Способ получения производных пиридинтрикарбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается производных пиридина, в частности производных пиридинтрикарбоновых кислот (ПК) общей формулы (01 МНВз СН ClO).O)NHR3 N где R, - Н или С,-С -апкил, не обязательно заметенный оксигруппой или ди-(С,-С4-алкил)аминогруппой; R - Н, NH. или С,-С -алкиламиногруппа; RJ - С,-С4-алкил, или их кислотноаддитивных солей, обладающих противоаллергическим действием, что может быть использована в медицине. Цель - создание новых вещестп с нехарактерной для данного класса активностью . Синтез ПК ведут реакцией соединения общей формулы СГС(0) )OR| CR2-C(0)OR; N. где R, - R, , но без Н; Rj - R или галоген, и алкиламина, предпочтительно формулы RjNH, где Rj см. выше, при молярном соотношении 1:(2-20). Процесс ведут в инертном органическом растворителе (тетрагидрофуране, этаноле) при 0-50 С. Целевой продукт вьщеляют или гидролизуют, если необходимо получить ПК с R - Н. Гидролизованное соединение этерифицируют с последующим вьделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Эффективность ингибирования соединений ПК в отношении пассивной кожной анафилаксии при дозе 5-10 мг/кг достигает 91 и Bhmie, эффективность ингибирования выработки IgE-антител при дозе 5 - 50 мг - до 75% и вьше. 2 з.п. ф-лы, 3 табл. I (У) со сд

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„141

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4027536/23-04 (22) 22.05.86 (31) 110642/85 (32) 23.05.85 (33) JP (46) 23,08.88. Бюп, Р 3 1 (71) Чугай Сейяку Кабусики Кайся (JP) (72) Такаси Мори, Нобухиро Охи, Есиюки Охсуги и Ясухиро Ямасита (JP) (53) 547.826.3(088.8) (56) Патент США и 4061642, кл. С 07 D 213/56, опублик. 1977.

Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии. — M. Химия, 1982, с.30. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫ

ПИРИДИНТРИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ

КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных пиридина, и частности производных пиридинтрикарбоновых кислот (ПК) общей формулы C (С (0 }N Н R ) = СН

С О} 001=СИ; С (С (0)Х Н В 5)-И где R, - Н или С, -Ся-алкил, не обязательно замещенный оксигруппой или ди-(С,-С -алкил)аминогруппой; Е

Н, NH< или С, -C>-алкиламиногруппа;

R > — С, -С i -ал кил, или Нх

gi) 4C 07 D 213/55 213/56 // А 61 K 31/44 аддитивных солей, обладающих противоаллергическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель— создание новых веществ с нехарактерной для данного класса активностью. Синтез ПК ведут реакцией соеЛинении леней формулы C(C(010H =

- сн-с(с 0) ов, )=св,-с о) он, =и.

1 I где R, — R,, но беэ Н; К, - R или галоген, и алкиламина, предпочтительно формулы (R>NH, где R > см, выше, при малярном соотношении

1: (2-20) . Процесс ведут в инертном органическом растворителе (тетрагидо рофуране, этаноле) при 0-50 С. Целевой продукт выделяют или гидролизуют, если необходимо получить ПК с К вЂ” Н. Гидролизованное соединение этерифицируют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, Эффективность ингибирования соединений ПК в отношении пассивной кожной анафилаксии при дозе 5-10 мг/кг достигает 91 и ague, эффективность ингибирования выработки IgE-антител при дозе 5

50 мг — до 75Х и вьппе, 2 э.п. ф-лы, 3 табл, 1«19517

Изобретение относнтся к обпас ги получения производных пиридина, н частности к производным пиридинтрикарбоновых кислот общей формулы

COOR

CONHRç смесь выпаривают при пониженном давлении, к остатку прибавляют воду и затем проводят экстракцию хлороформом. Органический слой отделяют и выпаривают до сухого остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Продукт перекристаллизонынают из смеси хлороформа и гексана и получают 8,9 г этил-2,6-бис(И-метилкарбамоип)пиридин-4-карбоксилата. Т.пл. 183 -184 С.

SIMP-спектр (СТЭС1 ) б : 8,86 (2H, синглет); 8,40 (2Н, дублет); 4,42 (2Н, квартет); 2,98 (6П дублет);

1,40 (ЗН, триплет).

Пример 2. Метанол (20 мл) прибавляют к 4,5 г этил-2,6-бис(Б-метилкарбамоил)пиридин-4-карбоксилата, полученного по примеру 1, и к смеси прибавляют раствор 0,9 r гидроокиси натрия в 20 мл воды, при перемешивании. Смесь нагревают до о

50-60 С и после прибавления 250 мл воды небольшое количество нерастнорившихся соединений удR:шют фильтрованием.

50

55 где R< — водород или С,-С -алкил, не обязательно замещенный оксигруппой или ди-(: -С4-алкиламиногруппой; 15

R водород аминогр уппа или

С, -С -алкиламиногруппа;

R — С -С -алкил

Ъ ч l или их кислотно-аддитивным солям, обладающим протиноаллергическим дей- 20 стнием.

Целью изобретения является с.оздание на основе известных методон способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими 25 свойствами.

Пример 1. К смеси триэтилпиридин-2,4,6-трикарбоксилата с 140 мп тетрагидрофурана медленно прибавляют 11 г 40Z — ного нодного раствора ме- 30 тиламина и затем перемешивают смесь н течение ночи. После прибавления уксусной кислоты (9 r) реакционную

Таблица 1 сооВ, соынсн н снхос

4 и-Пропил 180-18 1 Хлор офор м/ гексан

5 Из опр опил 183-184 Тол уол

Прибавлением разбавленной хлористо-водородной кислоты к фильтрату доводят его рН до 5 и после нагревания до 90-100 С медленно прибавляют дополнительное количество разбавленнойй хлористо-водородной кислоты, понижая рН до 2-3. Смесь охлаждают, твердое соединение собирают фильтрованием, промывают водой и получают 3,5 г 2,6-бис(N-метилкарбамоил)пиридин-4 — карбоновой кислоты. Т.пл. <

300 С.

SIMP-спектр (DMCO-d ) 8 : 9,34 (2Н, дублет); 8,57 (2II, синглет), 2,97 (6Н,. дублет) .

Пример 3. 2,6-бис(И-метилкарбамоил)пиридин-4-карбононую кислоту (1 г) смешивают с метанолом (50 мл) и к смеси прибавляют тионилхлорид (2 мп). После прибавления тионилхлорида смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, Затем смесь выпаривают при пониженном давлении, к остатку прибавляют воду и проводят экстракцию хлорофоряом, Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и выпаривают до сухого остатка. Оставшиеся кристаллы перекристаллизовынают из толуола и получают 0,4 г метил-2,6-бис(М-метилкарбамоил(пиридин-4-карбоксилата, Т.пл,,202-203 С.

ЯМР-спектр (CDC1 ) 8 : 8,8 1 (2Н, синглет); 8,18 (2Н, дублет); 3,93 (ЗН, синглет); 2,98 (6Н, дублет).

Пример ы 4-7. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, получают соединения,приведенные в табл,1.

1419517

7 2-МетокХлороформ/

194-195 гексан сиэтил

Пример 8. 2,6-бис(И-метилнарбамоил)пиридин-4-карбоновую кислоту (2,3 г), полученную по примеру

2, смешивают с 50 мл тетрагидрофурана и 3, 1 r этиленгликоля. После прибавления дициклогексилкарбодиимида (2,5 г) смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Затем смесь выпаривают, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, перекристаллизовывают из смеси диметилформамид/бензол и получают 0,3 r 2-оксиэтил-2,6-бис(И-метилкарбамоил)пиридин-4-карбоксилата. Т.пл . 214-215 С.

ЯМР-спектр (DMCO-dq) У : 9,32 (2Н, дублет); 8,48 (2Н, синглет); 4,98 (1Н, триплет); 4,37 (2Н, мультиплет);

3,77 (2Н, мультиплет); 2,90 (6Н, дублет) .

Пример 9, В качестве исходного соединения используют триэтилпиридин-2,4,6-трикарбоксилат, который вводят в реакцию с этиламином и затем с водным раствором гидроокиси натрия аналогично примерам 1 и 2 и получают 2,6-бис(N-этилкарбамоил)пиридин-4-карбоновую кислоту. Выход

39Х. Т.пл. 278-280 С (после перекристаллиэации из смеси тетрагидрофуран/бензол).

6 Иэобутил 230-232 Хлороформ/ гексан

Пример 10. К раствору 7,5 г триэтил-3-аминопиридин-2,4,6-трикарбоксилата в 100 мп тетрагидрофурана и 100 мл этанола в течение трех дней по одному разу в день прибавляют при комнатной температуре

403-ный водный раствор метиламина в общем количестве 30 г. Через 4 дня после начала реакции к реакционной смеси прибавляют уксусную кислоту (25 r) и затем проводят выпаривание при пониженном давлении. К остатку прибавляют воду и проводят экстракцию хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпари5 l0

55 вают до сухого остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, перекристаллизовывают из толуола и получают 3,5 г этил-3-амино-2,6-бис (N-метилкарбамоил) пиридин-4-карбоксилата. Т.пл. 185-186 С. о

ЯМР-спе,тр (CDC1> ) 8: 7,8-9, 2 (5H), 4, 4 (2Н, квартет); 2,92 (6Н, двойной дублет); 1,33 (3H, триплет) .

Г р и м е р 11. Триэтил-3-хлорпнридин-2,4,6-трикарбоксилат вводят в реакцию с метиламином, как в примере 10, и получают этил-3-метилами но-2, Ь вЂ” бис (N-метилкарбамоил) пиридин-4 карбоксилат. Выход 51Х. Т.. л. о

169-170 С (после перекристаллизации из толуола) .

ЯМР-спектр (CDC1 ) 3: 9,59 (2Н, дублет); 8,60 (2H, дублет); 8, 1-8, 5 (2Н); 4,32 (2Н, квартет); 2, 7-3, 1 (9Н, мультиплет); 1,33 (ЗН, триплет) .

Пример 12, Диметиламиноэтилхлорид (1,2 r) прибавляют к смеси

2,6-бис(N-метилкарбамоил)пиридин-4-карбоновой кислоты (2,37 г) и изопропилового спирта (30 мл), после чего проводят кипячение с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 дней, После охлаждения сме" си, получившиеся в результате кристаллы выделяют фильтрованием и перекристаллизацией из смеси метанол/бен эол получают 0,5 г гидрохлорида 2-диметиламиноэтнл-2,6-бис(N-метилкарбамоил)пиридин-4-карбоксилата. Т.пл.

240-242 С (с разложением) .

ЯМР-спектр (РМСО-сааб) 6: 9,66 (2Н, дублет); 8,64 (2Н, синглет); 4, 78 (2Н, мультиплет); 3,60 (2Н, мультиплет); 2,90 (12Н) .

Фармакологические испытания.

Опыт 1. Ингибирующее действие на пассивную кожную анафилаксию (ПКА) .

Крысиную антисыворотку против яичного альбумина получают по методике

I.Mota (Irmnuno1ogy, 1964, 7, 681-699) и разбавляют в 400 раз, Разбавленную антисыворотку (О, 1 мп) вводят инъекцией в дорсальную кожу крыс (линия

8D/ICL, самцы, п=5, возраст 9 недель) для их пассивной иммунизации.

Через 48-72 ч каждой крысе орально вводят соединение, полученное по предлагаемому способу, суспендированное в 17-ном водном растворе гуммиарабика. Через 5 мин после введения каждой крысе внутривенной инъекцией

Таблица 2

Табл и ца 3

Соединение по примеру вания

++++

++++

50

++++ зр

++

+++

35 10

++

++++

10

+++

++++ i0

++++

45

cooR, R2

5 14 вводят в хвост 1 мл смеси, содержащей равные объемы 0,51-ного раствора яичного альбумина в соленом растворе и 0,57.-ного раствора эвансовой сини в солевом растворе. Через 30 мин каждую крысу обезглавливают и вытекший краситель количественно измеряют ло методике Katayama и др. (Microb io1. Immuno1, 19 78, 22, 89-101) .

Процент ингибирования рассчитывают, сравнивая количество эвансовой сини, выделившееся в испытуемых группах, с количеством, вЫделившимся у контрольной группы, в которой испытуемым животным вводили водный раствор гуммиарабика, не содержащий испытуемого соединения.

Результаты представлены в табл.2.

Доза, мг/кг Процент ингибироП р и м е ч а н и е, Эффективности илгибирования 30-50, 51-70, 71

90 и 91Х и выше обозначены соответственно +, ++, +++ и ++++.

Опыт 2. Действие, ингибирующее выработку IgE-антител °

Мышей линии SIL/I (самки, п=б, возраст 8 недель) облучают рентгеновским излучением в дозе 400 P u параллельно внутрибрюшинной инъекцлей вводят смесь 1 мкг гемоцианина

Keyhole himpet (KLH) и 4 мг гелеобразной гидроокиси алюминия. Через

1 неделю мышам внутрибрюшинно влодяг смесь 1 мкг KLH, связывающего динитрофенильную группу (DNP-KLH), с гелеобразной гидроокисью алюминия.

19517 6

Со следующего дня после иммунизации

DNP-KLH каждой из мышей орально вводят испытуемое соединение, суслендированное в 17.-ном водном растворе гуммиарабика, с помощью желудочного катетера. Мышам контрольной группы вводят только раствор гуммиарабика.

У каждой мьппи отбирают образцы

1ð сыворотки и измеряют в них количество IgE по методике "Испьггания на

48 час-ПКА у крыс" (Iournal of Immunological method, 1977, 14, 381-390) аналогично тому, как описано в опыте

15 1 ° Количество IgE выражают в единицах максимального разбавления сыворотки, при котором проявление кожной реакции наблюдается на площади диаметром 5 мм и больше.

20 Результаты представлены в табл.3.

Соединение Доза,мг/кг Процент

25 по примеру ингибирова ния

П р и м е ч а н и е. Эффективности илгибирования 25-50, 50-75 и 75Х и выше обозначены соответственно ++, +++ и ++++.

Формула изобретения

1. Способ получения производных лиридинтрикарбоновых кислот общей формулы

В,НИ ОС CONHR где R — водород или С, -С -алкил, не обязательно замещенный со он, 2

RJN0C СОБАК

Н Н

С0081

R2 (II) 15

Я,ООС

СООТГ, 20

I где R, как R(эа исключением того, что он не является водородом, 1

К как R или галоген, подвергают взаимодействию с алкиламином общей формулы В 1 1Н, где

R> имеет указанное значение, с образованием соединения общей формулы

Составитель И.Банникова

Техред И.Ходанич Корректор С,йекмар

Редактор 0.1Прковецкая

Заказ 4169/58 Тираж 370 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская паб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. 11роектная, 4

7 14195 окси(py(((((»(, С -С4-а.((кс ксигрупп< и или ди-С, -С< -алкиламиногруппой;

R — водород, аминогруппа или

С(-С4-алкиламиногруппа;

К з — С, -С -алкил, или их кислотно-аддиативных солей, отличающийся тем, что соединение общей форму - 10 лы ( где R, R„, R> имеют укаэанные значения, и целевой продукт вселяют или подвергают гидролиэу для получения соединения общей формулы (I), где (R — Н, и в случае необходимости образовавшееся в результате,гидролиза соединение этерифицируют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что взаимодействие соединения общей формулы (II) с алкиламином осуществляют в инертном о органическом растворителе при 0-50 С.

У

3. Способ по пп.1 и 2, о т л и— ч а ю шийся тем, что низший алкилаяин формулы К ИН используют в количестве 2-20 моль/моль соединения общей формулы (II) .