)пиридазинон-гидрохлорид (вещество 9)

О (МОИХ СН2СН2 С1 ОКЕ

И1 НСН, i Oaee

К перемешиваемому раствору, содержащему 150 мг 4-хлор-5-(3,4-диметоксибензиламино)-2-(2-N,N-диметиламиноэтил)-3(2Н)пиридазинона, полученному в примере 15, и !О мл хлороформа, добавляют нри охлаждении льдом 2 мл

6Н раствора хлористого. водорода в

1;4-диоксане. Эту смесь выдерживают при комнатной температуре 2 ч, за- ! тем отгоняют растворитель при пониженном давлении, Полученный таким образом остаток растворяют в 5 мл воды и фильтруют. Фильтрат сушат вымораживанием и получают 120 мг ука-. занного соединения в виде гигроскопических желтых кристаллов.

Пример 19. 4-Хлор-5-(3-нпентилокси-4-метоксибензиламино)-2(2-карбоксиэтил)-3(2Н)пиридазинон

jOi О

НОС СН2СН 21 1 С1 ! Owe

Смесь 400 мг 4,5-дихлор-2-(2-карбоксиэтил)-3(2Н)пиридазинона, I,49 г

3-н-пентилокси-4-метоксибензиламиногидрохлорида, 1,05 r карбоната калия, 5 мл 1,4-диоксана в 15 мл воды .кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч лри перемешивании.Затем при пониженном давлении отгоняют 1, 4-диоксан и остаток экстрагируют хлороформом.

Экстракт последовательно промывают разбавленной соляной кислотой и водой и сушат над сульфатом натрия. Отгоняют растворитель9 а полученный остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (движущая фаза — этилацетат). Получают 250 мг указанного

146841

14!

20 соединения в виде светло-желтого вязкого маслянистрго вещества.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), м.д.: 7,59 (1Н, синглет); 6,83 (ÇH, синглет); 5,44 (1Н, щир. синглет);

4,50, 4,44 (в сумме 2Н, каждый синглет); 4,40-3,50 (6Н, мультиплет);

3,83 (3H синглет); 2,10-1 10 (6Н, мультиплет); f93 (ЗН, триплет).

Масс-спектр (м/е): 395(М ), 360, 207 (100K), 137.

Пример 20, 4-Бром-S-(3-нпентилокси-4-метоксибенэиламино) 3(2Н)пиридазинон

1,52 г 4,5-Дибром-З(2Н)пиридазино-. на, 4,01 г 3-н-пентокси-4-метоксибензиламина в 60 мл этаиола кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 7,5 ч. Затем при поименном давлении отгоняют этанол и полученный таким образом остаток зкстрагируют этилацетатом. 3то г экстракт последовательно промывают разбавленной соляной кислотой и водой и сушат над сульфатом .натрия.

Растворитель отгоняют и полученный таким образом остаток перекристаллизовынают из смеси этилацетата и диэтилового эфира, полу,ая 1,42 г указанного соединения в виде светло-желтых кристаллов с т.пл. 148-150 С, ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), и, д.: 7, 51 (1.Н, си.тле т); 6, 82 (ЗН, синглет); 5,28 (1Н, шир. синглет);

4 51, 4,41 (в сумме 2Н, каждый синглет) 3,97 (2Н, триплет); 3,84 (3H, синглет); 2, 05-1, 05 (6Н, мультиплет);

0,96 (ЗН, триплет).

Масс-спектр (м/е): 395(М+),316 (!001), 207, 37.

Вещества, полученные согласно указанным примерам, представлены в табл.1. В правой части таблицы в колонке указаны номера примеров, согласно которым получены соответствующие вещества. Сокращения в

ЯМР-спектрах: s-синглет, d-дублет, m-мультиплет, t-триплет, DMC0-J дейтеродиметилсульфоксид.

l5!

4б84!5

«t л а е Ш м

° "О а (»)

m 3 л

4-> Я0

» Ф

"=«л (/ (о

-(О)

° (1J

«

>Ъ

v сч л (Ц в (((С ) ) CQ (« (»1

Ю л

В е

° Г « \

Ф л Я г-

° (Ю N

Q e ю! м

l(((О "

1 Ф 1

1 И 1 о а 0 («) а б а в щ Ф

ЭХХ (-"= а

» Е о-- л

° Я) Щ (О»

В В В (»1 ( ((Щ л а « ()

1 о

О 1: о 3 а.хо

t» p 9

v F4

М

A (»4 Ф

«(и («(«(1 4

1 l (»»( (() 1 ю (\ сО

С ) о

СЧ

t («(СО ! о (:О о

Х

A 1(! ((1 !

X а о

° Е!

1

I

1 Р

I 1

4»

Р»

Г

v о

Э и оо

I 1

_#_

Р Ф о 7

Е и

Ф Э оо

1 г

Ы

Н з д о

Ц ж и (U х

1 (.Э

1 4

Ф,х

Э Ф

1 !

Х вЂ” — -4 ——

I 1

ФО1 1 (-((((!

Ф E (ц v

Ф

Ж (Х о=(Д Д

1 1

1 1

I Ж а О а э а

k 1 (:О 1

4 а а

Е " ю

, (( а о --

A о

« г« (O а е

М (g!

» и

Р»

« ((\ О

f N

К

Э Ж Ф

Р=

o cot (О ф Э

lB а . в (D

g а ! («б о !

» л

«ф

Ц а ((\ ((( г«, щ Г а ("(Ф

1 и л, e а «I р (»» л ° (° (Л

Б

-1 g в

С4 (К

Х Х оо

И Ф Ф ((ю

Ф Э

K X к к аЧ »

;с ж ои

1 1

17!

1468 41 5

СД О

° СеЪ х

"О л е л л

СО -Ф а е

С" 1:1

С4 л л, i0 о

Ф

«»

° л 1

Х .-б

С4 е

» -т а / ф С Ъ

Г ъ л/ ф х ф

С 4

О. э х е

=Г о cJ м и О ÑO х

СД М м

Ь о л л б о

О Ъ е е

И е л, х m

С 4

CJ ««ч м

Я Се М

СО!

С л

Х С0

СЧ л

Э Х

° е а

С 4 л

QJ x (=

» ф л » а

«» «»

И СД е а

Х

СеЪ

» » е!

Г\ сл с»

CJ О ССЪ ОЪ

СО - ССЪ

С4 1 о съ

° л! » д лф - -CJ лО СЪ вЂ” 1»»- СЪ Г С Ъ 1=, I с0 Е

Z O.О ф е и 1о

Ы Ж Э сеЪ М Ц и1 щ 5 ф

О

Ц . o х

I е

Н е ф е о е

GJ о о

Е

CJ 1- ГС4

«0 Э

Ef w

Э С

СО (1 \

ССЪ е л

ССЪ

\л л О

ОЪ

I О

ССЪ

СС! а

СЪЪ

Л О! !

0О СО О О

ОЪ

С4 ! !

С 4 е о

v ф

СО е е ! X

o o ! I х х х ъ х е э е е

К K F- Ы о о о

I I б 1 -Ф

Ф о ! л

Э о

З о I

+l

С3

Ю

Д

Э CJ Э

Е Х «1:.

o o o

I 1 1

»

И

Р» О»

1 1! P и х! 9 V сеЪ М М м С Ъ

1 о

1-.

F о

Р»

1

1 о

О»

О

1 о

I м

ы

W о

С Ъ

Е и у о

СеЪ С \ е-» е-» т-1 1-»

o o u u»

«-! «-» ° -»

o u u

СС!

%4 о и с4,»

С»

С» е

Ы к

С»

4 х

О

I х оо о

С» о

О С»

С» х

u cJ

1 1

Х

Ю х

О ! х о с» х о

ы

С4 х

О

I х

t» л

OIO O

I 1

СЧ л сч л Л ф л

-Ф

r» г

Я г»

Р а -гCJ X

Е б б °

О, CO ! С 4 О !! о

1:: л > л а а

U3 СеЪ

Ch л л х m с«4 е Х

00 ф м е Г «« (6 и и

o съ л а»J ° л 0 ° а

СЪЪ е и л а е

3 ф

О

ОЪ а Q ох а >

Сч! д л ц. 3

Ы л а ф л х е

5, О ) л g л щ и

-4 л е лМ е g a м сс л сч- ф

С4 -4 д б .С л бл Ц lA л а ф л с ъ Ы м) «!

Х

° l\ е ° ф ф х ф ф

С4 л а е е х х (1 Я ОЪ

»

СЧ .0- CJ -- СЧ

00 О CO ССЪ а л ф а а м Г съл IJ W ж 1

«Д с! м

К л х ф с 4 л

QJ Х е

CO

В м

19 ооооооооооо

СЧ СЧ СЧ CV N С4 С4 С4 С4 N СЧ х х

С»4 С»4

Э х я 43

n !» а а а»" Q} Х С,! а e, ah со ф н ц

I о

CV

" с4 с«}» с4»с 6»с 6»о оооо оооо å

О о а сос} л

r eлм с»4

» с

«4 а

° а а а

3332

Г ею

«} м м О о о с4 л

М СЧ М с-4

6.

Щ сс}

-c (Ц о в со съ с4 Р-:

Рс

Э

}с}

}ч о

Э

Э сс} о

q u

LfI со со

\Я с 4

1 1: с/ со)

С4 со r o

«} СЛ с«} л - олл

С»4

I l 1 асмо

О I t! с r»М сЛ со } с«1

I 1 I l сО б CO С ) сО С}с - — х х х хх ххххххххххх

Э Э Э Э Э Q} Ф Ф Ф

Х Ж Х Х Х Е,4 Х Х

O О О О О ОООО

1 1 1 1 1 1 1 } 1

Х Х Х Х Х»с Х } 1 »с»с»с » х

} н н н Э !

44 Р- S4 СС4 Р4

I 1 1 I ф44 С-44М

1 1 1 Р4 I Р4 Р4 I

О с) С :} О О О Q О мм««} мммм

Й }4

Ф Рс Х

l 1 л }

1 i ооо ! 1 I м м м н

Р

1 оо

Я 1

"4 с"Ъ с4

Э к

» х о и

«

4 Н Нсс -с-с с -4Н Н 4 и исо cauuuuuwura@u х

4 о

С} х и

1 и х и с4 х о

1 хх ххххххххххх

I»» СОВ O-с4М- ОлсОО1О с4 с»} С4 М м М м м М w М М м Ф съ С}4 г».»

m м а

-»«

С4 М щ сс л

m x х о

»л С 1 с,Р

»с с»4

СС4

m x ,р с4 ж

«4

Рл

««»

1 х

О

Ц о !

Н а

С 4 а х

Оо

С4

1 л» о с с\

С4 i аi4 . со с Х M j}» m сс}мсч g «к о

-m. с мсч н

ХЭО мХm СС}

С 4»«>с С4 eв

Э Х - сО ЙХ Э Х щ о} >; т :;

М «7, C}»} 4 -4 .=.«Ы W О - Я»- -с

С} с«} СЗ C) C! с С )

О Я «» М с« СО

СС} а CD г » Х а g с С„"4 с СС} СО Щ

»« М m С4 Л - М N g С!

В4 6»о М г» 6С о соко ооооо о

М с«\ с«\ М О сО .О Ch С»4 С 4 — — O- С4

С4 а а а а а Р а

Э

+ + + + + — Х4ЕХЖйЕ ЖХ

С4, }»

Л С3 М с«1 î åñ0 о ю

ММММс1ХМ

146841 >.О О О 1 Г 1 О О О О О О О О

С 4 («4 (4 С 4 (4 («(СЧ С4 («4 С 4

l « г-« « o I«o I(o o o о,о о,о 1«о о.о I«o o o1«o,о 1(o o L« ooI«

О Х:> О О О О О О О О О О О К И О О

О О О О О О О О О О О О O О О О О

ОО»

«. «. «. « с « « «

)Г

И И СЬ И И «О О 0 0 И И

СЧС >СЧ(«4(Ч ОЛ(О ОО(ОО

С«4 С 4 с4» О1 01 оо

О О 1

О О

° a a a a a a a a a a о о a a a a ° °

Г « «/ « «Г « «Г « ««, г г «г«г« Г «г

+++++++++++++++4-+

X X X X X c X X X X X X X X X X X

0 0 (Г1 И Л СГ(СЬ И 0(О 1 С") Л И И 01

О (И -Ф И («с,0 -4. (G «0 О Ю О Л (0 («4 б СГ\ СО1 СО1 С ) СО1 СГ1 СС) (О 1 СГ(С 1 («4 С 1 С 1 Й С \

И Ch

Ch (1

С 4 (о ) Л И

И ° Ь

ИЛ ф.ф

О(0(Г) ОИ (Г1

° 1 I I 1 I

И Л (О С Ъ И (о 1 И

И О О (О Со) О И

С.4 х х х х х х х х х х х х х х х х х х х

Ф Э Ф (ll Ф Ф Э (D Э Э Э Ф (II !

1Ей XXXX Э эйй:11ХХЫ

ООО ОООО XXOOОOOO

1 1 I 1 1 l 1 1 I I 1 1 1 I I о Ф Х Х 14 о Х Х о 1 «о «о "4.й, :

Ро а (4 (4,0 .С Х Х а Ро U О м М оо о(и э ХХХХ ФФ

Р4КЭЭООООЙЕ

0OXXOOOОOO

1 I 1 1 I 1 1 1 I 1

Со) Со) («I СЧ Со) С4 СГ) С" ) С Ъ С Ъ и аа

Э Э Э ххх

1 I (0 (Ц Э

1 1 !МХА

ОООООО

1 1 I I 1 1

M С Ъ С 1 4 Со) l

Н 4 Н 4 4 4 4 4 - 4 I Н 4 Н 4 Н

С(4 О С0 U О О О U О U О U ((-l О FQ U С(! О СР

1 х

О

II х о(О

Х (4

О ,с. О

Ро 1 ХХХХХХХХ

g8"

Н 11

Фхх (4Р4 ОО

Х 1 о(е(О О

ЯОО,й

ХХХР4Р4 5 1 1 Р

СЧ Со1 4 И Ф Л ф 01 О (Ч СГ! Ф И M С. СО 01

«о 1 4. Ф 4. «4.4-ИИИИИИИИИИ (Г1

Ю

И

С4 С4

I 0(I (О 1 («(1«С4

О(Ю

С Ъ

С 1

Со1

И

a ° 1

«Г С

Со! н

Р4

1 (-ии

1 РЗИ

OQO

1 I 1

M Со\ Y) (4 !«- И

И 0 О\ О\ И

СЧ

1 I I 1

И O W О «(Ch 0 О(И («4

1 («4 О I

Ф О 1 — СЧ 1

О С0

О1

23

146841

А,Противоаллергическая активность.

Установлено, что главной составной частью ВКВ-А, который представляет собой важный переносчик для не.5 посредственной аллергии, такой как сокращение бронхов в бронхиальной астме, является лейкотриен С4 (в последующем называемый ЬТС4), лейкотриен D4 (в последующем именуемый 10 как LTD4) и т,п. В соответствии е этим антагонистическая активность против SRS-А может быть оценена с помощью одногО из следующих методов испытаний: метод оценки антагонисти- 15 ческой активности против SRS-А, полученной на иммунизированной морской свинке; метод оценки антагонистической активности против LTC4 и метод оценки антагонистической актив- 2р ности против LTD4.Àíòàãoíèñòè÷åñêèå активности против SRS-А оценивают, используя указанные методы испытаний.

Методы испытаний противоаллергической активности и полученные, результаты. — LTC4 и LTD -антагонизм в трахее морской свинки, Антагонистическая активность для

LTC4 и LTD4 определяют на изолиро- 30 ванной трахее морской свинки, препарированной в виде спиральной полоски.

Трахеальные препараты суспендируют при натяжении 1 г в 10 мл органической бане и выдерживают их в течение 1 ч до использования. Сбк1 ащательные реакции íà LTC (2х10 г/мл) и LTD4 (2х10 8 г/мл), регистрируют после максимальной реакции на гистамин (10 моль/л). Испытуемые соеди- 4р нения растворяют в 1007.-ном диметилсульфоксиде и добавляют в органические бани (окончательная концентрация 10 — 10 г/мл) за 5 мин до добавления LTC< и LTD, затем сопоставляют сокращательные реакции на ЬТС и LTD+ с контрольными реак- ° . циями, которые получают от спаренной трахеи в отсутствие испытуемых соединений. Сокращения, вызванные ЬТСд 60 и LTD<, выражают как процентную долю от максимальной реакции на гистамин.

Величину антагонизма определяли следующим образом: антагонизм,X = (1,0 "

Е сокращения при испытании/ X. сокращения в контрольном состоянии)х 100.

Вепичина антагонизма LTC от испытуемых соединений при их концент5

24 рации 10 г/мл представлена в табл.2, Таблица 2

Испытуемое соединение

ЬТС4-антагонизм,X

97

29

81

100

13

FPL-55712

Величина антагонизма LTD от испытуемых соединений при их концентрации 10 г/мл представлена в табл.3.

Т а б л и ц а 3

Испытуемое

LTD4-антагонизм,X

LTD4-антагонизм,7.

Испытуемое соединение соединение

ii-LTD4 -антагонизм в трахее морской свинки.

Антагонизм для LTD определяют на изолированной трахее морской свинки, препарированной в виде спиральной полоски. Трахеальные препараты суспендируют при натяжении 1 г в 10 мл органической бани, содержащей

5 мкмоль индометацина, затем эти препараты выдерживают в течение 1 ч до использования, Сокращательные . реакции на LTD4 (2х10 г/мл) регистрируют после максимальной реакции на

2

4

6

8

11

l2

13

14

49

93

82

49

71

53

53

36

26.

47

73

79

51

l7

18

19

21

22

23

24

26

27

28

29

3l

32

FPL-55

18

22

19

72

31

43

63

46

67

61

51

712 97

1468415

2() гистамин (10 моль/л). Испытуемые соединения растворяют в 100%-ном диметилсульфоксиде и добавляют в органические бани (окончательная концентрация 10 г/мл) за 30 мин. до до-

6 5 бавления LTD - и затем сопоставляют сокращательные реакции на ьТП с контрольными реакциями, которые получают от спаренной трахеи в отсутствие испытуемых соединений. Сокращения, вызванные LTD4, выражали как процентную долю от максимальной реакции на гистамин ° Величину антагонизма определяли следующим образом: антагонизм,% = (1,0 — % сокращения при испытании / %. сокращения в контрольном состоянии) х 100.

Величина антагонизма LTD4 ат испытуемых соединений при их концент-.

6 рации 10 г/мл представлена в табл.4, В этой таблице величины со звездочкой а получены по методу (i), а другие — по методу испытаний (ii)-. г

Прадо тжение табл. ч

22

53

76", 94

FPT-55712

Влияние на анафилактическое сокращение бронхов г. пассивно иммунизированной морской свинке.

Самцов морской свинки (весом 350450 г) пассивно иммунизируют путем внутривенной инъекции 0,125 мл кро-. личьей анти-ЕА (яичный альбумин) сы— воротки (фирма Капель Лэбраторииз) за 1-2 сут до эксперимента. Индуцированные антигеном анафилактические сокращения бронхов измеряют модифицированным методом Концетта и Росслера. Иммунизированных морских свинок анестезируют посредством внутрибрюшинной инъекции уретана (доза

1,5 г/кг). В правую яремную вену вводят полую трубочку для введения всех агентов, причем трахею соединяют с полой трубочкой для "oro, чтобы записывать общее легочное сопротивление. Морских свинок соединяют с аппаратом искусственого цыхания с помощью небольшого респиратора для животных (фирма Пинана, модель ЭсЭн-480-7), который работает с единичной подачей 4,5 мл со скоростью 50 тактов дыхания в минуту. Изменение легочного сопротивления измеряют с помощью преобразователя давления (фирма Нихан Кохден, Модель Ти-Пи5 602Ти), подсоединенного через тройник на трахеальной полой трубке. Увеличение объема перетекающего воздуха выражают в процентных долях от максимального сокращения бронхов, полученного путем зажимания,трахеи.

После хирургической подготовки животных предварительно обрабатывают индометацином (0,2 мг/кг, 10 мин), пи- риламином (2 мг/кг, 6 мин) и пропрано5 лом (0,1 мг/кг,5 мин) до ГЛ-заражения (0,1 или 10 мг/кг). Rce испытуе.мые соединения вводят внутривенно или перорально до ЕА-заражения. Процент ингибирования сокращения бронхов опТаблица4

LTD -антагонизм,7.

Испытуемое соединение

30

78

64

49

42

87

32

34. 36

40 37

39

99

87

96

78

44

45

38

49

27 14684 ределяют следующим образом: % ингибирования = (1,0 — % максимального сокращения бронхов при испытании/ Х максимального сокращения бронхов в конт5 рольных условиях) х 100 ° Максимальное сокращение бронхов измеряют в течение 30 мин после ЕА-заражения. Количество испытуемых животных составляет четыре при внутривенном испыта- 10 нии и шесть при пероральном испытании, Внутривенное испытание представлено в табл. 5.

Испытуемое вещество (2 мг/кг — 15 доза) суспендируют или растворяют в

3% Твина 80 (полиэтиленгликоль) и вводят внутривенно за 1 мин до ЕА-заражения (10 мг/кг). Реакция в контрольных условиях составляет 73+9 . 20 (среднее значение + стандартная ошибка, четыре изменения), которая подавляется на 27%. дозой 2 мг/кг . вещества FPL-55712.

Таблица7Испытуемое соединение

Летальное отношение (число смертных случаев/количество опытов) Доза, мг/кг

Таблица5- 25

О/2

О/1

О/2

0/1

О/2

О/1

400

Ингибирование,%

Испытуемое соединение

30

31

31

19

27

3

12

13

FPL-55712

ii — Метод испытания 2.

35 Летальное отношение определяют на самцах мьппи расы И? (возраст четыре недели) на седьмые сутки после перорального введения испытуемых соединений, Результаты представлены в

40 табл.8.

Таблица8.

Летальное отношение (число

Доза, мг/кг

Испытуемое

45- соединение смертных случа- ев/количество опытов) .50.

Доза, Ингибирование, мг/кг %

Испытуемое соединение

32

36

38

71

68

53

Пероральное испытание представлено,в табл.6.

Испытуемое соединение суспендируют в 5% арабской камеди и вводят перорально за 2 ч до ЕА-заражения (0,2 мг/кг). Реакция в контрольных условиях составляет 62+6% При пероральном введении FPL-55712 в дозиров" ке 100 мг/кг не наблюдается существенного ингибирования.

Т а б л и ц а 6

15 28

Среднее значение ингибирования сопоставляют, со значением для вещества FPL-55712 (фирма цисонз Лтд) следующей формулы: сн — с

П

ОСН2СИСН О

О О O

О СО,Ра

11;Р1" h-Pe

Испытание острой токсичности, — Метод испытания 1.

Летальное отношение определяют на самцах мыпти расы ЫТ (возраст четыре недели) на седьмые сутки после внутрибрюшинной инъекции испытуемых соединений. Результаты представлены в табл.7, 38 400 О/3

800 О/3

Из этих результатов видно, что вещества по предлагаемому способу оказывают весьма заметное действие на антагонизм SRS-А и ее основные составные части LTC и.I,ÒD как вне организма, так и в организме.

2 <1

О

N Z

О

Х вЂ” N Нк2 юнсн, Yz

15 где R u R имеют укаэанные значе1 f. ния;

Z - хлор или бром, подвергают взаимодействию с соединением формулы!

1 где R —где У, и У имеют указанные значения, или его солью с кислотой с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

R и

У, и 7 -"

Составитель А.Свиридова

Редактор И.111улла Техред Л.Сердюкова Корректор М.Самборская

Тираж 352

Заказ 1218/58

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.ужгород, ул. Гагарина, 101

14684 . Вещества янляются полезными в качестве профилактических и терапевтических лекарственных средств для лечения различных аллергических заболеваний, 5 вызванных SRS-А, например бронхиальной астмы, аллергического ринита и кожной аллергии.

Формула изобретения

Способ получения производных 3(2Н)пиридаэинона общей формулы вОдород, метил, аллил, циКло- 20 пентил, бензил, фенил, группа — (СН ) СО Н,где К " водород или третбутил, шцелое число 1 или 2, группа

-(СН )„ОН, где п 2 3, (СН ) N(СН ) или rpynna

31 хлор или бром; одинаковые или различные, каждый независимо водород, 30

С, -Сз-алкил, С -алкенил, галоген при условии, что У, и Y одновременно не являют30 ся водородом, группа — GR

Где R z вОдОрОд С< -С„-алкил, бенэил или фенетил, группа — Сг1 К,, где R — водород или С,-С4 -алкил, групN(Rт) ° где Кт С,-С>алкил, -SCH или их фармацевтически приемлемые соли, о т л и ч а и шийся тем, что соединение общей формулы