Способ получения производных дигидроарилокси алкиламино-1,2, 4-триазола или их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот

 

Изобретение касается производных диарилоксиалкиламино-1,2,4-триазола ,в частности, получения соединений общей формулы R<SB POS="POST">1</SB> R<SB POS="POST">2</SB>N-CH<SB POS="POST">2</SB>- @ -O-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB>-NH-C=N-C(NH<SB POS="POST">2</SB>)=-N-CH<SB POS="POST">3</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>N - цикл пиперидина или пирролидина, или их фармакологически приемлемых солей, подавляющих секрецию кислоты желудочного сока, стимулированного рецепторами гистамина Н<SB POS="POST">2</SB>. Цель - повышение выхода и качества целевых веществ. Синтез ведут востановлением эквивалентным количеством натрия соответствующего арилоксиамина при (-83)-(-33)°С с последующим отделением активного изомера от неактивного дигидроарилоксиалкиламина с помощью дистилляции. Затем активный изомер обрабатывают N-цианоиминодитиокарбаминовой кислотой при 20-120°С в среде растворителя (изопропанола, дин-пропилового эфира, хлороформа, бензола, ацетонитрила, диметилформамида) с последующим отделением остатка неактивного изомера и обработкой 1-1,5-кратным молярным избытком метилгидразина при 20-117°С в среде н-бутанола. При этом полученный продукт переводят в соль обработкой нужной кислотой. Эти условия обеспечивают увеличение выхода до 93,3% с чистотой до 90%.

QQO3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РаХ1УБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

fO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

flPH ГКНТ СССР (21) 3787351/23-04 (22) 07.09.84 (31) 3145/83 . (32) 09.09.83 (33) HU (46) 15,05,89, .Бюл. 1< 18 (71) Эдьт Дьерьсерведьесети, Дьяр (SU) (72) Йожеф Райтер: и Петер Крайчи (HU) (53) 547,491,07 (088,8) (56) Европейский патент 11 28483, кл, С 07 D 249/14, опублик, 1981, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОАРИЛОКСИАЛККЛАИИНО-1 2-4-ТРИАЗОЛА ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ (57) Изобретение касается производных диарилоксиалкиламино-l, 2,4-триаэола, в частности получения соединений общей ф-лы

" 9<". "< фОфнз1 -»»н.а»» о(»»н,) н-сн» где R R N — цикл пиперидина или пирролидина, или их фармакологически

Изобретение относится к усовершенствованным способам получения производных дигидроарилоксиалкиламино-1,2,4-триазола общей формулы

Я 1 3 - 1™

ЯСНА 0(СН21ЗЫН где R< и R вместе с азотом образуют . пиперидиновый или пирролидиновый цикл..Я0„„14807 7 AЗ

15 4 С 07 D 249/14, А 61 К 31/41 приемлемых солей, подавляющих секрецию кислоты желудочного сока, стимулированного рецепторами гистамина Нд.

Цель — повышение выхода и качества целевых веществ. Синтез ведут восстановлением эквивалентным количеством натрия соответствующего арилоксиамио на при температуре от -83 до -33 С с последующим отделением активного изомера от неактивного дигидроарилоксиалкиламина с помощью дистилляции, Затем активный иэомер обрабатывают

Е-цианоиминодитиокарбаминовой кислоо той при 20-120 С в среде растворите- . ля (изопропанола, ди-н-пропилового эфира, хлороформа, 6ен зола, ацетонит- с2 рила, диметилформамида) с последующим отделением остатка неактивного иэомера и обработкой 1-1,5-кратным молярным избытком метилгидраэина.при

20-117 С в среде н-бутанола, При этом. о полученный продукт переводят в соль обработкой нужной кислотой, Эти условия обеспечивают увеличение выхода

Iiii4 до 93,3Х с чистотой до 90Х. М

2 или их фармацевтически пригодных солей присоединения кислот, подавляю-. щих секрецию кислоты желудочного сока, стимулированного рецепторами гис" тамина-К

Цель изобретения — увеличение выхода и повышение качества целевых продуктов за счет осуществления восстановления арильного ядра арилоксиамина общей формулы

1480767

Q, г" СН2 0(СН2)3МН„ 2.

5 где К и К имеют указанные значения металлическим натрием в жидком аммиао ке при температуре -от -83 до -33 С, отделения полученного дигидроарилоксиалкиламина общей формулы 10 (тп)

В1

О(СН,)РН, 82 где К и R имеют указанные значения 15 неактивног0 изомера и обработки диме тиловым эфиром N-цианиминодитиокаро баминовой кислоты при 20-120 С в среде растворителя, такого как изопропиловый спирт, ди-и-пропиловый эфир, 20 хлороформ, бензол, ацетонитрил, диметилформамид, и последующей обработки соединения общей формулы н х-с=я (") Hi " 1 0 % ФСН2) М-С- ЬСИ

3 где R< и К имеют указанные значения после освобождения от остатка неактивного изомера путем кристаллизации

1-1,5-кратным молярным избытком метнлгидразина при 20-117 С, Пример l. Получение 3-j(5- (1-пирролидинилме тил) -1, 4-циклогекс адиенил) -ок си -1-п ропиламина .

А К 19 9 г (0,085 моль) 3- (1пирролидинилметил) -фенокси -1-пропиламина добавляют 19,8 г (0,425 моль) этанола, после чего в раствор кон- 40 денсируют 500 мл газообразного аммиака. Реакционную смесь охлаждают в бане ацетон-сухой лед до -85 С и до-, 0 бавляют 10,00 г (0,425 моль) металлического натрия порциями так, чтобы вторую и дальнейшие порции добавляли только после полного обесцвечивания раствора. После добавления 1 г нат0 рия реакцию продолжают при -33 С без охлаждающей бани. После добавления последней порции натрия голубая окраска реакционной смеси остается на 2,5-3 ч. После окончательного исчезновения окраски реакционную смесь нагревают в течение 30 мин до кипения, Добавлением 29,7 r (0,555 моль) хлористого аммония отгоняют аммиак и остаток растворяют в 400 глл диэтилового эфира. Неорганическую соль отфильтровывают и шесть раз промывают диэтиловым эфиром по 100 мл, Эфирные растворы объединяют и упаривают при пониженном давлении, Остаток подвергают фракционированной вакуумной дистилляции. Получают 18,6 r продукта с т.кип. 162-168 С (1 мм рт.ст), который состоит из смеси 4:1 целевого соединения и 3- ((3-(1-пирролидинилметил) -1,4 "циклогексадиенил -окси—

-1-пропанамина, Изомерную смесь при пониженном давлении (1 мм рт.ст) подвергают фракционированной дистилляции. Полученный продукт с т,пл.

166-168 С содержит более 90% целевого соединения, Выход 73,9Х, В. Процесс ведут аналогично примеру IA за исключением того, что применяют металлический натрий в количестве 4,4 г (0,19 моль), После повторной дистилляции получают 15,1 r целевого продукта с т,пл, 165-167 С. Выход 67,67., т

Пример 2, Получение метилового эфира N-циано-N -f3-(5-(1-пирро г лидинилметил)-1,4-циклогексадиенил)окс и -пропилкарбамимид-о тиокисло ты. .А, 9 г (О, 038 моль) полученного по. примеру 3-((о-1-пирролидинилметил)-1,4-umcrrorerccapmzezr) -окси1-1-пропиламина растворяю при комнат ной температуре в 10 мл изопропанола, К полученному раствору добавляют 5.5 г (О, 038 моль) диметилов ого эфира Nцианоиминодитиокарбаминовой кислоты.

Реакция начинается при комнатной температуре с образованием меркаптана.

Реакционную смесь 0,5 г выдерживают и 0,5 ч нагревают до кипения и затем упаривают при пониженном давлении, Полученный сотового типа остаток при подогревании растворяют в 40 мл ацетонитрила, Раствор охлаждают, высадившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают с цетонитрилом. Получают

1,1 г целевого соединения о т, пл.

I 17-119 С. После сгущения маточника получают 11,5 г целевого соединения.

R == 0,45 (на силикагеле 60 пластин растворитель:смесь этилацетат - пири дин-вода-уксусная кислота 60:20:11:6), В, Процесс ведут аналогично примеру 2А, за исключением того, что в качестве растворителя применяют 40 мл ди-н-пропилового эфира и реакционную смесь нагревают до кипения в течение 5 ч, Получают 11,4 г продукта сотового типа, R = 0,44 (раствори-,:

14807

5

1 тель имеет указанный в примере 2А состав) . Продукт идентичен полученному по примеру 2А соединению, С, Процесс ведут аналогично приме5 ру 2А, за исключением того, что в качестве растворителя применяют хлороформ и реакционную смесь нагревают до кипения в течение 4,5 ч, R = 0,45 (при применении описанного в примере 2А растворителя). Продукт идентичен полученному по примеру 2А соединению, D. Процесс ведут аналогично примеру 2А, за исключением того, что в ка- r честве растворителя применяют 100 мл ь бензола и реакционную смесь нагревают до кипения в течение 10 мин. Получают 11,3 г идентичного полученному по примеру 2А соединению продукта, 2р

R = 0,45 (растворитель имеет указан9 ный в примере 2А состав), Е, Процесс ведут аналогично примеру 2А, за исключением того„что в качестве растворителя применяют

40 мл ацетонитрила и реакционную смесь нагревают до кипения в течение

4,5 ч. Получают 11,5 г продукта; идентичного получаемому по примеру

2А соединению, R<= 0,44 (раствори- 30 тель имеет указанный в примере 2А состав), F. Процесс ведут аналогично примеру 2А, за исключением того, что в качестве растворителя применяют 40 мл ацетонитрила и реакционную смесь нагревают до кипения в течение 4,5 ч, Получают 11,5 r продукта, идентичного полученному по примеру 2А соединению, Rg = 0,44 (растворитель имеет 4() указанный в примере 2А состав), Выход практически количественный, G. 9 г (0,030 моль) 3-f(3-(I-пирролидинилметил)-1,4-циклогексадиенил)— окси -1-пропиламина растворяют при 45 комнатной температуре в 10 мл диметилформамнда. К полученному раствору добавляют 595 г (0,038 моль) диметилового эфира И-циано щинодитиокарбаминовой кислоты. Реакционную смесь 50 отстаивают при 120 С в течение 5 ч охлаждают, выливают в 100 мл воды и четырежды экстрагируют 30 мл хлороформа.. Хлороформенные фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом маг- 55 ния и отфильтровывают. Остаток растворяют в 35 мл ацетонитрила при подогреве. Полученный раствор охлаждают, выпавшие в осадок кристаллы от67 6 фильтровывают и промывают ацетонитрилом, Получают 0,8 г метилового эфира

N-циено-N -3- ((3-(1-пирролициннлметил)-1,4-циилогексециенил1окси1-пропилкарбамиминотиокислоты, т.пл. 116118 С. После упаривания маточника получают 9,2 r продукта сотового типа, R = 0,46 (растворитель имеет укаэан9 ный в примере 2А состав), Продукт идентичен соединению, полученному по примеру 2А, Пример 3. Получение 1-метилМ - 3-(5-(l-пирролидинилметил)-1 45 г цнилогекоециенил) -анси)-пропил-IH,II2триазол-3 5-диамина.

A. 9 г (0,027 моль) полученного по примерам 2А-2G метилового эфира

N-цнано-N -3-((5-(1-пирродилинметил)—

-1,4-циклогексадиенил1-окси -пропилкарбамиминотиокислоты растворяют при комнатной температуре в 200 мл н-бу-.àíîëà, К раствору добавляют 1,24 r (0,02 моль) метилгидразина, Реакция начинается сразу же с образованием меркаптана. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 20 мин и выдерживают при этой температуре в течение 20 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, Сотового типа остаток выливают в смесь 20 мл циклогексана и 5 мл ацетонитрила, Смесь охлаждают, выпавшие в осадок кристаллы фильтруют и промывают ацетонитрилом, Получают 7,5 г целевого соединения, выход 83,8Е, т,пл, 8184 С, Сырой продукт перекристаллизовывают из 60 мл смеси этилацетат циклогексан (l:4), Получают 6,8 r целевого соединения с выходом 76Х и т.пл, 86-87 С.

В, Процесс ведут аналогично примеру ÇA, за исключением того, что в качестве растворителя применяют дин-пропиловый эфир, После перекристаллизации получают 5,4 г (60,3Х) целевого соединения. Продукт идентичен полученному по примеру ЗА соединению тпл, 8687 С .

С, Процесс ведут аналогично примеру ЗА„за исключением того, что в качестве растворителя применяют бензол. После перекристаллизации получают 5, l г целевого соединения, выход 57Х, т,пл.85 -88 С ° Продукт идентичен полученному по примеру 3A соединению, D. Процесс ведут аналогично примеру ЗА,- за исключением того, что при1480767 меняют 1,86 r (0,041 моль) метилгидразина. После перекристаллизации получают 6„6 г целевого соединения, выход 73, 9, топл . 85-87 С . Продукт идентичен г(олученному по примеру 3А соединению, L! р и м е р 4. Получение 3-((5— (1-пиперидинилме тил) -1, 4-циклогексадиенил) — окси) -1-пропиламина, 10

4,62 г (0 1 моль) этанола добавляют к 5, 97 г (0,02 моль) 3-(3-(1пиперидинилме тил) -1-фенокси1 -1-пропиламина и в полученном растворе конденсируют 200 мл аммиака, Смесь с 15 помощью бани ацетон — сухой лед охлаждают до- 75 С и добавляют пор-. циями 2, 1 -. (О, 105 моль) измельчен1ного металлического натрия так, что вторую и последующие порции добавля- 20 ют лишь тогда, когда окраска раствора полностью исчезает, После добавления. около 0,5 г натрия голубая окраска. реакционной смеси остается на 2,5-3 ч. После окончательного обесцвечивания раствора реакционную смесь нагревают до кипения в течение 30 мин и добавляют 6,89 r (0,13 моль) хлористого аммония. Ам- миак отгоняют, остаток растворяют в 30

200 мл диэтилового эфира, неорганическую соль отфильтровывают и шесть раз промывают по 50 мл эфира. Эфирные растворы объединяют и растворитель удаляют при пониженном давлении, Маслянистый остаток подвергают фракционированному вакуумному процессу дестилляции. Получают 4,85 г продукт.-:, (т,кип, 130-135 С при 0,3мм рт.ст), :.оторый состоит из смеси (4:1) целе- 40 вого соединения и изомерного 3- (3-(1-циперидинилметил)-1,4-циклогексадиенкл)-окси)-I-пропиламина. Иэомерную смесь при 0 3 мм рт.ст, подвергают повторной фракционированной дис- 45 о тилляции, Кипящая при 133-135 С фракция содержит более 90 целевого соединения. Выход 78,ОХ, Пример 5, Получение метилового эфира N-циано-3- ((5-(1-пиперидиS0 нилметил)-1;4-циклогекнсадиенил)-окси -пропилкарбамицотиокислоты.

3,0 r полученного по примеру 4 чистого 3-1(5-(1-пиперидинилметил)-1 4-циклогексадиенил1-оксида-l ïðîФ 1 3 55 пиламина растворяют в 30 мл диэтилоа» вого эфира и добавляют 1,75 r (0,012 моль) диметилового эфира N" цианоиминоцитиокарбаминовой кислоты с образованием метилмеркаптана, Реакционную смесь нагревают до - кипения в течение 2 ч и затем упаривают, Белый твердый остаток суспендируют в небольшом количестве эфира и отфильтрсвывают, Получают 3 9 r целевого соединения, выход 93, З, т, пл, 90-95 С, После перекристаллизации из изопропа0 нола продукт плавится при 95-97 С.

Пример 6, Получение 1-метилN -3-115-(1-пиперидинилметил) —,4.Г 1Г (. цпклогексадианил) -окси) -пропил—

-1Н-1, 2, 4-триа зол-3 5-диамина.

1 74 г (0,005 моль) метилового эфира N-циано"И -3((5-(I-пиперидинилметил)-1,4-циклогексадианил1-окон)пропилкарбамидотиокислоты растворяют в 5 мл бутанола, после чего к раствору добавляют 0,62 г (0,054 моль) метилгидравина, Реакция начинается сразу же с образованием меркаптана, Через 20 мин реакционную смесь нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре в течение 20 мин, Реакционную смесь охлаждают, растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в небольшом количестве смеси (4;1) циклогексанэтилацетат. Раствор охлаждают, выпавшие в осадок кристаллыефильтруют. Получают 1,5 г целевого продукта, выход 86,2Х, т,пл, 100-103 С. После перекристаллизации из смеси 4:1 циклогексан — этилацетат продукт пла вится при 105-106 С.

Фумарат I-метил-N -134 ((5-(1-пни еридинилме тил) "1, 4-циклодиенил) -око и) -пропил(-1 Н-I »4-трпа нол-3, 5диамина плавится при 116-120 С.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет:-получать соединения формулы 11) с общим выходом 56Х, Формула изобретения

1 е Способ получения производных дигидроарилоксиалкиламино-1, 2,4-триазола общей формулы

íñ-ж я

0(CH2)>5H 1 1Н где К, и К вместе с атомом азота образуют пиперидиновый или пирролидиновый цикл, или их фармацевтически пригодных со i лей присоединения кислотф включающий восстановление производных арилоксн14 н м-с=я

l 11

R2

2 3

Составитель Г.Коннова

Техред Л.Сердюкова Корректор С,Патрушева

Редактор А,Огар

Заказ 2564/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент, г;Ужгород, ул. Гагарина, 101 алкиламина натрием в жидком аммиаке в присутствии спирта о т л и ч а ю шийся тем, что, с целью увеличения выхода и повышения качества целевых продуктов, арилоксиамин общей формулы где R и R имеют указанные значения, восстанавливают эквивалентным количеством натрия при температуре от

-83 до -33 С, полученный дигидроарилоксиалкиламин общей формулы

С.

R1 l

R2 %2 О(СН ) Я

23 2. где R и R имеют указанные значения, отделяют от неактивного изомера дистилляцией, затем обрабатывают димети80767 10 ловым эфиром N-öèàíîèìèíîäèòèîêàðáà».. миновой кислоты при 20-! 20 С в среде растворителя, такого как изопропиловый спирт, ди-н-пропиловый эфир, хлороформ, бензол, ацетонитрил, диметилформамид, полученное соединение общей формулы где R u R имеют указанные значения, а освобождают от остатка неактивного изомера кристаллизацией и обрабатывают 1-1 5-кратным молярным избытком

3 о метилгидразина при 20-117 С в н-бута20 ноле, полученное целевое соединение в случае необходимости переводят в соль обработкой соответствующей кислотой,