Способ получения производных тетразола

 

Изобретение касается производных тетра зол а, в частности соединений общей формулы I R-j-N-N N-N(;-A-B-COR j, где R - С -С -алкил, циклогексил, метоксициклогексил, феннл, С- -С -алкилфенил; А - сера или С -Сз-алкилентиогруппа; В - С 1-С4-алкилен; R - С -С алкоксигруппа; Гк з,4 одинаковые или разньш, Н, кил; Cj-C -циклоалкил (он может быть замещен ОН, ацетилокси, метоксигруппой, СН ,,; Н,К-диметиламиногруппой}, фенил или его моноили дизамещенкые Саминосульфонил; Ы,Ы-диметиламино, CHj;, галоген , CHjO, , циклогек--; силметил; фенил-С,-С -алкил фенил может быть замещен С ,-С -алкоксигруп пой, оксиэтил, пир5адил, 2-ф филметил; 2-тиенилметил, или вместе KRjR образуют гетероцикл-морфолин1-ш, пиперидинил, пиперазишш (он может быть замеп1;ен мет11лом или ацетилом) , которые обладают противоязвенной активностью . Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соответствующего тетразола вместо группы A-B-COR-i имеется R,,-AH или ДХ, где А указано; Д - С ,-Сз-алкилен; X - галоген и алканкарбоновой кислоты ф-лы II Xg-B-COR где Х - галоген юти меркаптогруппа; В и R указаны , причем если R 3 АН, то X галоген , а если R3 то Хд меркаптогруппа . Процесс ведут в присутствии гидрогалогенирующего агента при (-30)-200 С в течение 1-30 ч, причем соединение ф-лы II ибпользуют либо в эквимольном, либо в 2-5-кратном избытке , если проводят синтез в среде растворителя либо в 5-10-кратном из- . бытке, если проводят реакцию без растворителя (этанол). Новые вещества проявляют активность против пептической и/или дуоденальной язвы без побочных влияний на центральную нервную cHCTehty, -а также обладают противовоспалительной активностью. 5 табл. § тЙИИВКЯ VssK

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

77Р м1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Д@° йм и rlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3430794/23 — 04, (62) 3252574/23-04 (22) 04. 05. 82 (23) 25. 02. 81 (31) 1 24710 (32) 26.02.80 (33) JP (46) 30.05.88. Бюл. Ф 20 (71) Оцука Фармасьютикал КО, Лтд (ЗР) (72) Минору Утида, Такао Ниси и Казуюки Накагава (JP) (53) 547.796.1.07 (088,8) (56) Патент США N 3374145, кл. 424-269, опублик. 1971. .Патент США Р 3743646, кл. 260-293, 69, опублик. 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

TETP АЗОЛА (57) Изобретение касается производных тетразола, в частности соединений обыой формулы I R-,N— - й=В-N= -А-В-ббй где R — С -C -алкил, циклогексил, метоксициклогексил, феннл, С 1-С -алкилфенил; А — сера или С1-С -алкилентиогруппа;  — С,-С -алкилен; R <—

С1-С -алкоксигруппа; NR>R< (R и К одинаковые или разные, Й, С„ б с - алкил; С -С, -циклоалкил (он может быть замещен ОН, ацетилокси, метоксигруп" пой, СН, N,N-диметиламиногруппой), фенил или его моно- или дизамещенные аминосульфонил; N,N-диметиламино, СН>, галоген, СНйО, Моб 3, циклогек-.

„„60„„14оо5о7 (бц 4 С 07 Р 257/04, А 61 К 31/41 силметил; фенил-С., -С+-алкил (фенил может быть заглещен С,-С„-алкоксигруппойf оксиэтил, пиридил, 2-фурилметил; 2-тиенилметил, или вместе 1И К образуют гетероцикл-морфолинил, пиперидинил, пиперазинил (он может быть замещен метилом или ацетилом), которые обладают противоязвенной активностью. Цель изобретения — создание новых более активных веществ указанного класса. Их синте" ведут из соответс=вующего тетразола (вместо группы А-В-COR имеется К -АН или ДХ, где А указано„ Д вЂ” С, — С -алкилен;

Х вЂ” галоген 1 и алканкарбоновой кисло д ты ф-лы II Х -В-COR y (где X, — гало- ю ген .или меркаптогруппа; В и К указаны, причем если R = AH, то Х = га- И Ф логен, а если R = ДХ, то Хо = мер— каптогруппа). Процесс ведут в присутствии гидрогалогенирующего агента при Я (-30)-200 С в течение 1-30 ч, причем соединение ф-лы II используют либо в эквимольном, либо в 2-5-кратном из- 4Ь бытке, если проводят синтез в среде <, растворителя либо в 5- 10-кратном из- (" ) бытке, если проводят реакцию без растворителя (этанол). Новые вещества проявляют активность против пептической и/или дуоденальной язвы без побочных влияний на центральную нервную систему, -а также обладают противовоспалительной активностью. 5 табл.

1400507

Изобретение относится к способу получения новых производных тетраэола общей формулы I

С,-С -алкил, циклогексил, замещенный метоксигруппой, фенил, неэамещенный или замещенный С -алкилом; сера или С „ -алкилентиогруппа;

С -алкилен;

С„ -алкоксигруппа или груп20 па общей формулы . где R u R — одинаковые или различ3 ф ные,водород, С „ -алкил, С -циклоалкил, незамещенный.или замещенный гидроксилом, ацетилоксигруппой, метокЗО сигруппой, метилом или N N-диметил- аминогруппой, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы: аминосульфонил-N,N-диметиламино, метил, 35 галоген, метокси или нитро, циклогексилметил, фенил-С„-С -алкил, в котором фенил может быть замещен С, -алкоксигруппой, оксиэтил, пиридил-2-фурилметил, 2-тиенилметил, или R и 40

R вместе могут образовывать с атоф

Мом азотй, с которым они связаны, гетероциклическую группу, такую как морфолиновая, пиперидиновая или пиперазиновая, которая может быть замеще-45 на метилом или ацетилом, обладающих противоязвенной активностью в отношении дуоденальных и пептических язв.

Целью изобретения является разработка способа получения производных тетразола, обладающих улучшенными противоязвенными свойствами по сравнению со структурными аналогами—

1-фенил-5-аминотетразолом, 2-(3-бромфенил)-5-(2-карбамоил-этил)тетразолом, 2-(3-бромфенил)-5-(2-пиперидинокарбонилэтил)тетразолом.

Пример 1. Этил-N-циклогексил-хлорацетамид (3 r) (0,016 моль) и 1-метил-5-меркапто-i,2,3,4-тетразол (1,8 г) (0,016 моль) растворяют в ацетоне (50 мл) и добавляют карбонат калия. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и при пониженном давлении отгоняют ацетон. После добавления воды, остаток экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После отгона эфира, полученный в результате остаток перекристаллизовывают из смеси эфир-петролейный эфир. Получают N-этил-N-циклогексил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-ацетамида (1,5 r) белые призмы, т. пл. 69-71 С.

Вычислено, %: С 50 85; Н 7,47;

N 24,71, С, Н,„1,08

Найдено, %: С 50,78; Н 7,57;

N 24,75.

Пример 2. К раствору N-метил-N-циклогексил-4-хлорбутирамид (6,6 г) (0,03 моль) в сухом бензоле (50 мл) добавляют 1-метил-5-меркапто-i, 2, 4,-тетразол (3, 6 r) (0,03 моль) карбона г калия (4, 5 г) (О, 033 моль) и иодистый натрий (0,2 r) (0,001 моль).

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч и разбавляют бензолом. Реакционную смесь промывают водой, водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, водным насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия . После отгона бензола, полученный в результате остаток подвергают хроматографической очистке (Бакогель С-200), используя в качестве элюента смесь бензол-хлороформ (4:1, об/об). Получают

N-метил-N-циклогексил-4-(1-метил-1,2.,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамида (5 г), светло-желтая жидкость.

ЯМР (дР CCl ) млн.дол.: 1,00-2,00 (10Н„ шир.); 1,8-2,70 (4Н, и); 2,73 (ЗН, с, J = ; 3, 28 (2Н, 6 Гц); 3, 85 (ЗН, с); 3, 20-4, 50 (IH,ì).

Вычислено, %: С 62,50; Н 7,79;

N 23,55.

Найдено, %: С 52,72; Н 7,85;

N Z3,6i.

Пример 3. 1-Метил-5-меркапто-1, 2, 3, 4-тетраз ол (1, 6 г) (О 014 моль) гидроокись калия (0,9 r ) (0,016 моль) иодистый натрий (3,2 r) (0,021 моль) и 3-морфолинокарбонилпропил хлорид (5, 1 г) (0,027 моль) добавляют к эта35

О

N-этил-И-циклогек сил-4- (1-метил-1, 2, 3, 4-те тразол-5-ил) тио-бутирамид, бесцветная жидкость, п = 1,5327;

N-этил-N-фенил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетра.зол-5-ил)тио-бутирамид свет% 55 ло-желтая жидкость, п ь,= 1,5534;

5- (3- (4-ацетил-1-пиперазинокарбонил) пропилтио j-1-метил-1, 2, 3, 4-тетразол„белый кристаллический порошок

14005 нолу (30 мл) и смесь перемешивают при 70-80 С в течение 4,5 ч ° После завершения реакции реакционную смесь переливают в водный насыщенный раствор хлористого натрия и осадившиеся

5 кристаллы отделяют фильтрацией и промывают водой. Сырые кристаллы полученные таким образом перекристаллизовывают из смеси эфир-петролейный эфир с образованием 5-(3-морфолино"карбонилпропилтио)-1-метил-1,2,3,4-тетразола (2,2) белые иглы, т. пл.

71-73 С.

Вычислено, %.: С 44,27; Н 6,37;

N 25,81. с1 Н -,О ы

Найдено, %: C 44,10; Н 6,30;

N 25,59.

Пример 4. 1-Метил-5-меркап- 20 то-1,2,3,4-тетразол (1,6 r) (0,014 моль) этилат натрия (1,4 r) (0,02 моль), иодистый натрий (1,6 r) и N-циклогексил-3-хлорбутирамид (4,8 г) (О, 024 моль) добавляют к этанолу (30 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь переливают в водный насыщенный раствор хлористого натрия. Осадившиеся 30 кристаллы отделяют фильтрацией и промывают водой. Полученные таким образом сырые кристаллы перекристаллизовывают из смеси гексан — -этилацетат с образованием М-циклогексил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиобутирамида (2, 1 г) бесцветные иглы, т.пл. 116,5-117,5 С.

Вычислено, %: С 50 86; Н 7,47;

N 24,71 40

С Н,М ОБ

Найдено, %: С 50,87; H 7,36; . N 24,63.

Пример ы 5-59. Согласно методике описанной в примерах 1-4, получают следующие соединения:

N,N-диэтил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиобутирамид, бесцветная жидкость и = 1,5227; .

I ()i (перекристаллизованный из смеси лигронн — ацетон), т.пл. 90-91, 5 С;

N- Г2-(3,4-диметоксифенил)-этил J-4— t1 — метил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил(тио- . — бутирамид бесцветные хлопья (гекЭ о сан-этилацетат), т,пл. 70,5-71,5 С;

N-гексил-4-(1-метил-1, 2, 3, 4-тетразол — 5-илтио) бутирамид, бесцветные хлопья (перекристаллизация иэ смеси гексан-эфир), т.пл. 41-42 С;

N-циклооктил-4 †(1-метил-1, 2, 3, 4-тетразол-З-ил)тиобутирамид, бесцветная жидкость, и = 1,5323;

Ициклододоцканил — 4-(1 †метил— 1,2,3,4-тетразол-5 — ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан — этил ацетат), т.пл, 119-120 С;

N-бутил-4-(1 †мет-. 1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, и> 16,5 = 1,5198;

N — (2-гидроксиэ тил) -4- (1-метил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил)тиобутирамид, бесцветная жидкость, ng = 1,5350;

N-этил — N-бензил-4-(1-метил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил) тио-бутирамид, бесцветная жидкость, п в(9 = 1,5596;

N — бутил-N-циклогексил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетраэол-5-ил)тио-бутярамид, бесцветная жидкость, n> = 1,5522;

N Л-дибутил-4-(1 †мет-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид бесцветная жидкость, п = 1,5049;

19

N, N-дибензил-4-(1-метил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил) тио-бутирамид, бесцветная жидкость, np = 1,5773;

М,И-диизопропил-4-(1-сетил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, и, 19,5 = 1,5111п

N,N-дициклогексил-4-(1-метил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан) т.пл. 91-92 С;

N-бензил-N-третбутил-4-(1-метил-1, 2,3, 4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан), т. пл.

86,5-87, 5 С;

N-циклогексил-И-2-(3,4-диметокси-. фенил)-эти-(4-) 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил(тио)бутирамид, бесцветная жидкость п п = 1,5470;

N-метил-N-(2-тиенилметил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бу- тирамид, бесцветная жидкость, п1

1,5706

N-бензил-N- (2- (3, 4-диметоксифенил) -

-svHsr)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, п = 1,5659;

1400507

N, N-ди ге к сил-4- (1-ме тил-1 „2, 3, 4-тетразол-5-ил) тио-бутирамид, бе сцветная жидкость, n = 1 501)N-этил-N-(2-)3,4-диметоксифенил(-этил)-4-(1-метил-1,2,3„4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, п D = 1,5451;

N-третбутил-4-(1-метил-1, 2, 3, 4-тетра зал-5-ил) тио-бутирамид, бес- 10 цветные хлопья (гексан-этил ацетат), т. пл. 71-73 С;

N-э тил-4- (1-метил-1, 2, 3, 4-тетра-, зол-5-ил) тио-бутирамид, бесцветная жидкость, n = 1,5319; 15

И-бензил-4-()-метил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы {гексан-этил ацетат), т. пл.

65-66 ;

N-гексил — N-циклогексил-4-(1-метил- 20 — 1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил) тио-бутирамид, бесцветная жидкость, пп = 1,5182;

И-циклoгeкcил-N-(2-гидроксиэтил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио — бутирамид, бесцветная жидкость, 25 и, =- 1,5372;

N-фенил-4-(1-метил-1,293,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан-этил ацетата), т, пл.

106-107 С;

ЗО

N- (2-пиридил) — 4- (1-метил-1, 2, 3, 4-.

-тетразол — 5-ил) тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан+этил ацетат); т.пл. 95-96 С;

И-(3-пиридил)-4-(.1-метил-1,2,3,435

-тетразол-3-ил) тио-бутирамид, бес" цветные пластины (этил ацетат), т.пл. 110 5-113 С; N-фурфурил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветные хлопья (гексан-этил ацетат), т. пла 7 1-73 С9

N- (4-амино сульфо нилфе нил) -4- (1-метил-.1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (метанол), т.пл. 169,5-170,5 С;

N-(4-)-N,N-диметиламино(фенил)-4(1-метил-),2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветные призмы (гексан-этил-ацетат) т,пл. 144-147 С; о 50

N- (2-метил-3-хлорфенил) -4- (1-метил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил) тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан-этил ацетат);

N-(4-нитрофенил)-4-(1-метил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (этил ацетат), т. пл.

194-195 С;

N--(2-метоксифенил)-4-{1-метил- 1,2,.

3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан-этил ацетат), т. пл. 79,5-82 С;

N-этил-N-(2-пиридил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетраэол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, п = 1,5623;

N-этил-N-{3-пиридил)-4-(1-метил— 1, 2,3,4-. тетразол-5-ил) тио-бутирамид, бесцветная жидкость, ni> = 1,5618;

N-этил-N-циклопентил-4-(1-метил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, n 1 = 1,5384;

N-этил-N-циклогексилметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-áyтирамид, бесцветная жидкость, и

11

1,5293;

N-изопропил-N-циклогексил-4-(1-метил-1, 2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, n

1,5238;

N-этил-N-(4-гидроксициклогексил)—

-4-(1-метил-1,2,3 4-тетразол-5-ил)— тио-бутирамид, бесцветная жидкость9 п = 1,5363Ы-эткп-N-(2-гидроксициклогексил) †.

-4-()-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)— тио-бутирамид, бесцветные иглы (гексан)этил-ацетат, т. пл, 132-133 С;

N-этил-N-(2-ацетилоксициклогек» сил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость9 n = ) 5218;

М,N-дипропил-4-(1-метил-).2,3,4-тетразол-5-ил)тио.-бутирамид, бесцветная жидкость, n = 1,5151;

N-бутил-N -фенил-4- (1-метил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, no = 1,5509

N,N-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость; п16 = 1,5327;

N-этил-N-циклооктил-4-(1-метилб; . -1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, n> = 1,5309

5-,(3-(4-метилпиперазинокарбонил)— пропил-тио-1-метил-1,2,3,4-тетразол, бесцветные гранулы (гексан-этил ацетат), т. пл. 65-68 С;

5-(3-пиперидинокарбонилпропилтио)—

-1-метил-1 2 3 4-тетразол бесцветная

9 9 9 жидкость, n = 1,5310;

N-этил-N-циклогексил-3-(1-метил-),293,4-тетразол-5-ил)тио-пропионамид, светло-желтая жидкость, и 1

), 5273;

N-эти6-N-циклогексил-5-(i-ìåòèë— i 2„3,4-тетразол-5-ил)тио-валерамид, i400507 светло-желтая жидкость, пм =

1,5227;

N-этил-N-циклогексил-4- (1-фенил-1, 2, 3, 4-тетраэол-5-ил)тио-бутирамид, 5 бесцветная жидкость, п1 = 1,5590.

Пример 58 ° К раствору 1-метил-5-меркаптометил-1, 2, 3, 4-тетразола (О, 1 моль) в ацетоне (100 мл) добавляют N,N-диметил-3-бромиропион- 10 амид (О, l2 моль) и карбонат калия (О, 12 моль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. После отгона ацетона при пониженном давлении к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом, Хлороформный слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После отгона растворителя полученный в ре- 20 зультате остаток подвергают хроматографической очистке (Кизельгель 60, Merch, элюируя колонку смесью хлороформ-метанол (50:1, об/об) с образованием N,N-диэтил-3-(1-метил-1,2,3,4-25

-тетразол-5-ил)метилтиопропионамида (выход 48X) бесцветная жидкость, и = 1,5200.

Вычислено, %: С 46,67; Н 7,44;

N27,,21. ЗО

С OOSS

Найдено, 7 С 46 72; Н 7 53;

N 27,29.

Пример ы 59 и 60. Согласно методике, описанной в примере 58, получают следующие соединения:

N,N-диэтил-3-1-(4-этилфенил-1,2, 3,4-тетразол-5-ил)метилтио-пропионамид, бесцветная жидкость, п

1,5499;

N-этил-N-циклогексил-3-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метилтио-про-пионамид, светло-желтая жидкость, и =. 1,5277.

Пример 61. К раствору 1-метил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразола

11, 6 r (О, 1 моль) в ацетоне (100 мл) добавляют метил-4-бромбутират (21, 7 г) (О, 12 моль) и карбонат калия (15 r) (О, 11 моль) . Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч.

После отгона ацетонй при пониженном давлении к полученному в результате остатку добавляют воду и водную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор промывают насыщенным вод- «5 ным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После отгона хлороформа, остаток подвергают хроматографированию на колонке (Вакоголь-С-200), используя в качестве элюента смесь бензол-эфир (5:1 об/об).

Злюат перегоняют при пониженном давлении с образованием метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирата (20 r) бесцветная жидкость, т.кип.

175-177 С, 0,8 мм Hg п = 1,5083.

Вычислено, 7.: С 38,88; H 5,59;

N 25,9i

7 12 OOSS

Найдено, 7: С 38,98; Н 5,67;

N 25 83.

Пример ы 62 и 63 ° Заменяя

1-фенил-или 1-циклогексил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразол — на 1-метил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразол в методике, описанной в примере 61 получают следующие соединения: метил-4-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутират, бесцветная жидкость, n o = 1, 5654; метил-4-(1-циклогексил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутират светложелтая жидкость, и = 1,5162.

lli .

Пример 64. Тем же способом, что описан в примерах 1-4 получали метил-4-(1-этилфенил-1,2,3,4-тетраэол-5-ил)тио-бутират, светло-желтая жидкость, и = 1,5581.

Пример ы 65-76. Аналогично примерам 1-4 получают следующие соединения:

3-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метилтиопропионамид, в виде бесцветных призм (перекристаллизован иэ этилацетата),т. пл. 91-92 С;

3-(1-циклогексил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил)метилтиопропионамид, в виде бесцветных игл (перекристаллизован иэ этанола),т. пл. 137-140 С;

4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)— тио-бутирамид, в виде бесцветных призм (перекристаллизован из этанола), т.пл. 90-92 С;

3-(1-бутил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)—

-метилтио-пропионамид, в виде бесцветных чешуек (перекристаллизован из этилацетата),т.пл. 79-81 С;

3-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метилтио-пропионамид в виде белых гранул (перекристаллиэован иэ этанола), т. пл. 105,5-108 С;

4-(1-этил-1 2,3,4-тетраэол-5-ил)метилтио-бутирамид,.в виде бесцветных призм (перекристаллизован из этилацетата — гексана), т.пл. 72-73 С; l400507

4- (1-фе нил- l, 2, 3, 4-тетра з ол-5-ил)-тио-бутирамид, в виде бесцветных игл (перекристаллизован из этилацетата- гексана), т.пл. 115-116 5 С;

N-(2-фенилэтил)-4-(1-метил- l,2, 3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, в виде бесцветных игл (перекристаллизован из этилацетата-гексана), т. пл.

58,6-60 С; 10 этил-4-(l-метил-1,2,3,4-тетразол- 5-ил) тио-бутират, в виде бесцветной жидкост и, n = 1,5053; метил-N-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метилтио-пропионат, в виде бес-15 ..1ветнои жидкости, и — 1,5093, н-бутил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутират, в виде бесцветной жидкости, n D = 1,4969;

N- (4-фенилбутил) -4- (I -метил-1, 2, 20

3, 4-тетразол-5-ил) тио-бутирамид, в виде бесцветных чешуек (перекристаллизован из гексана — простого эфира —: этилацетата), т.пл. 47-48 С.

Пример 77, N-этил-N-цикло- 25 гексил- хлорацетамид (15 г, 0,08 моль) и I-метил-5-меркапто-1,2,3,4-vevpaaua (1,8 r, 0,016 моль) смешивают, и к смеси добавляют карбонат кальция °

Смесь нагревают до 200 С в течение

1 ч. После добавления воды остаток. экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водным насьпценным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния. После отгонки

-- фира получающийся остаток перекрисIталлизовывают из смеси эфир:петролейный эфир. Получают N-этил-N-циклогекIсйл-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-Ил)тиоацетамида (0,9 r), в виде бе- 40

:лЫх призматических кристаллов, т.пл, 69-71 С.

Вычислено, %: С 50,86; Н 7,47;

N 24,71

С 1тН 1 06

Найдено, %. С 50,77; Н 7,58;

N 24,77..

Пример 78. К раствору N-метил-N-циклогексил-4-хлорбутирамида (l3,2 r, 0,06 моль в сухом бензоле (50 мл) добавляют 1-метил-5-меркапто5G

-1,2,3,4-тетразол (3,6 г, 0,.03 моль) карбонат калия (4,5 r, 0,033 моль) и иодид натрия (0,2 г, 0,001 моль).

Смесь перемешивают при температуре

-30 Ñ в течение 30 ч и разводят бензо 55 лом. Реакционную смесь промывают водой, водным насьпценным раствором бикарбоната натрия и водным насьпценным

-:аствором хлорида натрия, и высушивают над сульфатом натрия. После отгонки бензола получившийся остаток вводят в хроматографическую колонку (Вакогель С-200), элюируют смесью бенэола и хлороформа в соотношении

О 08:О 016 ь ь 5

80: 16

4!1 по объему. В результате получают N-метил-И-циклогексил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид (3,5 r), в виде бледно-желтой жидкости.

ЯМР (с СС1 ) млн.дол.: 1,0-2,00 (10 Н„ широкая); 1,80-2,70 (чнм 4Н, м);

2,73 (ЗН, д, Х = Гц), 3,28 (2Н, т, Х = 6 Гц); 3,85 (ЗН, с); 3,20-4,50 (IН, м)

Вычислено, %: С 52,50; Н 7,79;

N 23,55;

С „Н„Н,ОЯ

Найдено, %: С 52,73; Н 7,89;

N 23,59, Пример 79. 1-Метил-5-меркапто-1, 2, 3, 4 тетразол (1, 6 г, 0,014 моль) гидроокись калия (0,9 г, 0,016 моль), иодид натрия (3,2 r, 0,021 моль) и

3-морфолинокарбонилпролилхлорид (5,1 r, 0,027 моль) добавляют к этанолу (30 мл), и смесь перемешивают при О в течение 15 ч. По окончании реакции реакционную смесь выливают в водный насьпценный раствор хлорида натрия и выпадающие кристаллы отделяют фильт рованием и промывают водой. Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси эфир:петролейный эфир с получением 5-(3-морфолинокарбонилпропилтио)-i-метил-1,2,3,4-тетразола (1,4 r), в виде белых игл, т. пл. 71-73 С.

Вычислено, %: С 44,27; Н 6,37;

N 25,81;

С о Н iv 0*Ng8

Найдено, %: С 44,08; Н 6,31;

И 25,62.

Пример 80. I-Метил-5-меркапто-1,2,3,4-тетраэол (1,6 r, 0,014 моль) этилат натрия (1,4 r, 0,02 моль), иодид натрия (1,6, О,ОI моль) и N-циклогексил-4-хлорбутирамнд (5,7 г, 0,028 моль) добавляют к диметилсульфоксиду (30 мл), смесь нагревают до

160 С при.перемешивании в течение

3 ч. По окончании реакции реакционную смесь, выливают в водный насыщенный раствор хлорида натрия. Выпадаю1400507

10 щие крис таллы отд еля ют фильтр ов а ни ем и промывают водой. Полученные таким образом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси гексана и этилацетата с получением циклогексил5

-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамида (1,8 r), в виде бесцветных игл. т.пл. 116,5-117,5 C.

Вычислено, %: С 50,86; Н 7,47;

N 24,71;

С12 87sNsOS

Найдено, %: С 50,88; Н 7,37;

IN 24,64.

Пример 81. N-Этил-И-циклогексилхлорацетамид (15 г, 0,08 моль) и

1-метил-5-меркапто-1,2,3,4-татразол (Ts8 г, 0,016 моль) растворяют в ацетоне (50 мл) и туда добавляют карбонат калия. Смесь нагревают с обра1ным холодильником в течение 3 ч и аце20 тон отгоняют при пониженном давлении.

После добавления воды остаток экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водным насьпценным раствором хлористого натрия и высушивают над сульфатом магния. После отгонки эфира полученный остаток перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейного . эфира, получают N-этил-И-циклогексил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)- 30 тио-ацетамид (1,6 г), белые призмы, т. пл. 69-71 С.

Рассчитано, %: С 50,86; Н 7,47; N 24,71

С 1Н, 1 08 35

Найдено, %: С 50,76; Н 7,59;

N 24,76.

Пример 82. Смешивают N-этил"

-N-циклогексилхлорацетамид (30 r, 0,16 моль) и 1-метил-5-меркапто-1,2, 40

3,4-тетразол (1,8 г, 0,016 моль) и к смеси добавляют карбонат калия. Смесь нагревают при 200 С в течение 1 ч.

После добавления воды остаток экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промы-45 вают водным насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают над суль-. фатом магния. После отгонки эфира полученный остаток перекристаллизовывают из смеси эфира-петролейного зфи-50 ра, получают N-этил-N-циклогексил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-ацетамид (1,0 г), белые призмы, т.пл. 69-71 C.

Рассчитано, %: С 50,86; Н 7 47;

N 24,71;>

С „Н„И,О8

Найдено, %: С 50;87; Н 7,46;

N 24,69.

Пример 83, N,N-Диэтил-3-меркаптопропионамид (2,43 г),растворяют в 1 н. водном растворе гидроксида натрия (45 мл) и к нему добавляют по каплям раствор 1-метил-5-хлорметил-1, 2,3,4-тетразола (15, 2 r) в ацетоне (20 мл) при перемешивании и охлаждении льдом. Перемешивание продолжают в течение 3 ч при охлаждении льдом. Ацетон отгоняют и остаток подкисляют концентрированной соляной кислотой, насьпценной хлоридом натрия, затем экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор сушат над сульфатом магния, После отгонки хлороформа остаток подвергают хроматографии на колонке (кизельгель 60, изготовитель

Nerck) с применением в качестве элюента смеси хлороформ-метанол (50: 1, объем/объем) и получают N,N-диэтил-3-(1-метил-1,2,3,4-тетраэол-5-ил}метилтиопропионамид (2,6 г) в виде 6есцветной жидкости. n = 1,5200.

Рассчитано, %: C 46,67; Н 7,44;

N 27,2!

С у®Н,п Ы 0$ .. Найдено, %: С 46,86; Н 7,60;

N 2?,38.

Пример ы 84-86. Аналогично примеру 83 с применением соответствующих исходных соединений получены следующие соединения:

N,N-диэтил-3-(1-этил-1,2,3,:4-тетразол-5-ил)метилтиопропионамид, бесцветные иглы (перекристаллизации иэ эфира), т. лл. 58-59 С;

N,N-дизтил-3-(1-(4-этилфенил}-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид, бесцветная жидкость, n

1,5499;

N-этил-N-циклогексил-3-. (1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопропионамид, бледно-желтая жидкость, п = 1,5277.

Пример ы 87-100. Согласно примерам 1-4 с применением соответствующих исходных соединений получены следующие соединения:

N-этил-N-циклогексил-4- (1-(2-метоксициклогексил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тио-бутирамид;

Рассчитано, %: С 58,65; Н .8,61;

И 17,10;

С,Н,РР,8

Найдено, %: С 58,25; Н 8,34;

И 17,20.

N- (4-метоксициклогексил) -4- (1-метил-1, 2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутир13 . 400507 с амид, бесцветная жидкость, п1"

i,5763;

N-(4-метилциклогексил)-4-(1-меткп-

-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид

Рассчитано, %: С 52,50; " 7,79;

N 23,55;

ci3 H23N508

Найдено, %: С 52,31; Н 7,65;

Ы 23,80- IО

N-этил-3-(1-бутил-I „2, 3, 4-те разол-5-ил)метилтиопропионамид, бледно-желтая жидкость, п Р = 1,5149;

N-этил-3-(I-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)метилтиопропионамид, бесцветные иглы (перекристаллизация из смеси гексан-этилацетат), т.пл. 8889,5ОС

N-этип-4-(1-этил-I 2,3,4-тетразол-5-ил)метилтио-бутирамид, бледно-жел-20 тая жидкость, n> = 1,5224;

N, N-pe a v -4- (1- э тил- i „2 3, 4-тетразол-5-ил) метилтио-бутирамид, блед- но-желтая жидкость, n = 1,5128; г

М-этил-N-циклогептйл-4- (! -метил— 1, 2, 3, 4-тетразоп-5" ил) тио-Оутираиид р бесцветная жидкость, n = 1,5290;

Ц

N-диизонропил-4-(1-метил-"1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцветная жидкость, и - = 1,5111;

ЗО

N-изопропил-N-циклогексил-4-(1метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бу. тирамид, бесцветная жидкость, и в

1, 5238;

N-этил-2(1-этип-1,2,3,4-тетраэол-5-ил)пропилтиоацетамид, бледно-желтая жидкость, п = i 52 10; !

1)-н-гексил-4-(1-метил-1„2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, бесцвет .п.е.хлопья (перекристаллизация из смеси гексан-эфир), т. пл. 41-42 С;

N-j4-(N,N-диметиламино)циклогексил1-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид.

Рассчитано, %: С SI 51 Н 8,03;

С Н Р ОЯ

Найдено, %: С 51, 60; Н 8, 22;

N 26,05.

3" (1-э тил- I, 2, 3, 4-те траз ол-5-ил)— метилтиопропионамид, бесцветные хлопья50 т. пл . 74-76 C. фармакологические данные. Фармакологические испытания. Фармакологичесг кая активность соединений обшей фор мулы l испытана обычными методами, как указано ниже по отношени а к следующж соединениям (пример ¹): (пример 5) N,N-диэтил-4- (I -ме-. тил-1,2 3 4-тетразол-5-ил)-тио-бутир- амид;

2. (пример 6) N-этил-N-циклогексил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, 3. (пример 56) N-этил-N-циклогексил-5-(i-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиовалерамид;

4. (пример 37) N-(4-(N,N-диметиламино}фенил!4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

5. (пример 47) N-этил-И-(2-оксициклогексил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

6. (пример 7) N-этил-М-фенил-4-(I-метил-1,2 3 4-тетразол-5-ил)тиобутирамид;

7. (пример 41) N-этил-N-(2-пири дил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид; о

8. (пример 22) N-циклогексил-N-(2- (3, 4-диметоксифенил) этил J-4- (1-метил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил) тио-бутирамид3

9. (пример 59) N,N-диэтил-3-! 1— †(4-этилфенил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил метилтиопропионамид;, 10. (пример 35) N-фурфурил-4-(1-метил-1, 2,3, 4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

11. (пример 84) N,Ы-диэтил-3-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-метилтиопр опионамид

12. (пример 90) М-этил-3-(! -бутил-1, 2, 3, 4- те тр аз ол-5-ил ) ме тил ти опропионамид;

13. (пример 91) М-этил-3-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-S-нл)метилтиопропионамид;

14. (пример 92) N-этил-4-(1-этил— 1,2,3,4-тетразол-5-ил)метилтиобутирамид;

15. (пример 93) N,N-диэтил-4-(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) †метилтиобутирамид;.

16. (пример 100) 3-(1-этил-1,2,3, 4-тетразол-5-ил)метилтиопропионамид;

17. (пример 94) N-этил-N-циклогептил-4-(i-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид; !8. (пример 95) N,N-диизопропил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиобутирамид;

19. (пример 96) N-изопропил — N-циклогексил А-(-1метил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид;! 5

1 00507

20. (пример 54) 5-(3-пиперидилкарбонилпропилтио)-1-метил-1, 2, 3, 4-тетразол

21. (пример 9) N-(2-(3, 4-диметоксифенил)этил -4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тио-бутирамид;

22. (пример 34) N-(2-пиридил)-4-(1-метил-1, 2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид; 1О

23. (пример 51) N,N-диметил-4-(1-метил-1,2,3, 4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

24. (пример 43) N-этил-N-циклопентил-4-(1-метил-1, 2,3, 4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

25. (пример 44) N-этил-N-циклогексилметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

26. (пример 57) N-этил-N-циклогек- 2р сил-4-(1-фенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

27. (пример 8) 5- (3-(4-ацетил-1-пиперазинилкарбонил)пропилтио1-1-метил-1,2,3,4-тетразол; 25

28. (пример 3) 5- (3-морфолинокарбонилпропилтио)-1-метил-1,2,3,4-тетразол;

29. (пример 60) N-этил-N-циклогексил-3-(1-этил-1, 2,3,4-тетразол-5-ил) — 3p метилтиопропионамид;

30. (пример 61) метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

31 . (пример 23) N-метил-N-.(2-тиенилметил)-4-(1-метил-1 2 3 4-тетра35 з ол-5-ил ) тио- 6утир амид;

32, (пример 36) И (4-аминосульфофенил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тио-бутирамид;

33. (пример 38) N-(2-метил-3-хлор40 фенил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

34. (пример 39) N- (4-нитрофенил)—, -4- (1-метил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил) тио45

-бутирамид;

35. (пример 86) N,Я-диэтил-3-(1-

-метил-1, 2,3, 4-тетразол-5-ил)метил-:: тиопропионамид;

36. (пример 88) N-(4-метоксициклогексил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид, 37. (пример tб) N-бутил-N-циклогексил-4-(1-метил-1 2 3 4-тетразолФ Ф У

-5-ил)тио-бутирамид;

38. (пример 52) N-этил-0-циклооктил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тно-бутирамид;

39. (пример 37) N- (4- (М-диметиламино) фенил) -4 — (1-метил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил) тио-бутирамид;

40. (пример 20) N N-дициклогексил-4- (1 — метил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил) тио-бутирамид, 41. (пример 97) N-этил-2-(1-.этил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил)-пропилтиоацетамид;

42. (пример 12) N-циклододеканил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)— тио-бутирамид;

43 ° (пример 198) N-н-гексил-4-(1-метйл-i,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутир амид, 44 ° (пример 48) N-э тил-N- (2-ацетилоксициклогексил)-4-(i-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид;

45. (пример 89) N-(4-метилциклогексил)-4-(1-метил-1,2 3 4-тетразол-5-нл)тио-бутирамид;

46. (пример 199) N-(4-(N,N-диметиламино) циклогексил J-4- (1-метил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил) тио-бутирамид;

47. (пример 1) N-этил-N-циклогексил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиоацетамид;

48, (пример 53) 5-(3-(4-метилпиперазинокарбонил)пропилтио3-1-метил-1, 2, 3, 4-тетразол;

49. (пример 87) N-этил-N-циклогексил-4- 1-(2-метоксициклогексил)-1,2, 3,4-тетразол-5-ил1тио-бутирамид;

50. (пример 13) N-бутил-4-(I-метил-1,2 3 4-тетразол-5-ил)-тио-бутирамид;

51. (пример 24) N-бензил-N- (2-(3, 4-диметилоксифенил)этил14-(1-метил-1, 2,3,4-тетразол — 5-ил)тио-бутирамид;

52. (пример 40) N-(2-метоксифенил)—

-4-(1-метил-1, 2,3,4-тетразол-5-ил)— тио-бутирамид;

53. (пример 31) N-циклогексил-N- (2-оксиэтил)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тио-бутирамид.

Структурные аналоги: А. 1-фенил-5-амико-1, 2, 3,4-тетразол; В. 2-(3-бромфенил-5-(2-карбамоилэтил)-1,2, 3,4-тетразол; С. 2-(3-бромфенил)-5-(2-пиперидинокарбонилэтил)-1, 2, 3, 4-тетразол.

Фармакологическое испытание 9 1.

Фармакологическая активность соединений (I) испытана по методу Shay— наложение лигатуры на привратник желудка крысы, который является наиболее распространенным методом испыта1400507

Продолжение табл. ) Соединение, 9

41,1

23,4

21,8

19,1

19 0

60,7

8,4

-0,8

-3,1

-13,3

19,2

65,1

47,8

47,6

47,5

35, 14

48,7

49,0

-13, 1

23,2

23,0

19,9

-11,3

19,9

11,5

Соединение, У

18,0,4,8

16,4

Активп

25 ность

-3,8

-0,7

Объем Общая желудоч- кислотного сока ность

53 пепсина

-4,8

39,8

29,7

56 7

54,7

32,6

28,0

30,0

54,5

87,7

89,0

61,б

51,9

10,7

13,9

-13,9

9,4

50,6

37,3

-2,5

13,1

11,6

10,2 35

10,2

21,6

59,9

59,1

40,,7

10,7

13, 6

41,,3

17,2

16,9 40

12,9

25„3

12,7

27., 6

19,5

13,7 -1,2

46,9 -6,2

61,,0

76„3

12, 7 -14,5

39„3

12,7

57„5

12 0 -13 2 50

30,,1

13,5

12,8

89,7

51,1

23,2

83,9

56,7

25,6

1 7 ф 7

52 5

17,0

53,7

14,1

14,2

26 ния подавляющей секрецию желудочного сока активности. Испытание проводили

На крысах-самцах Wistar весом около

170 r, не получавших пищи в течение

24 ч.

Соединения 1 вводили за 30 мин до наложения лигатуры на привратник желудка подкожно в дозе 100 мг/кг измеряли объем, общую кислотность и/или 10 активность пепсина желудочного сока через 4 ч после наложения лигатуры.

Ь качестве контрольного соединения вводили солевой раствор вместо испытуемого соединения. Степень подавления (X) испытуемого соединения рассчитывали принимая подавляющую актив-. ность контрольного соединения равной нулю (О).

Результаты представлены в табл. 1. 20

Таблица 1

Коэффициент подавления

Коеффициент подавления

Объем Общая Активжелудоч- кислот- нос ть ного сок ность папсина

Фармакологическое испытание 2, стрессовая язва..

Крысы-самцы Wistar весом около

170 r не получавшие пищу в течение

24 ч, были заключены в стрессовую . клетку и погружены по грудь в водяную баню с температурой 23 С. Через 7 ч животные были убиты и выделены желудки. В выделенный желудок был налит

10%-ный формалин (8 мл) и оставлен в нем. Желудок был вскрыт по большой кривизне и была измерена длина каждой язвы на оболочке. Суммарная длина всех язв представлена как язвенный показатель (И1). Испытуемое соединение вводили крысам орально, до заключения их в стрессовую клетку, в виде

0,5Ж-ной суспензии КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) концентрацией 1 10 моль.

В качестве. контрольного соединения вводили таким же способом только растворитель (раствор КИЦ) .

Коэффициент подавления (X) стрес- . совой язвы испытуемых соединений вы1 числен по следующему уравнению:

20!

400507

Коз?1фп ни ент подавления (И1 контрольных {ц1 крб с, получивших крыс) испытуем.соед.) х100

И1 контрольных крыс

Результаты представлены в табл.2, Таблица 2

Коэффици- Соеди- Коэффици- Соеди- Коэффициент по" нение, ент по- нение, ент подавления 1? .давления ?? давления

56,6 46

79,9 48

75,2

65,3 31

62,1

79,0

52,4

13

85,2

61,6

55,3

54,3

55,1

15

70,4

54,1

46,0

55,6

40,3

26,7

82,7 60, 0

35,3

25,5

58,1

75,8

46,8

45

26,2

59 0

-17, 6

-81, 0

57,8

79,9

64,6

18,2

Фармакологическое испытание 3, язва, вызванная уксусной кислотой.

Были взяты крысы-самцы Wistar, Под анестезией была вскрыта брюшная полость крыс с целью обнажения желудка, затем 30%-ный водный раствор уксусной кислоты (9,015 мл) был введен под серозную оболочку и был локализован на граничном участке истинной железы желудка и желез привратника желудка, затем брюшную полость закрыли, вследствие чего была вызвана экспериментальная язва.

Соединения 1 вводили орально в дозах, представленных в табл. 3, в виде

0,5%-ной суспензии или раствора КМЦ, два раза в день в течение 12 дн. после образования язвы, вызванной действием уксусной кислоты. В качестве контрольного соединения вводили та- 50 ким же образом только растворитель (раствор КМЦ).

После того как восстановленная слизистая оболочка была удалена вокруг язв, открытая поверхность язв была 55 измерена микрометром и суммарная поверхность язв представлена как язвенный показатель (И1). Коэффициент

Соедине

Ф 19

20 мг/кг/день,30,6

33,3

32,3

35,6

37,8

36,1

32,4

31,9

9,9

9,2

7 0

:Соеди- Коэффи- . Соеди нение, циент по- нение, У дав. Ф подавления (О) вызванной уксусной кислотой язвы испытуемых соединений вычислен так же, как в фармацевтическом испытании 1.

Результаты представлены в табл. 3;

Т а блица 3

1400507

Продолжение табл. 5

34

13

36

14

16

17

41

20

21

46

Испытуемое соединение,. Р

Коэффициент по; давления

47

) 500.>500

50

47,1

97,0 — т-Соединен LD< ние, 9 (мг/кг, перор.) Т

0 500

) 500

27 500

29

31 фармакологическое испытание 4, язва, вызванная индометацинам;

Индометацин вводили подкожно крысам-самцам Wistar весом около 160 г

5 после 24 ч голодания в дозе 20 мг/кг в виде суспензии в смеси в 0,57 КМЦ и небольшого количества Tween 80 (полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Через

5 ч крысы были убиты и желудки изоли- 10 рованы. В изолированные желудки был налит 107-ный формалин (8 мл) и оставлен там. Желудки были вскрыты по большей кривизне и была измерена длина каждой язвы на оболочке, на основа-15 кии этих результатов был вычислен коэффипиент подавления вызванной индометацином язвы испытуемых соединений так же, как в фармакологическом испытании 2. Соединение 1 вводили крысам орально в концентрации 3 40 моль в виде 0,5Z — ной суспензии КМЦ за 30 мин ло введения индометацина, Результаты представлены в табл.4.

Таблица 4 25

Острая токсичность. Соединения 1 вводили орально крысам-самцам Wistar

1 определяли дозу, при которой гиб50Х животных (LD 5p )

Результаты представлены в табл. 5. и ц а

Соедине- LD о (мг/кг,: ние, Ф перор. ) Соединение формулы 1 обладает профилактической или терапевтической активностью против пептической.и/или дуоденальной язвы, особенно против язв, вызванных стрессом и язв, вызванных индометацином, без таких побочных эффектов, как влияние на центральную нервную систему, антихолинергическая активность, влияние на ско" рость освобождения желудка, и пригодны в качестве медицинских препаратов для лечения таких язв. Эти соединения обладают также противовоспалительной активностью и пригодны в качестве пропротивовоспалительных лекарств.

Формула из о бр ет ения

Способ получения производных тетразола общей формулы I

24

1400507 где К

С,-С -алкил,циклогексил, замещенный метоксигруппой, фенил, незамещенный или замещенный С -С -алкилом; сера или С„-С -алкилентиогруппа, С„-С -алкилен; отлича

С -С -алкоксигруппа или груп- пРоизводное

1 Ф па общей формулы 10 лы II

I группу, такую как морфолиновая, пиперидиновая или пиперазиновая, которая может быть замещена метнлом или ацетилом, ю шийся тем, что, тетразола общей формуВ—

2 где та, с которым они связаны, гетероциклическую 40

Составитель Г. Соннова

Техред Л.Сердюкова

Корректор В.Гирняк Редактор Ю. Середа

Заказ 2680/58

Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Проивводственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

R и R - одинаковые или различные, водород С,-С -алкил, С -Сц-циклоалкил, незамещенный или замещенный гидроксилом, ацетилоксигруппой, метоксигруп20 пой, метилом или N,N-диметиламиногруппой, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы: аминосульфонил-N,N-диметиламино,метил, галоген, метокси или нитро, циклогексилметил, фенил-С -С -алкил, в котором фенил может быть замещен С>-С -алкоксигруппой, оксиэтил, пиридил-2-фурилметил, 2- 35

-тиенилметил, или R> и

К + вместе могут образовывать с атомом азогде R имеет указанные значения;

R> — группа AH или ДХ, где А имеет указанные значения, Д "

С -С -алкилен, а Х вЂ” галоген, подвергают взаимодействию,с производным алканкарбоновой кислоты общей формулы III

Х, -8 -«a< где Х вЂ” галоген или меркаптогруппа

В и R имеют указанные значения, при условии, если R — -А-Н, то Хо — галоген, а если

R q — ДХ, TQ Х о — меркаптогруппа, в присутствии дегидрогалогенирующего агента при температуре (-30)-200 С в течение 1-30 ч, причем соединение общей формулы III и соединение общей формулы II используют в молярном со-. отношении/1-5:1, если процесс проводят в среде растворителя, или 5-10: 1, если процесс проводят в отсутствии растворителя.