Способ получения бициклических гетероциклических n- (бициклогетероцикло)-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ , В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА ОБЩЕЙ Ф-ЛЫ 1 @ МИ @ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ГДЕ [-A<SB POS="POST">1</SB>=A<SB POS="POST">2</SB>-A<SB POS="POST">3</SB>=A<SB POS="POST">4</SB>-]-группа --CH=CH-CH=CH-

-N=CH-CH=CH-

-CH=CH-CH=N-

R<SB POS="POST">1</SB>- фенил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, замещенный галоидфенилом, фуранилом, пиперидилом или тиенилом

R<SB POS="POST">2</SB>-H,C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>- алкилоксиили гидроксигруппа

Алк- C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB> - алкандиил

Y-кислород, сера, иминогруппа или простая связь

HET -бициклическая система формул П-УП @

@

@

@

@

@ при X<SB POS="POST">1</SB>-O или S

R<SB POS="POST">3</SB>-R<SB POS="POST">5</SB> и R<SB POS="POST">7</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил или гидроксил

R<SB POS="POST">6</SB>- H,галоидалкил, галоидфенил-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил

B<SB POS="POST">1</SB>- CH=CH-CH=CH-,-S-CH=CH-,-CH=CH-CH=N-

-CH=N-CH=CH- или-N=CH-CH=CH-

B<SB POS="POST">2</SB>-N=CH-CH=CH-или-CH<SB POS="POST">2</SB>-N[COO(C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>) -алкил]--CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>

B<SB POS="POST">3</SB>-CH=CH-N=CH-,-CH=CH-CH=N-, -N=CH-CH=CH- или-CH=N-CH=N-

B<SB POS="POST">4</SB>-CH=CH-CH=CH-или -CH=N-CH=N-,причем водород в радикалах B<SB POS="POST">1</SB>-B<SB POS="POST">4</SB> может быть замещен C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>- алкилом или галоидом, обладающих антигистаминной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут алкилированием соответствующего пиперидинового производного соединением ф-лы УШ:HET=Y=Алк=W, где W- реактивная отщепляемая группа, в среде инертного растворителя при нагревании. Новые вещества в дозах 0,02-0,31 мг /кг защищают 50% животных от смерти, вызванной известной смесью олигомеров, образующейся при конденсации 4-метокси-N-метилбензолэтанамина с формальдегидом. 10 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУбЛИК

Н ПАТЕНТ,Ф о

)4с-к) ) — н-; о=).н-)- ) ) nI

СН) s

В),— ): 5 — ч

111

R -1- — )1 —

Rg

3 -.— " о и

В 4 ) т

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОбРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

1 (21) 3814401/23-04 (22) 23.11.84 (31) 556742 (32) 30.11.83 (33) US (46) 07,08.89. Бюл. 1 - 29 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE) (72) Франс Эдуард ((анссенс, Йозеф

Лео Гисланус Торреманс, Йозеф Франсис Хенс и Теофилус Терезия Йоаннес

Мария Ван Оффенверт (BE). (53) 547.7/8(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, 1973, ч.I, с.507. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ N-(БИЦИКЛОГЕТЕРОЦИКЛО)-4-ПИПЕРИДИНАМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности полученпя производных бензимидазола общей ф-лы I

Hat Y-)лк-н )-))н — 1 — н)), д<=)).> 2

Л =A> или их фармацевтически приемлемых солей, где (— А(=А)-А -A4t — группа—

-СН=СН-СН=СН вЂ, -N=CH-CH=CH-, -СН=

=СН-CH N-; R(— фенил, С< вЂ С -алкил, замещениый галоидфенилом, фуранипом, пиперидилом или тиенилом; R -Н, С) †Сб -алкилокси- или гидроксигруппа; Алк — С, -Сб-алкандиил;7 — кислороц, сера, иминогруппа или про— стая связь; Het — бициклическая система формул ((1.) — ()) 11) „„SU „„1500162 А 5 (50 4 С 07 D 471/04// А 61 К 31/33 С 07 D 471 04 211:00 при Х(-О или S; Rq Ry H

-(, ь — алкил или гидроксил R 6 Н э гал оидал кил, гал оидфе нил — С)-С 6-алкил; В,) — — СН=СН вЂ” СН=СН вЂ”, -$ — CH=CH —, -СН СН вЂ” CH=N-, -CEI=N — СН=СН вЂ” или — N=

=СН-СН=СН- В) — -1)=СН-СН=СН- или

-СН -N(СОО(С(-С ) — алкил)-Cll — СН,  — CH-CH-N-CH- -CH-CH-CH--NЬ

У У вЂ” N=CH — СН=СН вЂ” или -СН=(1-CH=N- Ba

- H=CH-СН=СН вЂ” или -CH=N-СН=11-, причем водород в радикалах  — 34 может быть замещен C, — С(, --алкилом или галоидом, обладающих антигиста»инной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут алкилирование» соответс))уюшего пиперидинового производного соединением ф-лы (ЧТЕТ): let-Y-A))) -W, где

W — реактивная отщепляе»ая группа, в среде инертного растворителя при нагревании. Новые ве)цества в дозах 0,02-0,31 мг/кг защищают 503 животных от смерти, вызванно)) известной смесью олиго»еров, образующейся при конденсации 4-»l..ò кг))-N — »етцлбензолэтанамина с ф))р))» )ь))) г))д<», 10 табл.

1500162

Изобретение относится к новым .бициклическим гетероциклическим N†(бициклогетероцикло)-4-пиперидинаминов или к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот,которые являются антагонистами гистамина и серотонина и могут найти применение в медицине.

t0

Целью изобретения является способ получения новых бициклических гетероциклических N-(бициклогетероцикло)-4-пиперидинаминов, обладающих более высокой активностью по сравнению 15 со структурными аналогами с таким же видом активности.

А. Приготовление промежуточных продуктов.

Пример 1. Смесь 90 ч. 4-хлор-З-нитропиридина, 71 ч. 4;фторбензолметанамина, 63 ч. карбоната натрия и 900 ч. N N-диметилацетамида

0 перемешивают 1 ч при 50 С. Добавляют воду и продукт экстрагируют 4метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат, получают

160 ч (75X) N- ((4-фторфенил)-метил — 3-нитро-4-пиридинамина,т.пл. 136,8 С (промежуточный продукт 1 n).

Подобным образом были получены соединения 2n — 10п (табл.1).

Пример 2. К перемешиваемому и охлажденному до 0 С раствору

8,7 ч. N B4 фторфенил)метил -4-нитро-3-пиридинамина 1-оксида и 150 ч. трихлорметана прибавляют по каплям

1 раствор 10,2 ч. треххлористого фосфора в 75 ч. трихлорметана, По окон-. чании прибавления смеси дают нагреться до комнатной температуры и про45 должают перемешивание втечение часа при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и отгоняют растворитель. Остаток перемешивают в трихлорметане. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 9.ч. N- ((4-фторфенил)-метил)—

-4-нитро-3-пиридинамино-моногидрохлорида (промежуточный продукт 11n).

Пример 3. Смесь 56 ч. N55

-(3-нитро-2-пиридинил)-2-пиридинметанамина,2 ч. 4Х-ного раствора тиофена в этаноле и 400 ч.метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре на 4 ч. 57-ного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтрат. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 43,5 ч. N -(2-пиридинил-метил)-2,3-пиридин-, диамина, т.пл. 134,9 С (промежуточный продукт 12n) .

Подобным образом также получают соединения 13п — 21n (табл.2).

I и р и м е р 4. K перемешиваемой в охлажденной смеси 4 ч. гидроокиси натрия в 60 ч. воды добавляют последовательно 7,9 ч. сероуглерода и

17,2 ч. этил-4-амино-1-пиперидинкарбоксилата при температуре ниже 10 С, Перемешивание продолжают 30 мин при этой температуре. Затем прибавляют по каплям 10,9 ч. этилкарбонохлоридата (экзотермическая реакция, температура повышается до примерно

35ОС). По окончании прибавления продолжают перемешивание в течение 2 .ч при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и продукт экстрагируют метилбензолом; Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, получают 22 ч, (100X) этил-4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточный продукт 22n).

Пример 5 Смесь 54ч этил-4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоксилата, 48 ч. И -(2-фуранилметил)-2,3-пиридиндиамина и 450 ч. тет рагидрофурана перемешивают и кипятят в течение 12 ч. с обратным хо1 лодильником. Реакционную смесь выпаривают и остаток кристаллизуют

I из смеси 2-пропанола и 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 76 ч. (75X) этил-4-($ Q- ((2-фуранил-метил)-амино1 -3-пивидинил1-аминотиоксометил1 -амино(-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 132,7 С (промежуточный продукт 23n), Подобным образом также бы по лучены соединения 23n — 33п (табл.3).

П р и и е р 6. Смесь 42,5 ч, этил-4- ((фенилметил)-амино -1-пииери1500162

10 колонке с силикагелем, используя

45 смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему), в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент. Остаток тритурируют

I в 2,2 -оксибиопропане. Продукт от50 фильтровывают и кристаллизуют иэ

l смеси 2-пропанола и 2,2 -оксибиспропана с получением 3 ч. (28,3X) 7— (2- (4- 11 (4-фторфенилметил)-1Нбензимидазол-2-иламино)-(-пиперидинил7-этил-3,,7-дигидро-1,3-диметигД-111-пурин-2,б-диона, т.пл .

190.7 С (соединение 1).

Пример 11. Смесь 3,64 ч.

7-(2-хлорэтил)-3,7-дигидро-1,3-ди5 динкарбоксилата, 30 ч. 1-изотиоциа нато-2-нитробензола и 270 ч тетрагидрофурана перемешивают 3 ч при комнатной температуре, 2,2 -оксибиспропан прибавляют и перемеши.вают в течение ночи. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат, получают 48,5 ч. (68,57) этил-4— f t ($(2-нитрофенил) -амина -амино f тиоксометил (фенилметил)амино -1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 14С С (промежуточный продукт 34n) .

Смесь 48,5 ч. этил-4-. ((1 (2-нитрофенил)-амино)-амино тиоксометил -(фенилметил)амино1 †.1-пиперидинкарбоксилата и 600 ч. метанола, насыщен ного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при 30 С на 15.ч.

10Х-ного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения вычисленного количества водорода отфильтровывают катализатор на фильтре Гифло и фильтрат выпаривают, получают 47 ч. (1007) этил-4- ((((2-аминофенил)-амино)-амино) тиоксометил) †(фенилметил)амина -1-пиперидинкарбоксилата в качестве остатка (промежуточный продукт 35n).

Пример 7. Смесь 74 ч. этил-4- f((2- ((2-фуранилметил)-амино)-3-пиридинил)-аминотиоксаметил1амино)-1-пиперидинкарбоксилата, 96 ч. окиси двухвалентной ртути, 0,1 ч. серы и 800 ч. этанола перемешивают и 3 ч. кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют через фильтр Гифло и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 52,5 ч. (797) этил-4-j (3-(2-фуранилметил)-ЗН-имидазо(4,5-Ь)пиридин-2-ил -амино -1-пиперидинкарбоксилата, т.пл.

149,2 С (промежуточный продукт Збп), Подобным образом также были получены соединения 37п-49п (табл .4).

Пример 8. Смесь 50 ч. этил-.

-4-(13-(2-фуранилметил)-ЗН-имидазо(4,5а)-пиридин-2-ил)-амино -1-пиперидинкарбоксилата, 50 ч. гидроокиси калия, 400 ч ° пропанола-2 и

20 капель воды перемешивают и 5 ч. кипятят с обратным холодильником, Реакционную смесь выпаривают и к остатку прибавляют воду. Продукт эк15

40 страгируют дважды 4-метил-2-пентаноном. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Твердый остаток перемешивают в 1,1 -оксибисэтане. Продукт фильтруют и сушат, выход 34 ч. (85X) 3-(2-фуранилметил)-N-(4-пиперидинил)-3Н-имидазо(4,5Ь) пиридин-2-амина, т.пл.

159,0 С (промежуточный продукт 50n).

Подобным образом получают также соединения 51n — 56ri (табл.5) .

Пример 9. Смесь 30 ч. этил-4-((1-((2-пиридинил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил1-амино)-1-пиперидинкарбоксилата и 300 ч. 48Х-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде перемешивают и нагревают 3 ч о при 80 С. Реакционную смесь выпаривают и кристаллизуют остаток из метанола, получают 41 ч (93,2X) тригидробромида N-14-пиперидинил1-1 ((2-пиридинил) метил -1Н-бенэомидазол-2-амина, т. пл. 295,9 С (промежуточный продукт 57п) .

Подобным образом также получают соединения 58n — 63n (табл.б).

В. Получение конечных соединений.

Пример 10. Смесь 5,32 ч.

7-(2-хлорэтил)-3,7-дигидро-1,3-диметил-1Н-пурин-2,6-диона, 6 ч. 1— ((4-фторфенил)-метил -N-(4-пиперидинил"-1Н-бензимидазол-2-амина дигидробромида, 6,0 ч. карбоната натрия и 90 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают 2 дня при.

О

80 С. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт экстрагируют дважды метилбензолом. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают.

Остаток очищают хроматографией на

1500162 ме";ил- 1H-пурин-2,6-диона, 4,45 ч.

1 — (2-Фуранилметил) -N- (4- пиперидиннил) — 1H-бензимидазол-2-амина, 1 6 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 90 ч. N,N-диметилформамнда перемешивают и нагревают 2 дня при . о

70 С. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток очищают хро" матографией на колонке с силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (96:4 по объЖу) в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент. Остаток кристалли" зуют из ацетонитрила, получают 3,2ч. (42,5 ) 7-!2-14-((1-(2-фуранилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино-1-пиперидинил) -этил-3,7-дигидро-1,3-диметил-1Н-пурин-2,6-диона, т.пл. 192 С (соединение 2).

Подобным образом получают соединения 3-8 (табл.7). 25

Следуя этой методике и используя эквивалентные количества исходных веществ, получают также N- 1.2- 14— ((1- «(4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-HIIj аминo$-1-пиперидинил) этил)тиазоло (5,4Ь) пиридин-2-амин, т.пл. 203,5 С (соединение,9) .

Подобным образом также получают:

N- (2- (4- ((1 — 4-фторфенил1метил)-1Н-б ен зи мида з ол-2-ил! амин о -1-пип еридинил.1этил/тиазоло (4,5с) пиридин-2-амин, т.пл. 192,6 С (соединение

10)

1- («4-фторфенил)-метил)-N- (1 - (2- 40

-(тиазоло(5,4Ь) пиридин-2-илтио) этил)-4-пиперидинил)-1Н-.áåíçèìèäàçîë-2-, -амин, т.пл. 159,9 С (соединение 11.);

1- ((4-фторфенил-метил)-N- (1- ((2-метилимидазо (1,2а) пиридини-3-ил)- 45

-метилj-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 198,1 С (соединение 12);

1- ((4-фторфенил)метил.1-Н-(1-(2— ((тиазоло(5,4Ь) пиридин-2-ил) окси) этилg-4-.пиперидинилj-1Н-бензимио дазол-2-амин, т.пл. 151,0 С (соединение 13);

N- (2- (4- j (! — ((4-фторфенил) метил) -1Н-бензимидазол-2-H3I) амино) -155

-IIHIIepWHHHIIf-этил j1-метил-1Н-имидазо(4,5 с) пиридин-2-амина моногидрат, т.пл. 144,6 С (соединение

14) .

Подобным образом были получены соединения 1.5-26 (табл .8) .

Аналогичным образом получают также:

N-(4- (4- ((1- (4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амино) †!-пиперидинил)бутил -1Н-имидазо (4,5с)пиридин-2-амин, т.пл. 228,2 С ! (соединение 27);

Подобным образом получают также:

N-(3- (4- t(1 — (4-фторфенил)метил -1Н-бензимидазол-2-ил амино1-1-пиперидинил) пр опил)-1 Н-имидаз о (4, 5 с) пиридин-2-амина этандиоат (2, 7), т.пл. 220,4 С (соединение 28);

N-2-(4- (1 1- (4-фторфенил) метил)-1Н-бензимидаз ол-2-ил!-амино) 1-пиперидинил)этил )-3-метил-ЗН-имидазо(4,5c) пиридин-2-амина этандиоата (1:3) моногидрат, т.пл. 242,3 С (соединение 29);

1- «Г-(4-((1- (4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил1амино1-1-пиперидинил) этил1-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-тион, т.пл. 235,3бС (соединение 30);

9- (2 «4 Ц1- E(4-фтор-фенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил1амино -1-пиперидинил)этил,1-7,9-дигидро-BH-пурил-8-тиона тригидрохлорида дигид-. рат, т.пл. 244,7 С (соединение 31);

6-хлор-9-(2-(4-j (1-((4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амино -1-пиперидинил)этил)-7,9-дигидро-BН-пурин-B-он, т.пл. 266,2 С (соединение 32).

Подобным образом были получены:

9- (2(4- (11 — 1(4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амина)—

-1-пиперинидил 1этил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-B-он, т.пл. 260,5 С (со-. а единение 33); этил-2-((2-14-E Г1-(4-фторфенил) метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)аминовЂ

-1-пиперидинил этил)-амина -4-5-дигидротиазола(4,56)пиридин-6(7Н)-карбокстлата (Е)-2-бутендиоат! (1:2) моногидрат, т.пл. 183,4 С (соединение 34);

1- ((4-фторфенил)-метил)-N- (1-(2-1имидазо(2,1Ь) тиазол-6-ил)этил —

-4-пипериднил -1Н-бензимидазол-2-амина, т.пл. 222,7 С (соединение 35).

Подобным образом были получены:

1- ((4-фторфенил)метил) -N- (! — 1?, -(имидазо(1,2а)пиридин-2-ил.1-этил

1 500162l0

-4-пиперидинил 1 H-бе нз имидаз ол-2"аиин, т.пл. 208,0 С (соединение

36);

1- ((4-фторфенил) метил j-N- (1— — 2-(имидазо(3,2а)циримидин-2-ил) этил)-пиперидинил) — 1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 263,8 С (соединенине 37).

Полезные антигистаминные свойства соединений формулы (I) показаны в следующей процедуре испытания.

Защита крыс от летальности, вызванной соединением 48/80.

Соединение 48/80 (смесь олигомеров, полученных конденсацией 4-метокси-N-метилбензолэтаноламина и

,формальдегида) описано как мощный

f агент высвобождения гистамина. Защита от летального циркуляторного коллапса вызываемого соединения

48/80 является простым путем количественной .оценки антигистаминной активности испытуемых, соединений.

В эксперименте используют самцов крыс инбредной линии Вистар, весящих 240-260 г. После голодания в течение ночи крыс переносят в лабораторные условия (температура

= 21+1 С, относительная влажность

65 5 ).

Крысам вводят подкожно или орально испытуемое соединение или растворитель 30,97-ный раствор хлористого натрия. Через час после обработки вводят внутривенной инъекцией соединение 48/80, свежерастворенное в воде, в дозе 0,5мг/кг (0,2 мп/100 r веса тела). В контрольных экспериментах, в которых

250 животным, обработанным растворителем, инъектировали стандартную дозу соединения 48/80 выживало не более 2,81 животных через 4 ч. Следовательно, количество выживших через 4 ч рассматривается как критерий надежности защитного эффекта от введения лекарства.

Величины ED p соединений формулы (I) приведены в первой колонке табл.9. Указанные величины ЕЭ р пред ставляют собой значения веса тела, при которых испытуемые соединения защищают 507 испытуемых животных от смертности от соединения 48/80.

Соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот являются также

55 железистой поверхности желудка и анормальное расширение желудка.

Метод Б.

Самцы крыс инбредной линии Вистар, весящие 220-250 г, голодали всю ночь, вода обеспечивалась по желанию. Испытуемые соединения вводили орально в виде растворов или в виде суспензии в всдной среде. Контрольная крыса и "чистая" крыса получили испытуемое соединение. Час спустя всем крысам вводили подкожно в дозе

j2,5 мг/кг 5- 4-(дифенилметил)-1-пимощньп п» антагонис1ами серотонина.

Мощность заявленных соединений как антагонистов серотонина четко доказывается результатами, полученными в следующих испытаниях, в которых исследовалась антагонистическая активность заявляемых соединений по действию на серотонин.

Антагонистическая активность на действие серотонина в испытании на желудочных повреждениях.

А. Повреждения, вызванные соединением 48/80.

Соединение 48/80 (смесь олигомеров, полученных конденсацией 4-метокси-N-метилбензолэтанамина и формальдегида) является мощным стимулятором вазоактивных аминов из эндогенных депо, например, таких как гистамин и серотонин. Крысы, получившие инъекции соединения 48/80, показывают значительные изменения потока крови в различных сосудистых

25 руслах: цианоз ушей и конечностей возникает через пять минут после инъекции соединения: крысы мрут от шока через 30 мин. Шока и последующей смерти можно избежать, если крысам ввести предварительно классический

Н1 антагонист.

Однако стимулирующее действие на секрецию желудка не подавляется, так

1 что крысы, которым ввели соединение

48/80 и защищенные от шока Н1 антагонистом, могут проявлять все признаки интенсивной активности желудочной железы: большое вскрытие показывает растянутый желудок с анормальным содержимым и грубые ярко красные пятна неправильной формы на всей слизистой, соответствующие участкам разрушения железы. Ряд известных антагонистов серотонина, полностью предотвращают цианоз ушей и конечностей, также как и повреждения где А» = AqА4

A1k

Het

N х в,в, %И R»

30 н,с-м

ОА

15001 пер;t ипилметил)-1-метил-1Н-бензими- лпзол-,2-метанол. Через два часа орального или подкожного введения испытуемого соединения вводят внутривенной иньекцией соединение 48/80 (свежерастворенное в воде в концентрации 0,25 мг/мл) всем крысам (доза 1 мг/кг) за исключением "чистой" крысы. 10 Через четыре часа после внутривенной инфекции соединения 48/80 крыс обезглавливали и извлекали желудок. Затем желудки были исследованы на расширение и содержимое (кровь, жидкость и пища) и тщательно промывали..Макроскопические повреждения оценивали от 1 до +++; 0 соответствует полному отсутствию видимь»х повреждений, а наиболее выГ сокая оценка соответствует красноватым грубым пятнам, покрывающим более половины железистой поверхности.

Во второй колонке табл.9 показан . Ряд соединений формулы (I) в дозах, при которых расширение желудка и повреждения железистой поверхности желудка полностью соответствуют у

507. испытуемых животных — крыс (величины ISO).

Антигистаминные и антагонистические к серотонину свойства соединения формулы (I) и их солей присоединения кислот являются очень полезным для лечения аллергических забо35 леваний, таких как, например, аллер гические риниты, аллергические коньюктивиты, хроническая крапивница, аллергическая астма и т.п.

В табл.10 приведен тест на ле- 40 тальность от соединения 48/80 на крысах для известных соединений фор мулы

1 м Я

z — xQ-my

Испытания соединений (I) на острую токсичность показали,что LDgp превышает 40 мг/кг, так как при этой дозе не наблюдалось ни одного случая летального исхода.

Таким образом, соединения (I) пре, вышают по активности известные соединения и могут быть использованы 55 в медицине.

Формула и з обре т е н и я

Способ получения бициклических гетероциклических N-(бициклогетеро62 1? цикло)-4-пиперидинаминов общей формулы (I) 1

1 1

Het- Y-,чк-ьО-вн-Ч, 2

N Л, "

А.. двухвалентный радикал формулы

-СН=СН-CH=CH-;

N-CH-CH=CH- или

СН-CH-CH =Nфенил, С»-С6-алкил, замещенный галоидфе-нилом, фуранилом, пиридинилом или тиенилом; водород, С»-Сь-алкилокси или гидроксил;

С» -С6-алкандиил; кислород, с ер à, NH или простая связь; бициклическая система, которая может быть замещена и выбрана из группы

<Р 6 Н 7 Х1 ДЯ В где Х» - кислород или сера; н4

R>.и Н 7 — каждый независимо водород С» -С б-алкил или гидроксил;

Нб — водоРод, С»-С6-алкил, галоидфенил-(C<—

-С )-алкил;

B — -CH=CH-CH=CH-, -S-СН=

=СН- -СН=СН-СН=N

У t

-UH=N-СН=СН- или -N=

=СН-СН=СН;

 — -И=СН-СН=СН- и СН ф

-N/СООС» -С вЂ” алкил (-С Н -сн <);

 — -СН=СН-N=CH-, -CH=CH3

-СН=N- -МСН-СН=СН° t или -CH=N-CH--N-;

l3!

1 5001 62

Het — Y — Alk — И, где Het Y и Al» имеют указанные значения; па, в среде инертного растворителя с выделением целевого продукта в свсбодном виде или превращечием соединения общей формулы (I) s фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты при обработке соответствующей кислотой или,наоборот,превращают соль присоединения кислоты в свободное основание под действчем щелочи.

15

Та блица

R1-а СНг-ХН

А1 н II

R A t

А1=А -А =А4 R Т. пл., С

П ь

Rr-а

Соединение

2п

3п

4п

5п

6п

7п

N0q 85,6

NH< хо<

N0 113,6

NO

СН=СН-СН=СН

СН=СН-CH=N сн=и(о)-сн=сн

N=CH-СН=СН

СН=СН-СН=СН сн=с(осн )-СН=СН сн=сн-с(осн )=

=СН

И=СН-СН=СН

М=СН-СН=СН

2-Фуранил

4-F-Сб Н4

4-F-с, н, 2-Пиридинил

2-Тиенил

4-F-C,Н4, NO<

8п 4-F-Сан4

NO< ю, ю

9п 2-Тиенил

10п 3-Фуранил

Т а б л и ц а

Ц вЂ” CH -HN Лг

А1

1-0 г . А

А

° Соеди нение

R(g

А =А -Аз=А4

Т.пл., ОС

Основание или соль

13п

14п

15п

16п

17п

18n

2-Фуранил

4-F-Се Н, 4-F-Сб Н4

2-Тиенил

2-Фуранил

4-F-С, Н, СН=СН-СН=СН

СН=СН-N-СН

СН=N-CH--CH

СН=СН-СН=СН

N=CH-СН=СН сн=с(осн )—

-СН=СН сн=сн-с(осн )=сн

N=CH-СН=СН

N=CH-CH--CH

Основание

163,7

208,9

HCl

Основание

ll

II

tt

19п 4-F-С Н 4

20п 2-Тиенил

21п 3-Фуранил

Bt1 — -СН=СН-СН=СН- или

-CH=N-CH--М, причем один атом водорода в радикалах В -В4 может быть замещен С,-С -алкилом или галоидом, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, о т л и ч а— ю шийся тем, что пиперидин общей формулы (II)

Ri

I нкД-хн- " at „

1Ч rAg

А где А4-А,4 и К и Rq имеют указанные значения;, алкилируют соединением общей формулы (III) W — реактивная отщепляемая груп15

1500162

Таблица 3

0 R1 HN А1

It А2

СНЗ-СН -О-С-N N-С- Щ 1 1 н 11 ААЗ

Соеди- К нение

А =А -А = А4

Т.пл., ОС

24п

25п

26п

27п

28п

2-Фуранилметил

4-F-.C® Н4СН4

4-F-С Н4СН .

4-F-Cg Н4СН g

2-Пиперидинилметил

2-Тиенилметил

4-F.-Сан4снц

4-F-С6 Н4СН

2-Тиенилметил

3-Фуранилметил

СН=СН-СН=СН

СН=СН-СН=N

СН=СН-N--СН

CH=N-CH--СН

N=CH-СН=СН

166,0

29п

30п

31п 32п

33п

СН=СН-СН=СН сн=сн-с(осн )=сн сн=с(осы )-сн=сн, И=CH-СН=СН

N=CH-СН=СН I

Т а блица 4

Н В, СНЗ СН2 0-С-N N А1

А1

Н N ААЗ

Т. пл., С

А =А -A@=A4

R(Соединение

135,8

212,5

CH=CH-CH=CH

СН=СН-CH N

СН=СН-М=CH

CH=N-CH=CH.

СН=СН-СН=CH

2-Фуранилметил

4-F-CgH4-Сн

4 Г-С4Н4 Снq 4-F-® H p-СН .

2-Тиенилметил

2-Пирйдинил-. метил

2-Пиридинилметил

4-F-С4 Н4СН

4-F-С Н4СН

3-Сн -С Н4

4-F-С Н4СН

2-Тиенилметил

3;-Фуранилметил

37п

38п

39п

40п

41п

42п

168,6

142,7

141,3

6=СН-СН=СН

43п

161;О

СН СН-СН=СН сн=сн-с (осн >) =сн сн=с(осн,) -сн=сн

СН СН-СН=СН

СН=СН-С(СН )-Сн

N=CH-СН=СН

¹CH-СН=СН

44п

45п

46п

47п

48п

49п

202,0

I 500I 62

Таблица 5

Bii

Н А1

А

А1 А -А 1,=A р

T ° ïë ° у С

Соеди" R

1 нение

2-Фур анилметил

2-Тиенилметил

4-F-СвНрсне

4-F-СаНрСНв

2-Тиенилметил

3-Фуранилметил

211,0

СН СН-СН СН

СН=СН-СН СН

СН СН-С(ОСНy) сн

СН *С(ОСН )-СН=СН

N CH-CH CH

N CH-CH CH

Таблица 6

Н СНг- 4-6

HN N А1

Соеди- К <ф А1А -A A) не ние

Основа- Т.пл., с ние или оль

3-Пиридинил

4-F-Сб Нр

4-F-C H

2-Пиридинил

4-F-Са Нр

3-Сн са Нр

СН=СН=СН=СН

СНСН=СН=N

СН СН-N=CH

N CH-СН=СН

CH N-СН=СН

Сн СН-СН=СН

3НВг

2HB t

2НВг

3HBr

2НВг Н О

2НВг

Т,аблица 7!

В11 („б „,.Л 4А1

0 (СН . 4-F-с нрсн

2HCl

НеО

226,9

СН СН-СН СН

4 . г Сиг 4-F ñ нрсн

5 Я

Основание 234,8

СНСН-СН=СН

СИг 4-F-ср н1сн

N Я

Основание 196,6

СН=СН-СН=СН

58п

59п

60п

61п

62п

63п

51п

52п

53п

54п

55п

56п

>260

+300,6

279,4

265,5

291,6.1 500162

ПРодолжение табл,7

СН3

1 б О 2-ФуранилНЗС- Ы(СН2) О

СН3

0 "1

НЗС- ж(СН,,, О

,-," сн, 8

Основание 195,3

-N CH-СНСН

2HBr

Н,О

246,6

Таблица 8

Основание 250,5

259,3

CHmmCH-CHmmCH

4-F-С4Н4СН g

16 н

2 29,8

4-F-Сб Н4СНУ

276,7

СН СН-CH N

Н

О4

«н

-N CH-CH CH243, О

2-Пиридинилметил

4-F-Сф Н4СН

-N CH-СН СН

4(СООН)е 238,8

Основание 233,0

СН СН-СН=СН

2-Пиридинилметил

Н

О-

Д r

4-F-CеН4СНФ -N-CH-СН СН

4-F-СеН4СН -СНСН-СН=СН- Основание 187,1

B(Het — МН- Сф CH» — NÄ-NH+g

М АЗ

4 Г Сьн4СНС СН СН СН СН

2-Фуранилметил СН СН-СН СН

22

1500162

Г . 2

Н

N г

И г )г Э-4

212,6

СН=СН-CH=CH

Фенил

2-Тиенилметил СН=СН-СН=СН

232,6

-23

265,6

4 F-С24Н4СН СН=СН-CH=CH

2-Фуранилметил -N=CH-CH=CH

4-F-СЬН4СНд СН=СН-CH=CH

Тест на летальность от соединения

48/80 на крысах, EDqp мг/кг веса тела

Соединение

Тест на повреждение желудка, ED$0, мг/кг веса тела

34

16

f7

18

19

36

14

21

27

23

4

8

32

28

31

0,16

0,04

0,31

0,16

0,02

0,02

0,04

0,02

0,08

0,04

0,02

0,02

0,02

0,16

0,16

О, 16

0,04

О, 16

0,!6

О, 16

0,16

О, 16

0,08

0,02

0,31

0,08

0,08 аблица9

0,63

0,04

0,63

0,31

0,08

О,!6

0,63

0 63

0,16

0,16

0,02

0,31

0,31

0,63

0,63

О, !6

0 63

0,63

0,63

0,63

0,63

0,08

Нродолжение табл.8 (E) (СН-СООН) (l:3) Н !О 169,0

Основание 219,9

1500162 24

Таблица 10

1,25

1,25

4-F CeН4 СН< N

2,5

2,5

4-F — СеН -СН СН

СВН -СНд

N 1,25

Составитель Г.Жукова

Редактор Г.Волкова Техред Л.Олийнык Корректор Т.Палий

Заказ 4714/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,1<,1

О

ЩЯ (СН,Д,— С. На-СН СН

НХ Х вЂ” (СН ) — 4-F-С6Н -СНу СН г

Тест на

48/80, величина ED мг/кг