Устройство длительного действия для выделения лекарственного препарата в рубец жвачных животных

 

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к устройствам, применяемым для выделения лекарственных препаратов в преджелудках жвачных животных. Цель изобретения - более равномерное выделение препарата. Устройство представляет трубку 1 цилиндрической формы или других форм, стержень=ядро 4 и слой герметика 7, не проницаемого для воды, выполненного из полиэтилена или сополимера этиленвинилацетата, который расположен по всей длине кольцевого пространства между стержнем 4 и трубкой 1, образовывая с ними адгезивную связь. На открытых концах трубки 1 закреплены перфорированные колпачки 5. Устройство может содержать различные препараты, в том числе антгельминтики группы бензилимидазолкарбаматов и ивермектики. 1 з.п. ф-лы, 18 ил., 15 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИК

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН!

5114 А 61 K 9/52

3;ЕЯЗЫ1

Н AATEHTV

2 8 10

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHRM

ПРИ ГКНТ СССР

l (21) 3904052/30-15 (22) 30.05.85 (3l) 615621 (32) 31.05.84 (33) US (46) 30.05.89. Бюл. Р 20 (71) Зли Лилли энд Компани (US) (72) Роберт Честер Дэвис, Джон Уильям

Гибсон, Даниэль Стюарт Скиннер, Тимоти Ерл Дерт и Дейл Карвин Гаррис (US) (53) 615. 33(088 ° 8) (56) Патент США У. 4251506, кл. 424-19, 1981.

Патент С1. 1А И - 4273920, кл. 528-361, 1981. (54) УСТРОЙСТВО ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

ДЛЯ ВЫДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА В РУБЕЦ ЖВАЧНЫХ ЖИВОТНЫХ (57) Изобретение относится к ветери,.SUÄÄ 14842 нарии, а именно к устроиствам, применяемым для выделения лекарственных препаратов в преджелудках жвачных животных. Цель изобретения — более равномерное выделение препарата. Устройство представляет трубку 1 цилиндрической формы или других форм, стержень-ядро 4 и слой герметика 10 не проницаемого для воды, выполненного из полиэтилена или сополимера этиленвинилацетата, который расположен по всей длине кольцевого пространства между стержнем 4 и трубкой 1, образовывая с ними адгезивную связь, На открытых концах трубки закреплены перфорированные колпачки 5. Устройство может содержать различные препараты, в том числе антгельминтики группы бензнлимидазолкарбаматов и ивермектики. 1 з.п. ф-лы, 18 ил., 14 табл.

Изобрегение относится к ветерина.— рии, а именно к устройствам, применя- емых для выделения лекарственных препаратов в преджелудках жвачных жи во тных.

Цель изобрет.ения — обеспечение более равномерного выделения препарата.

На фиг. 1 представлено устройст- 10 во, общий вид; на фнг, 2 — то же, с отверстием в трубке для ввода герметика; на фиг. 3 — то же, продольный разрез", на фиг. 4 — трубка; на фиг.5— устройство с одним торцовым колпач- 15 ком; на фиг, 6-11 — устройство с колпачками различной конфигурации; на фиг. 12 — устройство с разрезом по внутренней поверхности трубки; на фиг. 13 — сетчатая трубка; на фнг. 14 — крепление колпачка к трубке посредством вьгступа; на фиг. 15— то же, посредством клея; на фиг. 16— колпачок, поперечный разрез; на фиг. 17 — трубка в разобранном виде;

25 на фиг„18 — трубка, поперечный разрез.

Устройство для выделения лекарственного препарата в рубец жвачных животных длительного дей ст вия з аключено в трубку 1 из материала с высокой пло юностью. Предпочтительно использование цилиндрических трубок, но при необходимости допустимы и другие формы трубок, квадратные, треугольные 35 или овальные трубки.При выборе трубки следует иметь в виду прежде всего то,что устройства предназначены для орального введения подлежащим обработке животным и, следовательно, наличие острых 40 углов является .. существенным недостатком. Поэтому при использовании трубок квадратного или треугольного сечения их следует изготавливать так, чтобы углы были скруглены. 45

Трубка 1 имеет цилиндрическуго форму и открыта с обоих копцов 2 и 3, а торцы полимерного стержня (ядра) 4 выполнены приблизительно в одной 5О пло скости с торцами трубки. Торцовые колпачки 5 имеют отверстия 6 и по форме своего сечения закруглены. Они крепятся с помощью выступа 7, который садится в канавку 8 в торцовой части 55 трубга .

Выбор материала, из которого изготавливается трубка, определяется требованиями высокой плотности и совместимости с пищеварительным трактом.

Например, свинец не подходящий материал для введения домашним животным, несмотря на его высокую плотность.

Предпочтительными материалами для изготовления трубок являются сплавы железа, особенно малоуглеродистая и нержавеющая сталь. Различные желез осодержащие металлы имеют плотность в общем диапазоне 7,0-7,9 г/см, что з поз воля ет получить устройства, имеющие подходящую общую плотность.

Заполненное устройство имеет плотность не менее 2,0 г/см, а более з предпочтительно, чтобы его плотность находилась в общег< диапазоне от 2,5 до 5,0. По мере вырабатывания поли-. мерного ядра стержня 4 плотность устройства повышается,, поскольку плотность трубки выше, чем плотность ядра.

Трубки могут быть выполнены из любого подходящего металла., такого как, например, никель, олово, мар ганец, молибден и т. и., э кономические и технологические соображения делают сплавы железа заведомо наиболее пред почтительными материалами. Материал трубки должен предпочтительно иметь плотность от не менее б до 10 г/см .

Снаружи трубка должна быть достаточно гладкой, чтобы избежать ранения животного во время приема устройства. Поэтому трубки, полученные в результате обработки давлением или экструдированные, гораздо более приемлемы, чем литые материалы. Толщина стенки трубки должна быть лишь настолько большой, чтобы обеспечить необходимую общую плотность, а также достаточную прочность при обращении с нею и при употреблении. Вполне приемлемы трубки со стенками в диапазоне

1-4 мм, в зависимости от диаметра формируемого устройства. Устройства для введения крупному рогатому скоту выполняют из трубки со стенкой толщиной около 2-3 мм, а устройства для более мелких жвачных — из трубки со стенкой толщиной 1 — 2 мм. Другой пред— почтительный интервал толщины стенок для устройств, идущих крупному рогатому скоту, составляет 1-3 мм.

Внутренняя поверхность трубки 1 может быть шероховатой, иметь канавки

9 огрубенной или текстурированной, чтобы способствовать адгезии герметика 10, Подобная подготовка трубки .не является обязательной при надлежа? 484280 щей подготовке металла и правильном выборе герметика, но весьма полезна и может использоваться, когда стоимостные показатели не являются лими5 тирующим фактором. Любая операция, которая ведет к созданию определенного механического эффекта на внутренней стороне трубки, способствует. связыванию герметика. Например, внут- )p ренняя поверхность может быть обработана на не скоструйной установке каким-либо абразивом для ее огрубления или на ней могут быть сделаны канавки или резьба для получения относи- 15 тельно глубоких впадин, в которые з атекает герметик. Однако предпочтительно не огрублять внутреннюю поверхность трубки, а лишь использовать ее в том,виде, который дает про- 20 цесс ее первичного изготовления °

Возможно использование как шовных, так и бесшовных трубок, насколько это удобно или экономически целесообразно в конкретных условиях. Шовные 25 трубки должны быть тщательно подготовлены, чтобы избежать черезмерного выступления шва, который мешает формированию слоя герметика. Воэ можно использование бесшовных трубок. На- 30 пример, трубки могут быть подготовлены путем формования плоского листа в виде трубки беэ окончательно проработанного шва. При сборке устройства герметику позволяют заполнить и герметизировать место соединения, где сходятся кромки.

Размеры предлагаемого устройства определяются размерами животного, которому предполагается его ввести, 40 количеством вводимого препарата и продолжительностью введения„ Хотя крупный рогатый скот иногда совершенно добровольно заглатывает весьма значительные по своим размерам предметы, 45 максимальная длина трубок устройств составляет около 85 мм. Торцовые колпачки 5 при использовании могут дополнительно удлинять общую длину устройства в некоторой степени. Максимальный диаметр составляет около

40 мм.

Если обрабатываемым крупным рогатым скотом являются телята, массой к примеру 150 кг, то максимальный размер устройства может быть существенно меньше, например 50 мм в длину и

25 мм в диаметре.

Если устройства предназначены для введения овцам или козам, то они должны быть весьма небольшими, составляя 10-20 мм в диаметре и 25-85 мм по длине.

Минимальный размер устройства зависит от суточной дозировки препарата и длительности введения.

Предпочтительный размер устройства для введения крупному рогатому скоту составляет 50-75 мм по длине трубки и ядра и 25-40 мм по наружному диаметру, а для введения мелким жвачным животным составляет 10 — 20 мм по диаметру и 20-35 мм по длине трубки и ядра.

Предпочтительно, чтобы трубка 1 и ядро †стерже 4 имели одну длину.

Однако в некоторых случаях .трубка может быть длиннее ядра, чтобы стенка трубки несколько выступала и защищала концы ядра. В других случаях ядро может быть длиннее трубки, чтобы обеспечить ускоренное выделение препарата непосредственно после введения.

Предпочтительно, чтобы трубка была открыта на весь ее диаметр с обоих концов 2 и 3 с тем, чтобы ядро раэьедалось с обоих сторон, Однако нет никаких препятствий использованию трубок, закрытых с одного конца с образованием колпачка так, чтобы . разъеданию подвергался лишь один конец ядра. Однако сложнее расположить ядро и нанести герметик 10 в трубку, закрытую с одного конца, но вполне возможно изготовить такие устройства и они могут обеспечивать определенные преимущества, особенно когда требуемая скорость введения сравнительно низ ка.

Иногда необходима или предпочтительна подготовка или нанесение покрытия внутри трубки, чтобы способствовать адгезии с герметиком. Если трубка выполнена из нержавеющей стали или никеля, или другого металла с низким содержанием железа, необязательно подготавливать металл, за исключением его очистки, поскольку такие металлы имеют устойчивую поверхность. Однако е"чи трубка изготовлена из менее инертного металла, такого как сталь или окисляемая легированная сталь„ то подготовка поверхности для повышения адгезии необходима. Такие

1484280

10

50 металлы могут быть покрыты гальванически инертным металлом, таким как никель, кадмий, хром или олово„В менее дорогостоящем и более предпоч— тительном случае металл может быть покрыт пленкой для исключения коррозии и улучшения адгезии, Покровный материал должен быть совместим с герметиком и с рубцом. Имеются покрытия и лаки на основе большого мно zeñòва полимерных материалов и они могут использоваться удобным образом согласно условиям, определяемым примененным герметиком. Например, в различных случаях применяют эпоксидные смолы, полиэ тип ен, фенольные смолы, этиленвинилаце тат, поли винилаце тат, нитроцеллюлозу, акриловые смолы и другие покрытия. В зависимости от используемо го герметика возможно и спользование покрытий на базе раствор о B каучу ко в, включая сили коновый или стир ол- бутадиеновые каучуки.

Предпочтительными покрытиями являются полиэтилен, виниловые полимеры, включая содержащие винилхлорид, винилацетат и их сополимеры и актиловые смолы, Любое покрытие должно быть выбрано с учетом окружающей среды рубца.

Наружный диаметр трубки может быть уменьшен обточкой или обпрессовыванием в штампе, чтобы торцовой колпачок мог садиться на уменьшенный диаметр с обеспечением гладкой наружной поверхности для облегчения приема, При конструкции торцового колпачка 5, при которой в поверхности трубки 1 проточена канавка 8, торцовой колпачок 5, выполненный из упругого вещества, запрессован в канавку с помощью пружинного кольца или зажима . ,Г1редпочтителъно использование перфорированного торцового колпачка на открытых концах <1 или открытом конце 1 устройства. Торцовои колпачок вы— полняет по меньшей мере две функции обеспечивает механическую защиту разьедаемой поверхности ядра и удерживает ядро в трубке в случае, когда ядро в целом или его крупный кусок отвалится „. ГГеханическая защита активной поверхности ядра имеет некоторое значение, поскольку рубец, особенно жм вотно го на выпасе, может содержать значительное количество камней, кусков проволоки и прочего мусора, который был проглочен животным. Гарантированное удержание ядра в трубке имеет большое значение в том случае, когда медикамент токсичный или при его передозировке в качестве вещества для улучшения эффективности усвоения кормов жвачным животным.

Если ядро или его крупный кусок отделится от тру-бки, будет отрыгнут и попадает в жвачку животного, весь препарат выделится сразу. Если ос-: вободившееся ядро удерживается в трубке торцовыми колпачками, то несмотря на утрату требуемого контроля скорости выделения и передозировку из — за разъедания боковых участков яд° ра маловероятно поступление токсической дозы.

Форма торцового колпачка 5 может быть различна. Наиболее предпочтительно использование торцового колпачка закругленной формы, в наиболее предпочтительном случае приближающейся к полусфере, поскольку при такой форме достигается компактность и легкость при введении.

Однако для торцовых колпачков 5 приемлемы также и другие традиционные формы. Они могут быть плоскими. заостренными или пирамидальными, Их форма не является критическим фактором в той маре, пока размер и форма отверстий таковы, что не забиваются весьма простым образом частицами пищи, а колпачок физически прочен, чтобы сохранять свою форму и местоположение.

Торцовой колпачок 5 может быть модифицирован множеством способов. Например, выполняемая им функция может быть обеспечена оборачиванием устрой— ства в цепом в сетку или решетчатый материал. Наиболее подходящим матерна. лом для такого оборачивания является термоусадочный сетчатый пластик в форме трубки, который помещают поверх устройства, завязывают или обжимают с концов и производят усадку по месту. Подобные термоусадочные пластики широко используются.

В альтернативе открытый участок площади торцового колпачка может быть увеличен цо максимума формированием его просто из одного или нескольких кусков проволоки или других удлинен— ных элементов, закрепленных по торцам трубки. Такой торцовой колпачок «е может удерживать на месте наибольшие

1484280

10 куски ядра, но удерживает ядро в целом, при нарушении связи между ним и трубкой. Проволочные торцовые колпачки этого типа могут быть нанесены загибанием концов проволоки в отверстия наружных стенок трубки или формированием концов проволоки или проволок в виде круглого пружинного кольца, которое удерживается в канавке, образованной снаружи трубки.

Аналогично может быть образован нитевидный торцовой колпачок путем удаления всего плоского участка пластикового торцового колпачка за исключением требуемого числа тонких поперечных элементов и защелкивания торцового колпачка по месту описанным вьппе образом.

Материалом торцовых колпачков 5 может быть любое относительно прочное вещество, ко тор ое совместимо с условиями рубца. Предпочтительным материалом является легко подвергаемый литью пластик, например, полиэтилен как линейный, так и сшитый, полипропилен, полиуретан, полихлорвинил и т.п. Нет необходимости испольэовать более твердые пластики, например меламиновые, фенольные смолы, поликарбонаты и т.п., но они могут применяться, если это требуется.

Торцовые колпачки могут быть выполнены из металла, включая алюминий, нержавеющую сталь, сталь, покрытую гальваническим путем сталь, например луженую, никелированную.и т.п. латунь или любой металл, который совместим с окружающей средой рубца. Для изготовления торцовых колпачков допустима мягкая сталь, поскольку окружающая среда в рубце не столь сильно корродирующая. Сталь (или другой металл) может быть лакиро вана, как описано выше, для обеспечения дополнительной защиты металлу.

Различные методы могут быть использованы для фиксации торцовых колпачков на трубках и некоторые из них показаны на чертежах. Например, часть т орцо во ro колп ачка охватывающая конец трубы, может быть вдавлена в канавку трубки пружинным кольцом, или затягиванием вокруг нее зажима. Торцовой колпачок может быть выполнен садящимся на трубку столь плотно, что он держится на трении, но такой метод не рекомендуется, поскольку необходимый тщательный контроль раэ-.

i5

55 меров несовместим с требуемой низкой стоимостью устройств.

Торцовой колпачок 5 может быть зафиксирован с помощью клея особенно если учитывать, что трубка должна держать клей с целью надлежащего прилипання герметика !О„ Подходящие клен для склеивания пластмасс с металлами общеизвестны. В ччаассттннооссттии, зпоксидные клен совместимы с большинством типов пластмасс и с металлами, пригодными для изготовления трубок. Металлические торцовые колпачки в равной степени могут вполне хорошо приклеиваться клеями и в этом случае эпоксидные клеи особенно пригодны для этих целей.

Трубка 1 и торцовой колпачок 5 могут иметь резьбу и с ее помощью колпачок может быть зафиксирован, Такая конструкция особенно полезна в случае металлических колпачков, но на пластмассовых колпачках также может быть сделана резьба, Однако наиболее предпочтительно уменьшение диаметра конца трубки 1, счабжение канавки 8 выступающей губкой и изготовление торцового колпачка из эластомерного материала с выполнением выступа 7, который совмещается с канавкой и выступом на трубе. Таким образом, торцовой колпачок собирается простым защелкиванием поверх выступа на трубе и обеспечивается получение гладкого устройства, в котором трубка и торцовой колпачок имеют приблизительно один и тот же наружный диаметр.

Перфорированные торцовые колпачкп также могут быть получены экономичным образом путем формирования их в виде продолжения того же материала, составляющего саму трубку, Предпочтительно формирование такого устрсйства путем выполнения вырезов на концах плоской полоски металла с образованием лепестков последующим формованием трубчатой части устройства заворачиванием плоской полосы и образованием шва. Однако возможно формирование лепестков,. которые образуют выполненный заодно торцовой колпачок путем образования вырезов на концах предварительно отформованной металлической трубки.

Когда торцовые колпачки 5 выполняются в виде продолжения трубки 1, трубкой устрочства оказывается часть

I 484280

10 металлического контейнера, которая имеет постоянный диаметр, а торцовым колпачком является часть металлического контейнера, которая имеет уменьшающийся диаметр и обеспечивает открытый участок для соприкосновения жидкого содержимого рубца с поверхностями стержня-ядра другой способ формирования перфорированных торцовых колпачков заключается в окружении трубки в целом наружной оболочкой, для которой торцовые колпачки являются составными частями. Наружные оболочки предпочтительно выполнены из пластиковых материалов, преимущественно, с помощью литья, благодаря простоте и экономичности, характерным для изготовления таких деталей, для изготовле- 2р ния наружных оболочек пригодны те же типы материалов, которые пригодны как материалы для отдельных торцовых колпачков, наиболее предпочтителен полиэтилен. 25

В торцовом колпачке, который выполнен из двух цилиндров, каждый из которых имеет торцовый колпачок, отформованный на одном конце, половинки оболочки скрепляются друг с другом gp с помощью пружинящего соединения.

Однако две половинки оболочки могут быть такх<е соединенr сваркой. Например, полиэтиленовые или полиуретановые наружные оболочки могут быть соединены тепловой сваркой, в частности, сваркой, трением или E результате контак-.а с нагретым роликом или открытым пламенем, сваркой растворителем, или с помощью простого кпея. 40

Когда части оболочки должны быть соединены сваркой, торцы могут быть идентичными, что способствует дальнейшей экономии в производстве, Наружные оболочки, в которых торцовые колпачки имеют приблизительно полусферическую форму, являются предпочтительной формой.

Наружная оболочка мох<ет использоватьсЯ ДЛЯ cHHRPHHH HQPMbl ДОЗИРОВ- 50 ки, обеспечиваемой устройством, благодаря открытию лишь одного торца оболочки. В устройстве с наружной оболочкой, которая имеет лишь один торцовой колпачок, а другой ее конец закрыт, наружная оболочка может быть также построена путем ее формования в виде одной детали, которая должна закрываться аксиально вокруг трубки.

Наружная оболочка с аксиальным . сочленением может быть из ro то влена в виде отдельных поло вино к, со единя емых вокруг трубки. Половинки такой оболочки разделены на две части. Половинки могут быть соединены с помощью пружинящего защелкивающегося сочленения или в предпочтительном варианте с помощью сварки.

Полимер является сополимером молочной и гликолевой кислот и содержит бО-95% молочной кислоты и 40-50% гликолевой кислоты. Предпочтительные сополимеры содержат 70-90% молочной кислоты, а наиоолее предпочтительныи сополимер содержит около 80% молочной кислоты, и около 20% гликолевой кислоты.

Полимеризацию проводят с помощью сильнокислотной ионообменной смолы при повышенной температуре. Средняя молекулярная масса сополимера довольно легко контролируется продолжительностью и температурой реакции. Предпочтительная средняя молекулярная масса составляет 2000-6000, более предпочтительно 2000-4500, а наибо.лее предпочтительно 2500-4500, Более низкие молекулярные массы обеспечивают более высокую скорость гидролиза и, следовательно, более высокую скорость выделения медикамента, Например, можно было бы использовать полимер с более высокой молекулярной массой для построения устройства, открытого с обоих концов, чем для открытого только с одного конца при заданной норме дозировки.

Можно использовать полимер с более высокой молекулярной массой, если концентрация медикамента в полимерном ядре высока, чем в случае низкой концентрации, для достижения заданной нормы поступления при приеме. Достижение максимальной продолжительности действия при заданном размере ядра требует высокой молекулярной массы полимера для обеспечения поступления медикамента стационарным образом с малой скоростью.

Используемые в полимерном ядре предлагаеьь<х устройств медикаменты являются медикаментами, которые оказывают благоприятное действие на жвачных животных при пероральном введении. Кроме того, медикаменты могут быть представлены в виде фармацевтически допустимых солей или сложных

1484280

12 эфиров принимаемого медикамента, Наиболее важными и предпочтительными медикаментами являются вещества для повышения эффективно сти усвоения кормов жвачными животными.

В большинстве случаев медикамент в некоторой степени растворим в полимере, а остальное должно быть суспендировано и внедрено в полимерную матрицу, Даже при полной нерастворимости медикамента в полимере удается получить совершенно удовлетворительное устройство, поскольку гидролиз полимерной матрицы высвобождает час- f5 тицы медикамента в той или иной степени, обеспечивая достаточно непрерывную дозировку медикамента.

Антигельминтные препараты составляют еще один класс медикаментов, 20 которые особенно полезны для предлагаемых устройств. Такие соединения должны вводиться в пищеварительный тракт, поскольку их назначением является воздействие на паразитов, насе- 25 ляющих этот тракт. Типичными и предпочтительными антигельминтными препаратами являются группа бензимидазолкар б амато в.

Я

30 к, i - иНСосн., 35 ( где R — водород, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, бензоил, галобензоил, фенил тио, фенил сул ьфи нил, ци кл опр опилметил сульфинил и низшеалкил — СОд JH.

Особенно предпочтительными бензимидазолами указанной формулы являются метил-5(6) †фенилтиобензимидазол45 карбамат, обозначаемый в общем как фенбендазол, и метил †-пропилтио1Н-бензимидазол-2 — илкарбамат, обозначаемый в общем как альбендазол. В приведенной формуле, определяющей бензимидазол-метилкарбаматы, R обоз50 начает низшеалкильную группу, такую как С -С1 — алкил, низший алкокси, например С,-С алкокси, низший алкилтио, например С1-С4-алкилтио, и низшеалкил-СО NH-, например С1-С -алкилСО НН.

Близ ко связ анными с вышеупомянутыми бензимид аз олами со единениями, которые также пригодны в предлагаемых устройствах, являются тиабендазол, которым является 2-(4-тиазолил)-бензимидаз ол; левамиз ол, которым я вляется 6-аминофенил — (2,3,5,6)-тетрагидроимидазо(2,1-Ь) тиазол; и фебантел, которыи является N (2- (2, 3-бис(ыетоксикарбонил1гуанидино1-5-(фенилтио) фенил -2-метоксиацетамид.

Двумя другими особенно ценными антигельминтными препаратами, пригодными для предлагаемых устройств, является пирантел, т ° е. транс-1,4,5,6тетрагидро — 1-метил-2 — 2-(2-тиенил)винилпиримидин и диамфенетид, т.е. бис(- (4-ацетамидофенокси) этил) эфир, а также и верли кти н, С помощью предлагаемого устройства могут быть введены и соединения других классово Любой лекарственный препа-рат, который оказывает положительный эффект для организма жвачного животного при введении в пищеварительный тракт и который вводится в относитель но не б ольших paç ах на пр о тяж ении сравнительно длительных периодов времени, является кандидатом для введения с помощью предлагаемых чствойств.

Например, соединения, доза которых составляет от 1 до 250 мг/голову в сутки на протяжении 1-6 мес, могут быть с успехом введены таким путем.

Помимо препаратов для повышения эффективности усвоения кормов и антигельминтных веществ особенно выгодными для применения препаратами являют-. ся антибиотики, такие как тилозин, бацитрацин, эритромицин, хлортетрациклин и окситетрациклин; кокидиостаты, такие как декокпнат; вводимые с кормом инсектициды, такие как метропрен; экзопаразициды, такие, как

?-фторалкилбензимидазолы, и подавители течки, такие как меленгэстрол.

Устройства особенно полезны для введения микроэлементов и питательных веществ, таких как селен, медь, магний, сера, иод, витамин А, витамин Д, витамин В и витамины В-комплекса.

Устройство должно выделять требуе" мую суточную дозу препарата или комбинации препаратов. Надлежащий подбор концентрации препарата в ядре, площади поверхностей ядра и молекулярной массы полимера весьма легко обеспечивают любую дозировку в разумных пределах, Например, !00 мг монензина в сутки обеспечивается ядром, 1484280!

4 содержащим 30% препарата и гидролизуемым со скоростью 250 мг в сутки.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют модельные эксперименты.

Устройство, которое обеспечивает поступление как вещества для улучшения эффективности усвоения кормов жвачными животными, так и другого препарата, может быть весьма полезным, и изобретение охватывает подобные комбинированные устройства. Наразин и салиномицин весьма предпочтительны для использования в комбинированных устройствах благодаря своей 15 активности при низ ких нормах дозировки. Комбинации наразина или салиномицина с фенбендазолом, альбендазолом или пирантелом являются особенно предпочтительными комбинированными 20 медикаментами, Предпочтительные комбинации вкпб чают монензпн с маленгэстролом, мо— пензии с ивермектином и наразин или салиномицип с мелепгэстролом или ивермектином, Концентрация медикамента или комбинации медикаментов в полимерном ядре зависит от требуемой длительности активности и скорости гидролиза поли- 30 мера, в котором диспергирован медикамент. Максимальная концентрация медикамента составляет около 50%, в силу необходимости полного окруже1п|я полимером частиц медикамента, Предпочтительно использовать максимальные концентрации в диапазоне около 40%. Меньшие концентрации, достигающие даже всего лишь 1%, также могут использоваться, если это удобно 40 при составлении ядер для применения в слу .аях, когда требуемая норма дозировки достаточно мала, или когда необходимая продолжительность действия не особенно велика. 45

Требование полного ди спер гиро вания медикамента в полимера также требует измельчения медикамента до весьма мелких по размеру частиц и тщательного смешивания с массой полимера. Если медикамент растворим в полимере, проблема размеров частиц или перемешивании отпадает. Однако если он нерастворим или растворим лишь частично, то необходимо размалывать или иным путем измельчать медикамент до частиц размером менее 0,3 мм (50 меш), Предпочтительно столь тонкое измельчение медикамента, чтобы наиболее крупные частицы были менее 0,15 мм (100 меш), и чем более тонко может быть размолот медикамент, тем более равномерная норма дозировки может быть обеспечена, Смесь полимера и медикамента может быть получена различными методами. Полимер размягчают при повышенной температуре и медикамент может быть тщательно смешан с размягченной полимерной массой с применением мощных агрегатов, таких как двухвальцовые мельницы, экструдеры и т.п. Наиболее удобным способом приготовления медикамента является размол полимера и лекарственного препарата с последующим смешиванием двух порошD ков. Затем смесь нагревают до 100 С и при этой температуре полимер размягчается с образованием массы; которая при охлаждении становится аморфным материалом, который может быть легко р аз молот. Это т грубопомолотый материал может быть з атем з агружен в экструдер, доведен до повышенной температуры, что способствует одно временному перемешиванию материала, и его продавливают через мундштук.

Материал выходит из мундштука в виде стержня, имеющего сечение требуемого ядра, и его можно автоматически разрезать на куски требуемой длины и охл ажд ать .

Особенно предпочтительным. способом формирования сердцевинного ядра является смешивание порошкового лекарственного препарата с грубопомолотым полимером, а затем гранулирование смеси в экструдере. Гранулы собирают, охлаждают и используют в качестве сырья для литья под давлением в соответствующей машине или для другого экструдера. Литье под давле— нием позволяет получить требуемые сердцевинные ядра непосредственно, При использ овании второго экструдера предпочтительно применять экструдер для заполнения футерованных тефлоном форм с целью образования сердцевинных ядер или для экструдирования B длинную футерованную тефлоном трубу с получением длинного стержня сердцевинного материала, который разрезают после охлаждения на куски сердцевинных ядер.

Если имеется экструзионное оборудование, которое может обеспечить

1484280

16 интенсивное перемешивание при малой величине сдвиговых деформаций, то порошковые полимер и лекарственное средство могут смешиваться простым путем и подаваться в экструдер.

В равной степени могут быть реализованы и другие процессы. Полимер может быть нагрет до размягчения с последующим добавлением порошкового медикамента, смесь .может быть подвергнута энергетичному перемешиванию. с помощью оборудования, способного перемешивать густую пасту. Полимерную массу после перемешивания можно затем экструдировать в виде сердцевинных ядер или же она может быть залита в отдельные формы.

Полимер р аст ворим в некоторых о рганических растворителях, лучше всего 2р в дихлорметане. Если медикамент растворим в том же растворителе, то могут быть растворены и смешаны полимер и медикамент, а растворитель затем отогнан с получением смеси полимер- 25 медикамент в виде черезвычайно тесноперемешанной смеси. Эта смесь затем может быть экструдирована или отформована с применением нагрева.

Если используется медикамент, который полностью растворим в полимере при употребленной концентрации, то операция смешивания становится гораздо менее значимой. В подобном случае. необходимо лишь нагреть полимер и смешать с ним медикамент так, чтобы медикамент соприкасался.с расплавленным полимером в течение времени, достаточного для растворения.

Вполне возможно добавление неко- 4О торого медикамента в полимериэационный реактор, что ведет к его комбинированию с полимером в процессе его образования, Однако возможно, что высокая температура и длитель- 45 ность пребывания при температуре полимеризации приводят к.недопустимому разложению ожидаемого медикамента.

Полимерное ядро зафиксировано в трубке с помощью относительно толстого слоя, герметика. Назначение герметика заключается в создании влагонепроницаемой адгезионной связи между ядром и трубкой, с тем, чтобы стороны сердцевинного ядра не могли соприкасаться с рубцовой жидкостью.

Именно слой герметика обеспечивает высокую надежность вводимой предлагаемым устройством дозировки. В отсутствии герметика из вестные устройства часто разрушались, поскольку жидкость могла просачиваться под боковыми поверхностями сердцевинного ядра и это вело к его гидролизу, следовательно выделению лекарственного средства с неконтролируемых участков. Отдельные экземпляры известных устройств работают вполне нормально, подвергаясь гидролизу по существу лишь с лицевых поверхностей ядра, но другие экземпляры, даже из той же партии устройств, подвергаются неконтролируемому гидролизу и приемлемой надежности добиться никогда не удается. Способ лечения или обработки животных имеет малую ценность, если требуемая доза поступает лишь части обработанных животных, а другие животные получат неконтролируемую дозу.

Следовательно, наиболее важной характеристикой герметика оказывается его способность образовывать надежную адгезионную связь с полимерным ядром.

Связь должна быть надежным образом обеспечена по всей поверхности ядра и должна быть достигнута влагонепроницаемость.

Сам герметик должен быть существенно влагонепроницаем, чтобы вода из рубцовой жидкости не могла поглощаться герметиком и мигрировать по слою герметика в сердцевинное ядро, Абсолютной непроницаемости добиться невозможно, но необхоДимо, чтобы герметик был достаточно водонепроницаемым в такой степени, чтобы не происходило сколько-нибудь выраженного гидролиза сополимера на границе раздела ядро-герметик. Герметик не должен подвергаться неблагоприятному воздействию или изменению при контакте с содержимым рубца.

Необходимо также, чтобы герметик мог обеспечивать образование адгезионной связи. с трубкой. Такой связи может способствовать, например, текс1 турирование или выполнение канавок на внутренней поверхности трубки, чтобы обеспечивать механическое сцепление в сочетании с адгезионной связью. На металл трубки может быть нанесено покрытие, способствующее образованию связи. Кроме того, для удержания сердцевинного ядра на месте при нарушении связи герметик—

18

17 трубка могут использоваться торцовые колпачки и предпочтительно они и применяются на устройстве. Тем не менее, наилучшие результаты наблюдаются, когда. адгезионная связь между герметиком и трубкой является прочной и непроницаемой, и предпочтительно использование герметиков, которые связываются с трубкой и с сердцевинным ядром. Герметик должен быть совместим как с трубкой, так и с ядром.

Необходимо, чтобы герметик был совместим с рубцом и был безопасным для животного, поскольку устройство остается в рубце на многие месяцы, Требованию безопасности довольно легко удовлетворить, поскольку многие типы герметиков оказались физиологически безопасными и одобрены для при- 20 менения с целью упаковки пищевых г родуктов.

Конструктивное исполнение устройства накладывает определенные требования в отношении герметика, Он дол- 25 жен отверждаться в виде относительно толстой пленки, изолированной от со-: при ко сно в ения с воздухом или иных воздействий окружающей среды, Поэтому непригодны полимеры, которые от- З0 верждаются с помощью воздуха или влаги, такие как силиконы, отверждаемые в результате гидролиза сложного эфира. Герметик должен быть выбран среди веществ, которые могут наноситься в расплавленном состоянии и затвер— девать по мере охлаждения, а также среди веществ, которые наносятся при температуре окружающей среды и отверждаются химическим путем. 40

Степень эластичности является обязательным свойством герметика. Предполагается, что одной из его основных функций является амортизация относительного перемещения между трубкой и сердцевинным ядром, вызванного тепловым расширением и усад— кой.

Предпочтительны герметики, форми50 руемые из горячего расплава, По всей видимости наружные слои относительно низкоплавкого полимерного ядра сплавляются при контактировании с герметиком в виде горячего расплава, так что происходит в определенной мере физическое сваривание, а также адгезионное связывание с герметиком.

Герметики, используемые в виде горячего расплава, обычно выбирают из группы, включающей этиленвинилацетатные сополимеры, полиэ тиленовые смолы или поли амидные смолы . Э т иле н винилацетатный сополимер (ЭВА) наиболее предпочтителен, Такие герметики или клеи, как они обычно именуются, основаны на сополимере, содержащем 15-50% винилацетата. ЭВД-сополимер должен быть модифицирован другими составляющими, количество которых может достигать

507. герметика. Например, парафины, в частности микрокристаллические парафины, добавляют для снижения вяз— ко сти расплавленно ro герметика, а липкие полимерные материалы, такие как полибутены, добавляют для улучшения его начальной липкости для упрощения сборки трубки и сердцевинно—

ro ядра. Рекомендуется добавлять антиоксидант для ингибирования высокотемпературной деградации герметика; пригодными для этой цели антиоксидантами являются бутилированный гид— рокситолуол и бутилированный идроксианиз ол.

ЭВА-сополимеры могут быть смешаны с избранными низкомолекулярными смолами для улучшения адгезии, смачивания, липкости и прочности при повышенных температурах. Среди подходящих смол можно отметить метилстирольные сополимеры, эфиры канифоли и политерпеновые смолы„

Парафины могут использоваться в количествах до 20/, из которых микрокристаллические парафины должны составлять основную часть. Могут также использоваться пластификаторы в количестве до 20/, модифицирующие смолы используются в количествах

20-50 .

В таких герметиках иногда используются инертные, неорганические наполнители, но предпочтительно этого не делают, и они не должны использоваться в количествах более ?0% гер †метика.

Температур а плавления, точнее р азмягчения, и вяз кость герметиков, применяемых в виде горячих расплавов и

ЭВА-герметиков, регулируется изменением молекулярной массы полимера и составом модифицирующих соcтавляющих, В данном применении наилучшим оказывается использование герметиков в ви19

20 де горячих расплавов, имеющих умеренную вязкость в расплавленном состоянии, например 800-10000 сП, при температуре нанесения, предпочтительно

800-3000 сП.

Следует избегать черезмерно высоких температур нанесения, что связано с относительно низкой температурой .плавления полимерного ядра и термочувствительностью медикаментов. Температуры нанесения рекомендуется в диапазоне 120-175 С.

Герметики в виде горячих расплавов на базе полиолефиновых смол, предпоч- 15 тительно полиэтиленовых смол, широко применяются и могут быть приобретены у фирмы "Истмен кемикл продуктс", (США), которая выпускает их под торговой маркой "Истобонд". Такие герме- 20 тики составлены на основе полиолефиновой смолы, модифицированной микрокристаплическим парафином для улучшения вязкости и липкости в горячем состоянии ° 25

Третьим крупным классом герметиков в виде горячих расплавов, которые пригодны для использования в предлагаемых устройствах, являются полиамиды, получаемые конденсацией диамина, 30 и обычно этилендиамина, или другого подобного алкиленового соединения с небольшой молекулой и высокомолекулярной двухосновной кислотой. Наи более распространенной кислотой является димерная кислота, в которой две карбоксильные группы соединены углеводородной группой с 34 атомами углерода (в среднем), содержащей ряд ненасыщенных связей. Полиамиды обеспечивают особенно хорошую адгезию в связи с их превосходной способностью смачивать сравнительно непористые вещества, такие как трубка предлагаемых устройств, и обладают особенно 45 хорошей стабильностью при хранении.

Полиамидные герметики требуют меньших усилий по составлению композиции для достижения превосходных результатов, чем это обусловлено другими химичес- 50 кими типами обсуждающихся герметиков.

Другим классом герметиков на базе горячих расплавов, пригодных для использования в предлагаемых устройствах, являются герметики, основаннше на термопластичных каучуках. Такие каучуки базируются на полимерах, имеющих как каучукообразующие, так и пластические компоненты, обычно блокполимерах на основе стирола и бутадиена или стирола и изопрена, Полимеры получают таким образом, чтобы макромолекула заканчивалась стеклообразными концевыми блоками на основе полистирола, которые несовместимы с каучукообразными изопреновыми или бутадиеновыми срединными блоками. В результате концевые полистирольные блоки сливаются и образуют домены, запирающие на месте каучуковые цепочки. При нагревании термопластичного каучука выше температуры перехода концевых блоков полимер становится текучим и может быть экструдирован ипи иным образом продавлен в небольшие отверстия, такие как кольцевая эона между ядром и трубкой предлагаемого устройства.

Стирол-диеновые блок-сополимеры могут быть составлены с иэкомолекулярными смолами или пластификаторами .

Ароматические смолы, например сополимеры гомологов стирола, ассоциируются с твердыми доменами стирольных концевых блоков. Низкомолярные олефиновые смолы, сложные эфиры канифоли и политерпены тяготеют к диеновым срединным блокам, улучшая липкость.

Среди >жидких пластификаторов полибутены также смешиваемы с фазой срединных блоков.

Дополнительные типы rерметиков, отличные от предпочтительных типов, базирующихся на горячем расплаве, включают те герметики, которые могут быть нанесены и отверждены химическими методами. Однако невозможно использовать герметики, которые наносятся в виде растворов или дисперсий в растворителе, или в виде эмульсий, поскольку растворитель или вода не могут быть удалены из протяженного, ограниченного пространства, в которое должен быть осажден герметик ° Поэтому герметики, отличные от типов, базирующихся на горячем расплаве, должны быть таких марок, которые отверждаются химическим путем и ничего при этом не выделяют, даже воды.

Полезны герметики, которые наносятся при температуре окружающей среды и отверждаются на месте химическим путем. Для этой цели особенно пригодны силиконовые герметики, Такие герметики находят широкое применение, особенно в строительстве и

22

21

1484280 в электротехнике. Они состоят из линейного полидиметилсилоксанового полимера, содержащего 300-1600 диметилсилоксановых звеньев, и полифункционального силана, который сшивается при конденсации с помощью катализатора. Обычными катализаторами являются соединения олова или титана, особенно мыла, такие .как октоат олова, дилаурат дибутилолова и т.п.

Конденсация и полимеризация протекают в анаэробных местах, такие как слой предлагаемого герметика, когда катализатор конденсации отделен от функционального силана вплоть до момента нанесения герметика на устройство.

Полисульфидные герметики весьма широко используются для скрепления 20 стекла с металлом, дерева с металлом и т.п. Они используются также в ка. честве массы для изготовления слепков в зубопротезировании и доказано, что они безопасны для физиологичес- 25 ких целей. Герметики затвердевают с образованием гибких, эластичных полимеров в результате полимеризации зве— ньев общей формулы с тиольными конце дыми гр упп а ми, ЗО

11Ь(С„Н,ОСН,ОС,Н„ЬЯ)„С,Н,ОСН,ОС,Н „8Н, имеющих молекулярную массу в среднем около 4000.

Катализаторами для полимеризации полисульфидов являются окисляющие вещества. Наиболее широко используется двуокись свинца, но она имеет очевидный недостаток в предлагаемом применении. Однако двуокись марганца, перекись цинка и т.п, являются 10 полезными окисляющими веществами и могут быть использованы.

Полисульфидный герметик пригоден для рассматриваемых целей и употребляется путем смешивания мономера :.с окисляющим веществом непосредственно перед сборкой устройства, инъекции герметизирующего состава в кольцевое пространство между ядром и трубкой

50 и оставления собранного устройства в .таком состоянии до тех пор, пока полимер не затвердеет. Известно, что поли сульфиды характеризуются водостойкостью и способностью выдерживать значительное тепповое расширение и

55 сокращение и поэтому весьма пригодны для целей рассматриваемого применения.

Значит,. вследствие этого химическая природа герметика совершенно неважна для успешной реализации предлагаемых устройств, если он совместим с трубкой и сердцевинным ядром. Физические характеристики герметика крайне важны и могут быть обеслечены широким множеством химических веществ. 8 сводном виде необходимые физические характеристики включают способность образовывать влагонепроницаемую адгезионную связь с полимерным ядром и с трубкой и высокую степень водонепроницаемости для исключения проникания воды по слою герметика к боковым поверхностям ядра. Необходимо также, чтобы герметик был достаточно когезионным и эластичным для амортизации относительного перемещения ядра и трубки во время теплового расширения и сокращения в условиях температурного интервала, встречающегося при хранении и употреблении, т.е. от -20 до

50 С.

Герметик используется в виде относительно толстого слоя, заполняющего по всей длине кольцевое пространство между ядром и трубкой. Термин относительно толстый означает слой толщиной не менее 0,7 мм, предпочтительно 24 мм. Другим предпочтительным диапазоном толщины слоя герметика является толщина не менее 1 мм. Меньшие по размеру устройства для употребления у овец или коз могут быть выполнены с более тонким слоем герметика, но герметик всегда должен иметь толщину не менее нескольких процентов от диаметра ядра, например 3 — 20Е диаметра, предпочтительно 5-20Х диаметра, Состав и приготовление полимерного ядра обсуждены выше. Ядро собирают в трубке любым способом, который допускает приблизительно концентрическое размещение ядра относительно трубки и заполнение кольцевого пространства герметиком. Точная концентричность необязательна, поскольку толщина слоя герметика не контролирует норму дозировки. Допустим. допуск, например 0,5 мм по концентричности сердцевинного ядра и трубки.

Следовательно, необязательно ср азу же собирать устройства. Длинный стержень материала ядра может быть экструдирован или отформован, например, !

23 1484? 80 24 длиной 1 и и может быть помещен внутрь трубки той же длины на приспособлении, которое удерживает ядро на месте в трубке. Затем в кольцевое пространство инжектируют герметик на базе горячего расплава или химически отверждаемь»й, собранный узел оставляют охлаждаться или отверждаться и режут затем на нужные куски для требуемых устройств.

Предпочтительно, однако, р ез ать трубку и экструдированную или литую заготовку ядра на куски, пригодные для отдельных устройств, и размещать каждое ядро в своей трубке в приспособлении, которое удерживает его на месте при инжектировании герметика в кольцевое пространство. Инжекционно-шприцевое оборудование, продаваемое под торговой маркой Слауттербак" особенно подходит для этой цели. Соб— ранное устройство удерживают в его приспособлении в ходе охлаждения или отверждения герметика. Очевидно, 25 меньше приспособлений требуется, когда используется быстротвердеющий герметик на базе горячего расплава, что обеспечивает значительное преиму— щество использованию герметиков этого типа.

I

При использовании трубки с выполненными заодно с нею торцовыми колпачками весьма трудно инжектировать гериетик с конца кольцевого про- 35 странства. Предпочтительно просверлить или пробить небольшое отверстие в трубке и инжектировать герметик через него. Отверстие должно быть затем герметично закрыто, например

40 избытком герметика или прикрыто водонепроницаемым покрытием или связующим веществом.

После охлаждения или отверждения

45 герметика рекомендуется осмотреть торцы устройства, чтобы убедиться в том, что часть поверхности полимерного ядра не прикрыта герметиком, который вытек из кольцевого пространства и растекся по ней. Рекомендуется зачистить поверхность открытого торца или торцов устройства на абразивном полотне или чеи-либо подобном, чтобы убедиться, что контакт с содержимы» рубца обеспечен на весь диа- 55 метр ядра, Окончательной операцией при сборке устройства является надевание торцового колпачка или колпачков, если используются отдельные торцовые колпачки, или наружнсй оболочки, включающей торцовые колпачки или сближение металлических лепестков, которые образуют торцовые колпачки, выполненные заодно с трубкой. Лепестки могут быть сближены достаточно близко, как показано на фиг. 15, или же широко, как на фиг. 16. Трубка или наружная оболочка могут бь»ть маркированы чернилами или краской и может быть нанесена отдельная допустимая для трубки бирка. Например, бирка может быть отпечатана на трубке термоуса-, дочного пластика и ее надолго закрепляют на трубке или наружной оболочке в результате усадки.

Устройства вводят жвачным животным орально, обычно с использованием шарикового пистолета для ведения устройства в глотку животного гозади языка, Устройство обычно спускается в сетку и там остается, С и н т е з 1. В снабженный рубашкой реактор на 50 галлонов 190 л, оборудованный конденсаторои и средствами для воз врата конденсата в реактор и»»и для его отвода, а также вакуумным и напорным оборудованием, добавляют 100 кг 88Х-ной водной молочной кислоты (80 мол.7) и 30 кг

703-ной водной гликолевой кислоты (20 мол.Х). К смеси добавляют 1,3 л кислотной ионообменной смолы "Дауэкс HCR-М2-H" и смесь нагревают до

130 С на протяжении 4 ч. Выделяемую из полимеризующейся смеси воду отво-, дят в конденсатор и направляют на выброс. о, После достижения температуры 130 С давление в реакторе медленно снижают на протяжении 15 ч при повышении температуры до окончательного значения

160 С и 70 им рт,ст. Необходима осторожность, чтобы избежать энергичного кипения в реакторе при снижении давления, и оператор должен часто наблюдать за состоянием смеси и вводить в реактор азот по мере надобности для подавления вспенивания.

Спустя 15 ч реактор вновь доводят до атмосферного давления и собранную воду отправляют на выброс. Конденсатор з атем подсоединяют к пару, чтобы избежать его забивания, и ио рубашке приемника из конденсатора пускают

1484280

26 циркулировать охлаждающий рассол, Линии пароотвода нагревают паром для исключения их забивания. Затем температуру в реакторе медленно поднимао 5 ют со 160 до 170 С при одновременном медленном снижении давления до 20 мм рт.ст. Полимеризационную смесь выдерхлвают при этой температуре и давлении в течение 22 ч. 1О

Затем температуру повь|шают до

185ОС на протяжении 4 ч при снижении давления до менее, чем 5 мм рт.ст.

После этого смесь выдерживают при

185 С в течение 40 ч.и периодически производят отбор проб. Характеристиче скую вяз ко с ть обр аз цо в о пр ед еляют с помощью вискозиметра Убеллоде растворением апиквотной пробы полимера в хлороформе при 0,5 г/100 мл. Характе- 20 ристическая вязкость представляет собой натуральный логарифм отношения времени истечения раствора полимера к, времени истечения чистого растворителя, поделенного на 0,5. Характе- 25 ристическая вязкость полимера, получаемого в конечной точке, составляет

0,16 дл/г.

Полимер затем просеивают через си- 30 то из нержавеющей стали размером

G0 меш (Фотверстия 0,25 мм) для удаления шариков катализатора, выливают в лотки из нержавеющей стали для охлаждения и окончательно разбивают на куски для хранения. Выход

35 технологического процесса составляет

65 кг полимера, 11етодика анализа„

Среднечисленную молекулярную массу полимеров, полученных согласно синтезу 1, определяют титрованием образца полимера основанием. Методика исходит пз допущения, что каждая молекула полимера имеет одну концевую карбоксильную группу. Точно отвешенный образец (приблизительно 1 г) полимера растворяют в ?50 мл хлороформа и добавляют 15 капель 0 1%-ного

50 индикатора фенольпого красного в метаноле. Титрантом является 0,1 н. гидроокись натрия в метаноле, полученная растворением 4 т гидроокиси натрия (чда) в 5 мл воды и разбавлением раствора до 1 л ме-.àíîëîì, Титр стандартизируют обычным путем по стандантному кислотному веществу, такому как бифталат калия.

Образец полимера титруют обычным образом для измерения числа миллимолей щелочного эквивалента на массу образца полимера, среднюю молекуляр. ную массу полимера рассчитывают по этому значению.

Партии полимера, использованного для приготовления устройств, в приведенных ниже примерах анализировали согласно указанной методике, ниже сообщаются определенные таким путем молекулярные массы.

Пример ы 1-6. Группу из шести различных типов устройств подготавливали для испытания на крупном рогатом скоте, Во всех шести типах использовали одни и те же полимерные ядра с медикаментами, Полимер получали согласно технологии синтеза 1. Его среднечисленная молекулярная масса составляет 3000.

Его размалывали до частиц разме— ром менее 0,18 мм, 60 мас.% размоло— того полимера смешивали с 40 мас. % порошкового монензина. (натриевая ь соль). Смесь нагревали 2 ч при 95 С, спеченную массу охлаждали и размалывали до частиц размером менее 3 мм в моло тковой дробилке.

Сердцевинные ядра формовали из гр анулиро ванной смеси экструдиро ванием ее через экструдер Киллиона, снабженный цилиндром 19 мм, длиной

380 мм, в тефлоновые формы с получением стержней диаметром 25 мм и длиной 53 мм. Экструдер эксплуатировали при нахождении зоны загрузки при о,, o, 50 С, зоны нагрева при 88 0 и мундштука при 160 С. Давление на мундштучном конце з оны сжатия со ставляло

1000-1500 фунт/кв.дюйм (70-150 кг/см 7, а формы находились при температуре окружающей среды.

Использование для сборки устройств трубки представляли собой круглые бесшовные трубки массой 99 г каждая, наружный диаметр 35 мм, внутренний диаметр 30 мм, длина 50 мм.

Использованные в примерах 1, 3 и

5 трубки выполнены из нержавеющей стали марки 304, их очищали мылом с водой на ультразвуковой установке и обезжиривали на ультразвуковой установке дихлорметаном, B примерах 2, 4 H 6 трубки выполнены из мягкой стали, внутреннюю поверхность трубок подготавливали пескоструйным методом и описанной выше очисткой.

1484280

Для сборки устройств использовали инжектор-шприц "Слауттербак" путем литья под давлением расплавленного герметика на базе горячего расплава в кольцевое пространство между трубкой и ядром. Трубку предварительно нагревали до 60-80 С, а ядро находилось при температуре окружающей среды в процессе сборки, герметики шприцевали при 175-190 С. Устройства оставляли стоять до охлаждения и выступающие концы сердцевины и избыток герметика .сошлифовывали на абразивном полотне так, чтобы торцы ядра совпадали с торцами трубок.

Использовали три герметика на базе горячего расплава. В.примерах 1 и 2 герметиком был "Истобонд А- 110 S" в примерах 3 и 4 — "Истобонд А-337 S" 20 и в примерах 5 и 6 — "Эдлайд СН-35".

Два герметика "Истобонд" представляют собой полиэтилен, модифицированный микрокристаллическим парафином.

Вязкость "А-110 S" составляет 2200 сП25 при 163 С, температура размягчения при испытании кольцешариковой системой составляет 96 С, вязкость "А337 S" — 2300 сП при 163 С, температура размягчения по тому же методу . 30

95 С, Продукт "Эллайд СН вЂ” 35" производится фирмой "Эллайд адгезив" (США) и состоит из э тиленвинил аце таткой смолы фирмы "Дюпон", стирольной смолы фирмы "Гр Геркулес", полимеризованной олефиновой смеси марки "Уингтак" произ водства фирмы "Гудиир кемикл", аморфного полипропилена фирмы "Myp энд Мангер (СПА), микрокристалличес- 4р кого парафина и синтетического парафина "Парафпинт" фирмы "Myp энд

Мангер". Его. вяз кость составляет

900 сП при 175 (;.

Испытание 1 ° Устройства примеров

1-6 вводили крупному рогатому скоту с фистулой для определения пути выделения лекарства устройствами. Крупный рогатый скот был разных пород и колебался по массе от 900 до 1400 фунтов (408-635 кг) . Каждое животное имело фистулу, имплантированную хирургическим путем в рубец так, чтобы устройства можно было поместить и извлечь из сетки по желанию. Два устройства помещали в сетку каждого животного для начала эксперимента.

Испытывали десять устройств каждой партии.

Исследование проводили на экспериментальной ферме в шт. Техас (США) в конце зимы и весной, На пастбище,, где откармливали животных, произрас— тала трава в естественном состояшш и животных по мере надобности перего». няли на новые участки. Зимой для откорма использовали травяное сено.

С интер валами приблизи тельно две недели все устройства извлекали из животных, прополаскивали, сушили бумажными полотенцами и вз вешивали.

Определяли потерю массы сердцевины и количество вылившегося лекарства рассчитывали по потере массы и известному проценту лекарства в ядре, Устройство не возвращали животному, если наблюдали серьезное неконтролируемое разъедание ядра, например. если разъедание пошло ниже по стенкам, вместо протекания на поверхности. Некоторые устройства удалили также для испытания на обследовании, Результаты испытания приведены в табл. 1, Для каждого интервала измерений приведена средняя доза ле

Испытание 11. Другие испытания устройств примеров 1-6 проводили на фистулированных бычках-кастратах на пастбище вблизи побережья Мексиканского залива (шт, Техас, CLIA), с февраля по май, На протяжении периода эксперимента на пастбище произрастал сочный овес и райграс, было сочтено, что оно обеспечивает больше кормов, чем требовалось животным.

В. обследовании использовано 39 бычков, каждому животному было введено два устройства с тем, чтобы можно было испытать 13 устройств из каждой из шести партий.

Устройства были вначале орально введены фистулированным животным с использ ованием подходяще го шари Ko Bo

29

30 го пистолета. Положение устройств в рубце или сетке отмечали каждый раз при удалении устройств и их после вз вешива«ия ставили приблизительно в то же место. Почти во всех случаях устройства находились в сетке, а йе в рубце„

Результаты приведены в табл, 2 °

Наблюдалось, что норма дозировки в испытании 1 была устойчиво ниже, чем в испытании 11, Предполагается, что это отличие обусловлено различием в .режиме кормления скота. Сочный, влажный норм для скота в испытании ll ведет к более высокой норме дозировки, гредположительно из-за большего объема свободной воды в рубце этих живстных.

Наблюдается также, что стальные 20 устройства без покрытия согласно примерам 2, 4 и 6 дают больший разброс и более высокие нормы дозировки, чем это наблюдается в случае устройства из нержавеющей стали соглас- 25

«о примерам 1, 3 и 5.

Пример ы 7-8. Изготовлены две партии устройств с использованием по существу того же полимера, что и в примерах 1 — 6. Медикаментом в примере 7 был обычный мо«е«зин-нат" рпй, используемый в виде 40% соеди«ен«я чистотой 90,4Х с 60% полные" ра. Пример 8 использовал 40Х перенрпсталлизованного моне«зина — натрия чистотой 95,2%. в сочетании с 60Х полимера. Смесь полимер-лекарство готовили.по методике примеров 1-6.

1ь|липдры во всех этих примерах пэ го товле«ы из нержавеющей стали мар-,10 ни 304, причем гнутре«ние поверхности имеют на«авки для улучшения адгезии.

Трубки были цилиндрическими, того же размера, что и в примерах 1-6.

Полимерные ядра приготовлены на том же экструдере и тех же тефлоновых формах, что и в примерах 1-6. Экструдер работал «а скорости 60 об/мин, о температура з о«ы питания 80 С, з оны нагрева 138 С и мундштука 120 С. Расплан выходил из мундштука при 126 27

Герметиком был "Истобонд А-337 S".

Сборку устройстB производили по методике примеров 1-6.

Испь;:та«не .III. Для испытания устройств примеров 7-8 использовали группу из 36 бычков-кастратов гольшгейнской и кроссбредных пород, массой 700-1000 фунтов (318-454 кг) .

Эксперимент проводили в центральной

Калифорнии на пастбище, на котором произрастало около 80% улучшенных фуражных видов и 20Х естественных видов. Пастбище поливали и бычков переводили с одного участка на другой по мере необходимости для поддержания качества кормов.

Два устройства помещали в сетку каждого бычка через рубцовую фистулу в начале испытания, и устройства извлекали„ обследовали и взвешивали по методике испытания 1. Отдельные устройства иногда не взвешивали, поскольку их не удавалось найти в соде ржимо м ру 6 це .

В табл. 3 приведены дозировки, наблюдавшиеся в испытании.

Испытание IV. Устройства примеров

7-8 испытывали на другой группе гольштейнских и кроссбредных бычковкастратов массой 750-1335 фунтов (340-635 кг) на улучшенном пастбище в том же районе центральной Калифор— нии..Корма были аналогичны приведенным в испытании 111, но с тем исключением, что данное испытание проводили зимой и корма бЬ ло нужно дополнять овсом„сеном и кукурузным силосом время от времени. Устройства оценивали по описанной для приведенных испытаний методике и наблюдали следующие нормы дозировки.

Результаты приведены в табл. 4.

Пример ы 9-14. В испытаниях согласно этим шести примерам оценивали четыре переменных.

Полимер был того же типа, что и описанный в синтезе 1, и использовано две партии полимера с разными молекулярными массами, Среднечисленная молекулярная масса составляла соответственно 2800 н 4400.

Во всех случаях медикамент представлял собой 40% монензина-натрия чистотой 90,2%, смешанного с 60% полимера. Полимер и лекарство смешивали и смесь экструдировали с образованием отформованных сердцевинных ядер, как описано выше в примерах

1- 6.

Трубками были бесшовные трубки из нержавеющей стали марки 304 описанных в примерах 1-6 размеров, за ис— ключеиием того„что в некоторых примерах использ ованы трубки и сердцевины длиной 76 мм, 31

1484280

В некоторых из примеров использовали полиуретановые торцовые колпачки, конструкция которых приведена на фиг, 1 при площади открытого участка 387.. Колпачки удерживаются на трубке с помощью отформованных выступов, защелкнутых в соответствующие канавки.

В этих примерах использовано два типа герметиков на базе горячих расплавов. Некоторые из них собраны с использованием продукта Эллайд

СН-35", а некоторые — продукта "Истобонд А — 337 S". Во всех случаях герметик залит под давлением при высокой температуре по методике примеров .1-6, В табл. 5 указаны переменные, . использованные при построении каждого примера.

Испытание Ч. Устройства примеров

9-14 испытывали на фистиллированных бычках-кастратах в центральной Индиане в жаркий летний сезон. Некоторые 25 из бычков погибли из-за черезвычайной жары. Животных пасли на улучшенных кормах, но их рацион приходилось дополнять сеном и кормовой смесью, поскольку погодные условия препятство- 30 вапи нормальному росту кормов.

Два устройства были введены в сетку каждого животного и их возвращапи на то же место в рубце или сетке после извлечения для обследования

35 (табл. 6) .

Для извлечения и вымывания забившегося корма из внутренней части колпачков при наличии их на устройствах все операции выполняли с осторожнос- 40 тью, чтобы не повредить или нарушить поверхность ядра, Наблюдавшиеся нормы дозировки .лекарства из устройств для каждого интервала измерений имели следующую величину, Колпачки не 45 оказывали значительного влияния на величину нормы дозиров ж, когда как молекулярная масса полимера на нее влияла весьма выраженным образом.

Пример ы 15-16. Две дополни- 50 тельные партии устройств были изготовлены согласно общей схеме примеров 9-14. Среднечисленная молекулярная масса полимера, использованного в этих устройствах, составляла 2600.

Использованные в них трубки имели длину 75 мм и выполнены из цилиндрической бесшовной трубы из нержавеющей стали марки 304, указанного в приведенных примерах внутреннего и

f наружного диаметра. Герметик в примере 5 "Эллайд СН-35", заливаемый под давлением в виде горячего расплава, причем трубки без колпачков.

В примере 16 герметик "Истобонд

А-337 S" и трубки закрыты полусферическими полиуретановыми колпа ками (конструкцию см. фиг, 1) при 38% открытого участка. Устройства собраны по методике примеров 1 †.

Испытание VI. Использованных в этом испытании животных не фистулировали и поэтому невозможно обследовать устройства с интервалами на про" тяжении периода испытаний. Вместо этого, устройства извлекали хирургическим путем с интервапами на протяжении испытания. Поэтому полученные в испытании данные показывают лишь среднюю норму дозировки, обеспечиваемую устрбйствами в течение всего периода от введения до .хирургического удаления .

Животные были бычками-кастратами массой 675-840 фунтов (306-381 кг) в начале испытаний. Их пасли на улучшенных кормах в центральной Индиане в течение сухого, жаркого лета, и было необходимо дополнять их рацион сеном и смешанными кормами время от времени. Испытания начинапи с введения двух устройств каждому бычку с помощью шарикового пистолета, Бычкам был предоставлен свободный доступ к воде и их лечили от любых заболеваний, которые возникали на протяжении испытаний.

С приведенными в табл. 4 интервалами на некоторых бычках проводили руменотомию и устройства извлекали, промывали, сушили и взвешивали для определения степени разъедания сердцевинного ядра с лекарством.

Результаты представлены в табл. 7 в пересчете на миллиграммы в сутки монензина †натр, подаваемого устройства, выраженного как средняя величина на протяжении пернода от введения устройства и до его удаления.

ЧИсло устройств, удаленных и вз вешенных в каждый временной интервал, приведено в скобках.

Небольшая величина стандартных отклонений и устойчивость показателя выделения при переходе от одного временного периода к другому указывают на прево сходную надежность выделения

1484280

34 лекарства этими устройствами. Наблюдается тенденция к возрастанию скороо сти выделения по мере хода э к сп еримента,, Скорость должна возрастать, 5 поскольку животные растут и требуют роста дозировки со временем. Наблюдаетсяя также, что у строй ства с полимерными сердцевинными ядрами с более низкой молекулярной массой надежно выделяют медикамент при более высоких нормах дозировки, чем полимеры с более высокой молекулярной массой.

П р и и е р 17. Изготовили партию антигельминтных устройств, содержащих 15 фенбепдазол в качестве медикамента.

Препарат имел чистоту 100Х и находился в тонкоизмельченном виде, 20% его смешивали с 80% полимера, полученного по методике синтеза 1 и имеющего среднечисленную молекулярную массу 5100, Фенбендазол и полимер смешивали и гранулировали по методи-

> ке примеров 1-6, смесь экструдйровали и формовали в виде сердцевинных ядер по методике примеров 7-8, за исключением того, что экструдер эксплуатировали при температуре его зоны о питания на уровне 18-38 С, зоны на„о о грева 88 С и мундштука 138 С. Полученные стержни разрезали на куски длиной 58 мм и охлаждали,.а затем собирали в цилиндрах из нержавеющей стали марки 304 длиной 50 мм, внутренним диаметром 80 мм и наружным

35 диаметром 35 мм. Герметиком был

" Эллайд СН-35", запиваемый под давлением в виде горячего расплава, а выступающие концы ядер и избыток герметика сошлифовывали после охлаждения герметика. Затем торцы закрывали полусферическими полиэтиленовымн торцовыми колпачками, имеющими 38% открытого участка и конструкцию согласно фиг. 1.

Испытание VII. Устройства примера

17 испытывали иа интактных и фистулированных бычках-кастратах. Каждому из двух фистулированных бычков вводили два устройства с помощью болюсодавателя, их удаляли, промывали, сушили и взвешивали с 14-суточными интервалами. Расчетная дозировка фенбендазола, в расчете на потерю массы, была следующей

Время на- Скорость выделения с блюдения, интервалами, мг фенсут бенцазола в сутки ст ыщ ар тн о е отклонение

0-14 0

14-28 25+15

28-42 30+17

42-56 40 10

56- 70 42+9

70-87 41+10

87-98 34+8

Одно устройство вводили каждому из десяти интактных бычков, бычков пасли на пастбище 90 сут. Затем устройства извлекали с помощью руменотомии, пять спустя 62 сут и пять спустя 90 сут, их промывали, сушили и взвешивали описанным выше путем, Кумулятивная скорость выделения фен-. бендазола на протяжении 62 сут была равна 25+2 мг/сут и 32+1 мг/сут спустя 90 сут.

Пример ы 18-21. Изготавливали четыре партии антигельминтных устройств с использованием фенбендазола в качестве медикамента. 25Х тонкоизмельченного порошкового фенбендазола чистотой 100% смешивали с 75Х полимера, полученного по методике синтеза

1 ° Использовали две партии полимера, имеющего разную. молекулярную массу.

В примерах 18 и 19 использовали полимер со среднечисленной молекулярной массой 2730, а в примерах 20 и 21 партия массой 4275.

Медикамент и полимер смешивали, гранулировали и экструдировали по методике примера 17, стержни разрезали на куски длиной 58 мм. В качестве трубок брали 50 мм отрезки бесшовной трубы из нержавеющей стали марки

304 того же внутреннего и наружного диаметров, что и труба приведенных выше примеров. Сердцевины были собраны в трубы с одним из двух герметиков

1 на базе горячего расплава: примеры 18 и 20 использовали "Эллайд

СН-35", а примеры 19 и 21 — "Истобонд

А-337 S". После сошлифовывания торцов устройств их закрывали полусферическими полиуретановыми колпачками с

3 8% от крыт ой площадью, Испытание VIII. Устройства примеров 18-21 испытывали на фистулированных бычках-кастратах в шт. Индиана (США)„ Бычков содержали на улучшенном пастбище с неограниченным доступом воды, им обеспечивали надлежащий уход и лечение для сохранения в здоровом состоянии. С указанными в табл. 8 интервалами устройства извлекали из животных и промывали, сушили, затем

36 взвешивали аналогично приведенным выше примерам, Результаты испытания представлены в табл. 9 в расчете на миллиграммы фенбендазола, выделенного в сутки, пересчитанные на интервал между взвешиваниями.

Пример ы 22-23. Устройства согласно этим примерам имели длину

50 мм, без колпачков, н содержали ядра, включающие 407. монензина-натрия чистотой 90,4/. Полимер согласно методике синтеза 1, имел среднечисленную молекулярную массу 3000. Полимер и тонкопомолотый в порошок монензин смешивали, гранулировали и экструдировали в виде сердцевинных ядер по методике примеров 7-8, Устройства собирали с использованием герметика 2р на базе горячего расплава, заливали под давлением в кольцевое пространство, в примере 22 герметиком был

"Истобонд А-110", в примере 23—

"Эллайд СН-35". Трубки представляли 25 собой цилиндры из нержаве ощей стали марки 304 размера, использованного в предыдущих примерах. Устройства зачищали абразивным полотном.

Испытание 1Х. Устройства примеров 3р

22 и 23 вводили фистулированным бычкам-кастратам с помощью болюсодавателя. Каждому бычку вводили два устройства и использовали по пять устройств из каждой партии. Животных содержали на улучшенном пастбище в центральной Индиане, их .лечили и осу. ществляли за ними уход с целью поддержания ик здорового состояния на протяжении испытаний. Устройства

40 извлекали и взвешивали описанным выше путем с определенными интервалами и нормы выделения, рассчитанные по интервалам между наблюдениями приведены в виде количества монензинанатрия в миллиграммах, выделенного за сутки, плюс/минус стандартное отклонение (табл. 9).

Пример ы 24-26. Группу устройства выполнили из бесшовных трубок длиной 50 мм из нержавеющей стали марки 304, имекицих внутренний диаметр 30 мм и наружный диаметр 30 мм.

Сердцевины содержали 403 монензинанатрия чистотой 92,3Х и 607 полимера, 55 полученного по методике синтеза 1, но имеющего среднечисленную молеку.-. лярную массу 3500. Монензин и полимер смешивали, гранулировали и экструдировали согласно методике примеров

7-8. Однако некоторые из сердцевин экструдировали до наружного диаметра

81 мм, а затем обтачивали до диаметра 25,4 мм. Устройства с обточенными сердцевинами применяли в примере 26; в других использованы литые сердцевины.

Сердцевины собраны в трубках с использованием заливаемых под давлением герметиков на базе горячих расплавов, как это описано в предыдущих примерах. Герметиком бып "Эллайд

СН-35" в примере 24, "Истобонд А-110" в примерах 25 и 26. Устройства шлифовали на абразивном полотне после сборки для доводки сердцевин до длины трубок. Торцовые колпачки не использовали.

Испытание Х. Устройства примеров

24-26 испытывали на фистулированном крупном фогатом скоте, содержавшемся на улучшенном пастбище в центральной части штата Индиана. Бычкам-кастратам обеспечивали уход и лечение по мере необходимости, чтобы они находились в здоровом состоянии. Каждому животному вводили два устройства с помощью болюсодавателя, в испытания испольэовали по десять устройств из каждой партии. Устройства периодически извлекали и обследовали описанным ранее образом, с получением следующих результатов (абл. 10) .

Пример ы 27-32. Изготавливали группу из шести разных устройств с использованием идентичных сердцевинных ядер. Полимер получали по методике синтеза 1, его средкечисленная молекулярная масса 3700. 60_#_ полимера смешивали с 40Х монензина-натрия чистотой 87,3Х. Сердцевины готовили по методике примеров 1-6, собирали с помощью герметика "Эллайд СН-35" в трубках, следующего типа: пример 27малоуглеродистая сталь; пример 28— малоуглеродистая сталь после погруже" ния в фосфат цинка;.пример 29 — нержавеющая сталь марки 304; пример

30 — никелированная малоуглеродистая сталь; пример 31 — малоуглеродистая сталь, покрытая эпоксидной смолой; пример 32 — малоуглеродистая сталь, покрытая черным пластизолем на основе полихлор винило вой смолы.

Все трубки имели длину 50 мм, внут ренний диаметр 30 мм и наружный диаметр 35 мм. Полиуретановые торцовые

37

38 колпачки, имеющие 38 открытую площадь, надевали показ анным на фиг. 1 и 2 образом.

Испыта ие Xl Устройства примеров 5

27-32 испытывали на фистулированном крупном рогатом скоте в центральной части штата Индиана, США, на протяжении зимы. Каждому животному орально вводили по два устройства. Скот содержали на сене и кормосмеси, посколь. ку пастбищного корма не было, и обеспечивали необходимый уход в лечение для поддержания здорового состояния.

С определеннымп интервалами устройст- 15 ва извлекали из сетки животных, сушили и взвешивали по методике предыдущих испытаний. В табл, 1 . Указана норма вьделения, аналогично другим испытаниям. 20

Пример 33. Изготавливали партию устройств с торцовыми колпачками с использ ованием сердцевин, полученных согласно методике синтеза 1 и примеров 1-6. Среднечислепная мо- 25 лекулярная масса полимера 3700, к полимеру добавляли 40/ существенно чисто го монензина-натрия . Трубки изг a то влены из нержавеющей стали, как описано .в примерах 1-6, в кольцевое 30 пространство (2,5 мм) между трубкой и ядром под давлением заливали герметик "Эллайд СН-35". На концах сердцевин выполняли канавку для удержания цолиуретановых торцовых колпачков, имеющих конструкцию согласно фиг, 1.

Испытание Xl l . Устройства примера

33 испытывали на фистулированном крупном рогатом скоте, который кормили на трех разных рационах, как ука- 10 запо в табл. 13. С определенными интервалами устройства извлекали из рубца илп сетки животного, их сушили и взвешипали, как описано Hbll\tB.

Табл. 12 указывает нормы выделе- 45 ния по принятой в предыдущих испытаниях схеме.

Пример ы 34-36. Изготавливали большое число устройств по общей

50 схеме примера 33, но среднечисленная молекулярная масса полимера была: в примере 34 4000, в примере 35

3600, в примере Зб 3200.

Испытание Xl l l . Устройства примеров 34-36 испытывали на интактном

55 крупном ро г атом ско те на выпасе в шести пунктах в штатах Колорадо, Иллинойс, Невада, Небр аска, Техас, Канзас и Индиана. Устройства извлекали с помощью рументомии с определенными интервалами, норму выделения монензина определяли по потере массы согласно описанной выше методике.

Данные для устройств, извлеченных в различных пунктах, были скомбинированы и статически обработаны с получением приведенных данных в табл. 13. Число устройств, скомбинир ованных в каждую ср еднюю величину, и стандар тное отклонение, приведены в скобках после данных. Число суток в каждом интервале обработки указано приближенно, поскольку не все устройства извлекали в один и тот же день обработки. Например, период 0-150 сут фактически включает данные по устройствам, которые извлечены со 149 по 160 сут.

Испытание ХХЧ. Приведенные испытания проведены путем введения устройства согласно примерам 34-36 интактному крупному рогатому скоту, который содержали в вагонах и откармливали на различных рационах с вклю чением зерна и грубых кормов, в четырех пунктах в штатах Айдахо, Небраска, Невада и Миссури. Испытания проводили по методике испытания Х111, за исключением рационов, и данные представлены в той же форме в табл. 14, Испытание XV. Устройства примера

35 вводили группе интактного крупного рогатого скота, содержащегося в центральной части штата Индиана.

60 устройств вводили животным на пастбище, 20 устройств — животным в загоне, откармливаемым зерном. Устройства извлекали спустя приблизительно 152 дня, среднее выделение монензина определяли по потере массы.

Среднее выделение монензина у скота на выпасе составляло 94 4 мг/сут, а у скота, откармливаемого зерном

78+6 мг/сут.

Формула из обр ет ения

1 . У стр ой ство длительно го д ей ствия для выделения лекарственного препарата в рубец жвачных животных, включающее заключенный в открытую по меньшей мере с одного торца трубку и гидролизируемый и биоразлагаемый стержень с раствор енным или су спен39

1484280 сополимера этиленвинилацетата, занимающего по всей длине кольцевое пространство между стержнем и трубкой и образующего с ними адгеэивную связь.

2. Устройство по и. 1, о т л и— ч а ю щ е е с я тем, что на открытом конце трубки закреплен перфорированный колпачок. дированным в нем лекарственным веществом, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что, с целью обеспечения более равномерного вьделения препарата, устройство дополнительно содержит слой эластичного, нейтрального к содержимому рубца, не проницаемого для воды герметика из полиэтилена или

Таблипа 1

Средняя IIO интервалам норма выделения, мг монензина-натрия отклонение, при времени наблюдения, сут а сут. стандартное

Обработка по примеру

14 28

42 56 69 84

128610 (9)

127 ь)4 (8).

203ь49 (3)

)08 ())

) 141.)7 (10)

193 -99 (9) 47 12 (10) 79 16 (10)

41 -13 (10) 86 2) (10)

43112 (9) 90 14 (9)

45<17 (9) 79 34 (9)

39а17 (10) 92 20 ()О)

38- 18 (10) 96 33 (10) (10) 11 10 (10) (10) 119 -18 (!О) (9) 1! Зь24 (9) (9) )ООИ 5 (9) (10) 88+18 ()0) . (10) 99 25 (10) 77Н2 (10) 85 11

74iI4 (10) 92 )3

66 11 (9) 94 11

71i 8 (9) .8Ь)0

65122 (10) 9012)

7)+ )O ()0) 87t15

3

4 .5

Таблица 2

1 ) Средняя по интервалам норма выделения, мг монензина-натрия в сутки «+ стандартное отклонение, при времени наблюдения,сут

Обр аботка по примеру

28 56 74 92

87+15 (13) 119+25

86+8 (14) 122+27

81) 15 (13} 121+ 23

83+14 (13) 147+30

81+! (13) 109+11

86 10 (13) 118+42 (13) (13) l 36+ 5 2 (13} 112+29 (13) 167+64 (13) 91+98 (13) 150+58

l 26+39 (13) (13) 146+63 (11) (13) 70+42 (11) (13) 137 16 (3) (13) 72429 (13) (11) 146+58 (5) Т аблица 3

Таблица 4

Время наблюСредняя по инт ер валам норма выл ел ения, мг монензинанатрия в сутки + стандартное отклонение при обработке по примеру

Время паблюредняя по интервалам норма ьщел ения, м r мо не из инаатрия в сутки ) стандартное тклонение, при обработке о примеру дения, сут дения, сут

7 8

53+39 (! 2)

79+7 (! 2)

94+14 (1 2)

98+16 (12)

125+24 (1 2)

124+45 (11)

1954 33 (7) 11

50 25

39

89

55 102

82+8 (8)

75+22 (9)

110+24 (9)

143+-26 (9)

109+17 (8)

204 45 (8) 27

39

56

?О

84

98

110

39+16 (13)

44+8 (13)

48+о. (!3) . 45+15 (13)

45 12 (13)

48+11 (13) 74+ 6 (8)

734.18 (9)

92"=8 (9)

93+9 (9)

1 14 25 (9)

125 66 (9)

186+31 (8) 75 21 (2)

83+10 (1 2)

101+13 (12)

111+1Э (! 2) ! 36 33 (1 2)

21 7 78 (11) ! 18 (1) 1484280

42

Таблица 5

При- Длина, Молекумер мм ля рная масса

КолпаГерметик чек

9

ll0

1 ..

4400

Отсут- А-337 S ствует

СН-35

А-337 S

Имеется

12

4400

СН-35

А-337 S

Отсутствует

Имеется СН-35

14

4400

Таблица 6

Обработка по

Средняя по интервалам норма выделения, мг монензина«атрия в сутки стандартное отклонение, при времени наблюдения, сут примеру

62 90 119 147

101 21 (8) 71 18 (4) 63 6 (8) 141+ 9 (3) 63+8 (5) 61+6 (6)

1 25+ 9 (8)

57й2 (3) 75+5 (3)

60+10 (8) 77+13 (9) 59+11 (5) 65х8 (5)

48+10 (6) 74+14 (6) Таблица 7

Средние кумулятивные нормы выделения, мг монензинанатрия в сутки + стандартное отклонение, при времени наблюдения, сут

Обработка

О-126

О-71

0-42

0-98

97+2 (2)

584 2 (2)

64 1 (2)

93+3 (2)

59 3 (2)

62+1 (2)

1084 4 (2)

115+11 (2) 9

ll

12

13

9

11

12

13

14

l5

58+8 (9)

44+8 (4)

18+0 (9)

52+3 (3)

34+4 (5)

23+8 (6) 81+ 2 (2)

48 1 (2)

54+1 (2)

85+! (2)

54+! (2)

56+0 (2)

90+5 (2)

101+2 (2) 80+8 (9)

53+4 (4)

64+4 (9)

9 +! 3 (3)

5 7+5 (5)

56+ 4 (6) 94 4 (4)

62+2 (4)

66+2 (4)

104+3 (4)

64+2 (4)

6643 (4)

116+5 (4)

123+12 (4) (О) (О) (О) (О)

69+3 (4)

67 4 (4) ! 28+5 (4)

1 27+4 (4) 43

1484280

Та бли ца 8

Средняя по интервалам норма выделения, мг фенбендазола в сутки + стандартное отклонение, при обработке по примеру

Время наблюдения, сут

1 21

- ) 1

28+10

82 16

79426

I 08+23 ! 20+44

127 35 (О) Таблица 9 редние по интервалам нормы выделения, мг мо. ензиа-натрия в сутки t станартное отклонение при обаботке по примеру

День наблюдения

22 23

67й 4 (11) 81 + t7 (10)

74й 7 (1! ) 78 11 (11)

96+16 (11) 89+9 (11)

110+ 15 (9) 84 8 (10)

146460 (1О) 85+ 13 (12)

205+ 62 (10) Таблица 10

Средняя по интервалам норма выделения, мг монензитанатрия в сутки - стандартного отклонения при обработке по примеру

Сутки наблюдения

25

46 25 (9) 105+27 (10) 98+22 (! О) 94+34 (8)! 29 76 (8)! 22+19 (8) 85 14 (8) 14

28

42

63

84

14

29

43

73

86

107

22+6 (6)

83+10 (5)

77+9 (5)

1 08+1 2 (5)

1 02+25 (5)

130+23 (5) (О) 28

42

56

73

84

100 (5) (5) 54+.5 (5) (5) 43+ 8 (5) (5) 4816 (5) (5) 71+7 (5) (5) 74122 (5)

50+6 (5) 27 19 (9)

87 26 (9)

86 43 (9)

125+ 21 (9)

238+70 (9)

123+27 (8)

1 92+ 28 (8) 64+13 (5)

44+ 9 (5)

57 12 (5)

66+ i 1 (6)

78+13 (5)

57+11 (5) 40+16 (10)

93+19 (9)

65425 (9)

150 32 (9)

305+96 (9)

156+52 (9)

162+24 (2) 45

l484280

Таблица ll

Средняя по интервалам норма выделения, мг монензина-натрия сутки! .стандартное отклонение, при времени наблюдения, сут

Пример

56 84 116

Все устройства согласно примерам

27 и 28 были изъяты из испытаний на

56 сут, поскольку они разругались в результате гидролиза полимера по стенкам сердцевинного ядра.

Т а блица 12

Таблица 13

Pацион

Время наблюдения, сут

118 23 !

56 22

34л7

24"-10 б 9" !?

68 412

78 14

4(+ 20

60+ 10 11 2 16

20+5

63+9 сено

Таблица 14

Средняя по интервалам норма выделения, мг монензина-натрия сутки " стандартное отклонение при обработке по примеру

Вр емя наблюдения, сут

35 36

0-56 6 3+ 4 (8) 72" 6 (8) 79! 3 (8)

0-98 68 5 (8) 84+5 (8) 88+2 (8)

О - 140 72+6 (8) 82+4 (8) 87+ 6 (8)

0-150 89t9 (32) Силос

Зерно

Прессованное

27

28

29

31

81+29 (9) +

71л 1 2 (9)

42+8 (10) 58+19 (10)

44Х3 (10) 53+3 (10)

42+4 (10) 53+3 (10)

44 4 (8) 41лi2 (8) 0-56

0-9 8

0-140

0-150

0-1 75

77> 8 (10)

77+5 (10)

77+5 (10)

91+ 18 (10) Ср едняя по и нт ер вал ам норма выделения, мг монецзина-натрия в сутки " стандартное отклонение, при обработке по примеру

34 35 36

70+ 6 (10) 80 4 (14) 85 б (14)

77+7 (14) 87+11 (17) 92+5 (16)

76+9 (14) 90+ 8 (48)

90 8 (48)

89+2 (72) 1484280

Фиг. б

Фиг.У

9 10

Я i i ° àà

Составитель JI. Белоусова

Редактор H. Кинтулинец Техред M. Ходанич Корректор О. Кравцова

Заказ 2856/58 Тираж 643 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Ыосквау Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101