Способ получения производных фенотиазина или их аддитивных солей с низшими дикарбоновыми кислотами

 

Изобретение относится к способу получения производных фенотиазина формулы с ,JU B-COOH TS A(N)RiR2 где А - прямой или разветвленный С -С4-алкилен; В - прямой или разветвленный С,-С -алкилен; R и R С(-С4-алкил, или их аддитивных солей с низшими дикарбоновыми кислотами , которые проявляют антигистаминовую и антиаллергическую активность. Получение целевых соединений ведут из соединения формулы где А, R и R2 указаны выше и Z - радикал -B-CN, где В указано выше, или радикал )-к(0 где X кислород или сера, гидролизом разбавленной минеральной кислотой при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде аддитивной соли с низшей дикарбоновой кислотой. 1 табл. § W с 4 Sf fOti 00 гч 4;

СООЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН < 3

Л®В1В2

Б г

В-СООН

I

АЬ1)В 9 2 формулы

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3830906/23-04 (62) 3677053/23-04 (22) 02.01.85 (23) 01.12.83 (31) 8234398 (32) 02.12 ° 82 (33) GB (46) 07.11,88. Бюл. Р 41 (71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (GB) (72) Джеффри Джордж Кокер (GB), Джон Вилльям Эддисон Финдлей и Гарри Джефферсон Лейтон (VS) (53) 547 ° 869. 2 ° 07 (088 ° 8) (56) Патент Великобритании

11 1382769, кл. С2С, опублик. 1975.

Патент США Ф 2530451, кл. 260-243, опублик. 1950. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНОТИАЗИНА ИЛИ ИХ АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ

С НИЗШИМИ ДИКАРБОНОВЫМИ КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к способу получения производных фенотиазина

„,80 „„3436874 А 3

<511 4 С 07 D 279/28 // А 61 К 31/54 где А — прямой или разветвленный

С„-С4-алкилен;  — прямой или разветвленный С< -C4-àëêèëåí; к„и К

С, — С4-алкил, или их адцитивных солей с низшими дикарбоновыми кислотами, которые проявляют антигистаминовую и антиаллергическую активность.

Получение целевых соединений ведут из соединения формулы где А, R< и R< указаны выше и радикал -В-CN где В указано выше, или радикал — С I=(:(gP 1 — () где X кислород или сера, гидролизом разбавленной минеральной кислотой при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде аддитивной соли с низшей дикарбоновoA кислотой. 1 табл, 1436874

Изобретение относится к способу получення новых производных фенотиа" зина или их аддитивных солей с низшими дикарбоновыми кислотами, которые проявляют антигистаминовую и антиаллергическую активность и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является получение новых биологически активных производных фенотиазина, проявляющих антигистаминовую и антиаллергическую

\ активность без побочных эффектов.

Пример 1. 1 — (1 О-(-Диметиламинопропил) -фенотиазин-2-ил)-уксусная кислота.

2-Ацетилфенотиазинэтиленкеталь (соединение ех-?а).

В токе азота 100 r 2-ацетилфенотиазина, 50 r этиленгликоля и 2,0 г 2О гидрата и-толуолсульфокислоты в

900 мл бензола кипятят с обратным холодильником в водяном сепараторе (ловушка Дина-Старка) в течение 18 ч, Тонкослойный хроматографический 25 анализ (силикагель, смесь гексана с этилацетатом в соотношении 4:1) подтвержает практически полнь>й расход исходного соединения, которое замещено соединением с большей вели- g 30 чиной RC (ех-4). После охлаждения бензольпый раствор промывают 1Х-ным раствором гидрата окиси натрия, сушат над твердым карбонатом калия и вь>паривают, Получают 115 r темного маслоподобнога продукта, который затвердевает с образованием темнозеленого кристаллического твердого продукта при стоянии при комнатной температуре. Данные ЯМР-спектра со- 40 ответствуют структуре, Продукт в дальнейшем беэ очисткй используется на следующей стадии.

2-Ацетил-10-(2-диметиламинопропил) -фенотиазин (соединение ех-2в) . 45

Смесь 47,5 r сырого соединения ех-2а и 20,9 r трет-бутоксида калия в 250 мл бензола перемешивают в токе азота в течение 15 мин. К этой смеси добавляют 23 г 2-диметиламиноизопрспилхлорида и образовавшийся

50 раствор выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 75 мин. После охлаждения амины экстрагируют разбавленным водным раствором соляной кислоты, а по55 лученный кислотный раствор выдерживают в течение 20 мин,над водным паром с целью гидролиза кеталя. После охлаждения водный раствор промывают диэтиловым эфиром, а затеи подщелачивают избытком гидрата окиси натрия. Далее свободные аминь> экстрагируют дихлорметаном, который сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением красного вязкого маслоподобного продукта, который состоит из смеси соединения ех-2в и его изомера : 2-ацетил-10-(2-диметиламино-1-метилэтил)-фенотиазина, Соединение ех-2в является доминирующим;

его получают аналитически чистым, путем получения кислой малеатной .соли B смеси этилацетата с метанолом и двух перекристаллизаций из того

d же растворителя, Т. пл. 187-191 С, Данные SNP-спектра и анализа на СНЫ согласовываются с указанной структурой, Изомер получают чистым из маточных растворов хроматографической обработкой свободного амина в колонке на силикагеле, элюируя смесь этилацетата с этанолом в соотношении 20:1.

2-(1О-(2-лиметиламинопропил)-феног тиазин-2-ил1 -уксусная кислота (соединение В).

Смесь 15,4 г соединения ех-2в, 3,2 r серы и 10 мл морфолина выдерживают при кипячении с обратным холодильником в токе азота в течение

5 ч, Затем теплую реакционную смесь выливают в 300 мл этилацетата в смеси с 100 мл диэтилового эфира, после чего смесь перемешивают и фильтруют.

Небольшое количество нерастворившегося материала выбрасывают в отход.

Амины экстрагируют разбавленным раствором соляной кислоты (400 мл воды и 16 мл концентрированной соляной кислоты). Водный раствор промывают диэтиловым эфиром,. а затем подщелачивают избыточным количеством гидрата окиси натрия. Полученный продукт экстрагируют 400 мл хлороформа, который промывают тремя порциями по

600 мл воды. Выпаривание хлороформного раствора позволяет получить 16,4 r вязкого красного маслоподобного продукта, тонкослойный хроматографический анализ которого (силикагель, дихлорметан в смеси с метаном в соотношении 25:1) показывает наличие многих компонентов. Образец разделяют препаративным тонкослойным хроматографическим анализом с высокой разрешающей способностью с использованием последовательно установленных

1436874 колонок с двуокисью кремния, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 97: 3, После выпаривания основных фракций в общей сложности получают 9,2 r вязких оранжевых маслогодобных продуктов, данные ЯМРспекчра и тонкослойных хроматографических анализов показывают, что они представляют собой несовершенно разделенные смеси ожидаемых тиоморфолида и (очевидно) продукта его частичного гидролиэа оксиморфолида, Поскольку оба продукта представляют собой удовлетворительные промежуточные продукты для гидролиэа с получением целевой кислоты (соединения В), их в дальнейшем очищают и совместно растворяют в 4 r соляной кислоты (.

225 мл) и кипятят с обратным холо— дильником в течение 6 ч, после чего удаляют все следы исходных материалов с помощью тонкослойного хроматографического анализа.

Реакционную смесь выпаривают с получением вязкого зеленого остатка, который растворяют в 70 мл воды и раствор промывают этилацетатом. Затем,раствор подщелачивают добавлением незначительного избытка (с лакмусом) твердого гидрата окиси натрия и промывают дихлорметаном. В результате частичного выпаривания водного раствора происходит выпадение в осадок натриевой соли соединения В. Процесс выпадения осадка интенсифицируют разбавлением равным объемом насыщенного раствора хлористого натрия. Образовавшийся твердый материал отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси воды с насьш1енным раствором хлористого натрия в соотношении 4:1. В результате фильтрования и вакуумной сушки продукта при темперао туре 70 С в течение ночи получают

4,3 r сухого порошка, который характеризуется соответствующими данными анализа на CHN и анализа Карла Фишера для соединения В, натриевой соли, включая 5,5 мол. воды.

Из него также получают кислую малеатную соль с т. пл, 115-120 С, данные ЯМР-.спектра и элементного анализа соответствуют укаэанной структуре, Пример 2. 2-(1О-(2-Диметиламинопропил)-фенотиазин-2-ил) -пропионовая кислота, 5

2 †(-(2-Диметиламинопропил)-фенотиазин-2-ил)-пропионитрил (соединение ех-За), В токе азота 4,0 r толилметилизоцианата в 15 мл ДМСО и 4 мл ТГФ перемешивают в ледяной бане, а затем добавляют в смесь 5,8 г трет-бутоксида калия. По истечении 5 мин добавляют 0,68 r метанола. Затем по каплям в течение 3 мин добавляют раствор 3,4 г ех-2в в 3 мл ДМСО и 1 мл

ТГФ, Далее раствору дают нагреться до комнатной температуры и его перемешивают в течение 20 ч, Реакционную смесь выливают в диэтиловый эфир и промывают водой. Амины экстрагируют разбавленной соляной кислотой, промывают диэтиловых эфиром, а затем подщелачивают избыточным количеством гидрата окиси натрия. Затем свободные амины экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом магния и выпаривают, в результате чего получают 2,5 r маслоподобного продукта, тонкослойный хроматографический анализ которого (двуокись кремния, смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 24:1) показывает наличие множества компонентов.

Целевой компонент, соединение ех-3а, выделяют в чистом виде препаративным тонкослойным хроматографическим анализом с высокой разрешающей способностью, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 97:3.

Соединение е-х-За представляло собой маслоподобный продукт, идентифицированный ИК и ЯМР спектрами, данные которых согласуются с указанной структурой.

2-(10-(2-Диметиламинопропил)-фенотиазин вЂ?-илJ-пропионовая кислота (соединение С).

Соединение ех-За (1,7 г) растворяют в 50 мл 4 н. соляной кислоты и выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение

20 ч, Раствор выпаривают при пониженном давлении с получением вязкого маслоподобного продукта, который затем повторно растворяют в 30 мл воды, промывают диэтиловым эфиром, а затем доводят величину рН до щелочной (лакмус) осторожным добавлением гидрата окиси натрия, Образовавшийся раствор промывают диэтиловьм эфиром, а затем выпаривают до половины первоначального объема. Гидрохлоридную

5 143 соль соединения С высаживают в осадок добавлением избытка концентрированной соляной кислоты. Этот маслоподобный продукт повторно растворяют в воде и высаживают в осадок (вновь и виде маслоподобного продукта) добавлением избытка соляной кислоты, а затем растворяют в диэтиловом эфире, что вызывает затвердевание маслоподобного продукта. Эту соль перекристаллизовывают из смеси метанола с этилацетатоМ, в результате чего получают бесцветные кристаллы с т.пл.

156-162 С (с разложением), данные элементного анализа которого (CHN) соответствуют указанной формуле.

Пример 3. Антигистаминовое дейс тв ие.

А. Антигистаминовая активность ин-витро. Из неповрежденной подвздонной области морской свинки (порода Хартли, самец весом 250-400 г) удалили продольную мышцу и поместили ее в ванну для органов с натяжением

300 мг. По истечении ч равновесного состояния определили кумулятивные кривые концентрации реакции на гистамин. После промывки ткани подвергли инкубированию в течение 1 ч совместно с испытываемым соединением, а затем определили повторные кривые концентрации — реакции на гистамин. Смещения вправо относительно кривой кон ., центрации реакции агониста, полученной с помощью антагонистов, использовали для построения графиков

Шилда. Уменьшение значения log(ch-1) на log (В) где cd — эквивактивная реакция в присутствии и отсутствии антагониста, а (B) молярная концентрация антагониста, позволило рассчитать величину РА, т.е. отрицательный логарифм концентрации антагониста, который смещает кривую 2Х контрольной реакции на концентрацию гистамина вправо.

Результаты испытаний: соединение

РА ; прометазин 8,9; С = 8,1, Б. Антигистаминовая активность ин-виво. Морских свинок (порода Харт ли, самцы весом 300-350 г} не кормили в течение 20 ч, а затем иь! через рот или внутрибрюшинно вводили до- зировки испытываемых соединений, Спустя 1 ч после введения дозировки на индивидуальной основе морских свинок помещали в прозрачную пластмассовую камеру, которую с помощью

6874 аэрозольного распылителя насыщали и постоянно загазовывали 0,25% гистамина. За морскими свинками вели наблюдение на предмет обнаружения признаков гистаминовой анафилаксии (например, кашля, чихания, резких движений в брюшинной области, цианозов и потери направления). В условиях испытаний контрольные живот!

О ное действие агент, соединение 48/80, вводили внутривенно в дозировке

2 мг/кг и затем за животными наблюдали с целью обнаружения симптомы нарушения дыхания.

Данные анализировали с помощью пробит-определений, причем реакцию оценивали количественно путем определения дозировки испытываемого сое- . динения, которая обеспечивала защиту

507 животных от гибели на данном промежутке времени.

Описанный план проведения эксперимента не дает положительных резуль. татов для селективных антигистами55 ные подвергаются депрессии в среднем уже через 33 с. Величины ЕЭ р, обеспечивающие защиту от действия гистамина, рассчитывали с помощью пробит-!

5 анализа. В данном испытании ЕП р показывает, что при данной конкретной дозировке для 50% животных обеспечивалась полная защита от действия гистамина в процессе испытания

20 (спустя 1 ч после введения дозировки). Полную защиту определяли по полному отсутствию симптомов реакции на гистамин в течение 6 мин выдержки в аэрозольной камере (приблизительно десятикратный период в срав нении с периодом начала депрессии у контрольных животных).

Результаты испытаний на антигистаминовое действие: соединение ЕР

30 мг/кг через рот; трипролидин 5,77;

В = 0,30 (4 ч спустя после введения дозировки), Процедура анафилактоидного испытания, КРысам, котоРым не давали корма (разновидность Уистара, вес 280300 г) внутрибрюшинно или через рот вводили дозировки испытываемых соединений за два часа до воздействия

40 на них с помощью провоцирующего препарата 48/80. За 1 ч до вызова реакции в организм подопытных животных вводили внутрибрюшинно по 5 мг/Kг пропанола. Оказывающий анафилактоид1436874

- В СООН

Соединение ED о

0,87

0,89 (1,2) Кетотифен

1,43

1,08

Астамизол

Составитель 3. Латыпова

Редактор Н. Лазаренко Техред М.Дидык Корректор С ° ШекмаР

Заказ 5663/59 Тираж 370 - Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, R-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 нов. Кроме того, крысы не реагировали на внутривенное введение гистамина симптомами анафилаксии. Агенты, которые блокируют действие соединения 48/80, обычно классифицируют как ингибиторы анафилактических медиаторов или ингибиторы выделения анафилактических медиаторов.

Результаты ингибирования анафилак- 10 тоидной реакции, вызванной действием соединения 48/80, представлены в таблице.

Дозировка соединения (внутрибрюшинно), обеспечивающая 50Е-ную защиту от гибели, вызываемой действием соединения 48/80 (соединение вводили за 2 ч до начала испытания).

<г << ED о при введении через рот, Для соединения В приблизительная дозировка ЕЭ при испытании на кры- 35 сах составляла 210 мг/кг (внутрибрюшинно) и превышала 500 мг/кг при введении через рот.

Формула изобретения

Способ получения производных фенотиазина общей формулы

A

N R где А — примой или разветвленный

С < -С -алк иле н;

 — прямой или разветвленный С<-С<-алкилен;

Р<,и К вЂ” С<-С -алкил, или их аддитивных солей с низшими дикарбоновыми кислотами, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединеCC,Î, А

N

g Я где А, R< и R имеют укаэанные значения;

Z — радикал —  — CN где В имеет укаэанное значение, или 7. — радикал но

-сн=с

ХН где Х вЂ” кислород или сера, подвергают гидролизу разбавленной минеральной кислотой при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продук-. та в свободном виде или в аддитивной соли с низшей дикарбоновой кислотой.