Способ получения производных 2-алкилтиопенема или их фармацевтически приемлемых солей с щелочным или щелочно- земельными металлами

 

Изобретение касается производных 2-алкилтиопенема, в частности общей формулы I чН Н...(СНз)С... CH-C-S-C-S-R t I 1 II он C(0)-NС-С(ОЮН где R - 2-(метилсульфинил)этил; 2- -(метилсульфонил)этил; (метилсульфинил)метилi (метилсульфонил)метид, З-тиэтанил; 1-оксо-З-тиэтанил; 1,1- -диоксо-3-тиэтанил; 2-тиоланил; 1- -оксо-2-тиоланил; 3-тиоланил; 1-оксо-3-тиоланил; 1,1-диоксо-3-тиоланил; 2-ОКСО-1,3-дитиолан-4-ил-метил; 3- -тианил; 1-оксо-З-тианил; 1,1-диоксо-3-тианил; З-окси-4-тиоланил 1- -оксо-З-окси-4-тиоланил; 1,1-диоксо-З-окси-4-тиоланил; 4-тианил 1-оксо-4-тианил; 1,1-диоксо-4-тианил; 3 оксопергидро-1,4-тиазин-2-ил; 4- -формилпергидро-1,4-тиазин-2-ил , 4- -оксо-1,4-оксатиан-З-ил , 4,4-диоксо- -1,4-оксатиан-З-ил; 1,З-дитиолан-2- -ил , 2,2-дитиолан-4-ил или (2-метил- -3,3-диокса-1,З-оксатиолан-6-ил)метил , или их фармацевтически приемлемых солей со щелочными или щелочноземельными металлами. С целью расширения диапазона антибактериального действия антибиотиков пенициллинового ряда получены новые замещенные I указанного класса соединений.Синтез ведут гидрированием соответствующего соединения, в котором карбоксильная группа защищена, например, эфирной группой, которая в процессе гидри-- рования удаляется. Процесс протекает в среде растворителя, например тетрагидрофурана, в присутствии палладиевого катализатора и воды, а для получения соли 1, например Na, и бикарбоната натрия. Выделение целевого продукта ведут из отфильтрованно- : го раствора реакционной смеси путем концентрирования в вакууме с последующим доведением рН среды до 7, экстрагированием и лиофилизированием водного раствора. Выход 1 до 82,5%. Активность 1 по антибактериальному действию составляет минимальную тормозящую концентрацию в пределах 0,05-0,2 мг/мл. 5 табл. I (У) с 1C ас ел 4 СМ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ, Н flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3754455/23-04 (22) 20.06.84 (31) 506475 (32) 21.06.83 (33) vs (46) 30.01.87. Бюл. Р 4 (71) Пфайзер Инк. (VS) (72) Эрнест Сейичи Хаманака (СА) (53) 547.789.61.07 (088.8) (56) Патент СССР 9 1053754, кл. C 07 D 499/00, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-АЛКИЛТИОПЕНЕМА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМ

ИЛИ ЩЕЛОЧНО-ЗЕМЕЛЬНЫМИ МЕТАЛЛАМИ (57) Изобретение касается производных 2-алкилтиопенема, в частности общей формулы I,Н н " «s)<". сн — с — я-с-s-g

1" 1 оН с(0)-ы с-c(o>0H, где R — 2-(метилсульфинил)этил; 2-(метилсульфонил)этил; (метилсульфинил)метил, (метилсульфонил)метил, 3-тиэтанил; 1-оксо-3-тиэтанил; 1,1-диоксо-3-тиэтанил; 2-тиоланил; 1-оксо-2-тиоланил; 3-тиоланил 1-оксо-3-тиоланил, 1,i-диоксо-3-тиоланил, 2-оксо-1,3-дитиолан-4-ил-метил; 3-тианил; 1-оксо-3-тианил; 1, 1-диоксо-3-тианил; 3-окси-4-тиоланил 1-оксо-3-окси-4-тиоланил; 1, 1-диоксо„„SU„„1287754 АЗ (51) 4 С 07 D 499/00 // А 61 К 31/43

-3-окси-4-тиоланил; 4-тианил; 1-оксо-4-тианил; 1,1-дноксо-4-тианил;

3-оксопергидро-1,4-тиазин — 2 — ил; 4— формилпергидро-1,4-тиазин-2 — ил;4-оксо-1,4-оксатиан-3-ил; 4,4-диоксо— 1,4-оксатиан-3-ил, 1,3-дитиолан-2-ил; 2,2-дитиолан-4-ил или (2-метил-3,3-диокса-1,3-оксатиолан-б-ил)метил, или их фармацевтически приемлемых солей со щелочными или щелочноземельными металлами. С целью расширения диапазона антибактериального действия антибиотиков пенициллинового ряда получены новые замещенные I указанного класса соединений. Синтез ведут гидрированием соответствующего соединения, в котором карбоксильная группа защищена, например, эфирной группой, которая в процессе гидрирования удаляется. Процесс протекает в среде растворителя, например тетрагидрофурана, в присутствии палладиевого катализатора и воды, а для получения соли 1, например Na и бикарбоната натрия. Выделение целевого продукта ведут из отфильтрованного раствора реакционной смеси путем концентрирования в вакууме с последующим доведением рН среды до 7, экстрагированием и лиофилизированием водного раствора. Выход 1 до

82,5Х. Активность 1 по антибактериальному действию составляет минимальную тормозящую концентрацию в пределах 0,05-0,2 мг/мл. 5 табл.

1287754 в виде их натриевых сопей.

Значения R ИК-спектры и выход продуктов приведены в табл.1.

f5

-Гидроксиэтил)-2-(1, 1-диоксо-3-тиоланил)тио-2-пенем-3-карбоксилат натрия.

Суспензию 10% палладия-на-кизель- 20 гуре (350 мг) в смеси 75 мл тетрагидрофурана и 75 мл дистиллированной воды доводят до рН 8,3 с помощью

0,02 M водного раствора бикарбоната натрия. Раствор 350 мг п-нитробензил 25 (5R,6S)-6- ((Р)-1-гидроксиэтил)-2-(1,1-диоксо-3-тиоланил)тио-2-пенем-3-карбоксилата добавляют в 50 мл тетрагидрофурана и 50 мл воды и получившуюся смесь гидрогенизируют под 30 давлением 3,867 кг/см водорода в течение 75 мин, затем в реакционную смесь добавляют 350 мг суспензии 10% палладия на инфузорной земле и рН суспензии доводят до 7,0, используя

0,02 M водный бикарбонат натрия.

Смесь гидрогенизируют при 3,867 кг/см2 в течение 75 мин, затем катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме для удаления 4р тетрагидрофурана. рН получающегося водного раствора доводят до 7 и раствор экстрагируют двумя порциями по

100 мл этилацетата. Водный раствор затем лиофилизируют, получают целе- 45 вое . соединение в виде аморфного твердого вещества (выход 224 мг, 82,5 ).

Исследование целевого соединения 5р в ИК-спектре на диске бромида калия показывает поглощение при 2,92;

5,65 и 6,3 мкм.

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, а именно производных 2 — алкилтиопенема или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными или щелочно-земельными металлами, которые могут найти применение в медицине в качестве антибактериальных терапевтических средств.

Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих диапазон антибактериального действия антибиотиков ненициллинового ряда, Пример 1. (5R,6S)-6-1(В)-1Пример 2. Аналогично примеру 1, используя п-нитробензиловый эфир соответственно замещенной 2-пенем-3-карбоновой кислоты получают целевые соединения формулы Х

OH

Н;, f с, Ня SR

ОN С0

Пример 3. (5R,6S) 6-P(R)—

-Гидроксиэтил) -2-(цис-1-оксо-4-тианил)-тио-3-карбоксил-2-пенем.

Палладий-на-целите предварительно гидрогенизируют при 4,22 кг/см в течение 10 мин в растворе тетрагидрофурана (130 мл) и воды (120 мл), рН доводят до 7,5 1н. хлористоводородной кислотой, затем добавляют

6,20 г (12,4 ммоль) и-нитробензил (5R,6S)-6- 1(К) -1-гидроксиэтил)-2-(цис-1-оксо-4-тианил)тио-2-пенем-3-карбоксилата и шлам гидрогенизируют в течение 0 5 ч. Дважды добавляют катализатор (3,00 г), рН доводят до 7,0 и реакционную смесь гидрогенизируют в течение 0,75 ч. Добавляют оставшийся катализатор, рН доводят до 7,3 и реакционную смесь гидрогенизируют в течение 1,5 ч.

Реакционную смесь отфильтровывают через целит и промывают добавочным раствором тетрагидрофурана в воде (1:1). Тетрагидрофуран удаляют в вакууме. Нерастворившиеся частицы удаляют фильтрованием через целит и рН доводят до 7,0. Водную часть фильтрата промывают дважды этилацетатом, концентрируют, чтобы удалить остаточный этилацетат, охлаждают на ледяной бане и рН доводят до 2,3

6н. хлористоводородной кислотой.Через 30 мин выпавшие в осадок твердые частицы собирают фильтрованием.

Высушивание осадка в вакууме до постоянного веса дает 3,64 г (выход

8i ) целевого соединения в виде твердого вещества желто-горчичного цвета с т.пл. 149-151 C,(d) (ДИСО):

+153О.

ЯМР-спектр (250 ИГц) целевого соединения в виде пердейтеродиметилсульфоксидного раствора: 1,16 (q, J 6,2 Гц, ЗН), 1,95-2,3 (м, 4Н),2,73,0 (м, 4Н), 3,3-3,4 (м, 1Н), 3,79 (дд, J 6,1; 1,4 Гц, 1Н), 3,98 (м, 1H), 5,20 (шир. с, iH) и 5,71 (д, 1,4 Гц, 1H) ч. на млн.

1287754

ИК-спектр (циск из бромида калин): 2950 (шир.с.)„ 2923, 1782, 1678, 1508, 1400, 1294, 1216, 1197, 1131 949 и 935 см 1

УФ-спектр диметилсульфоксидного раствора целевого соединения имеет следующие максимальные величины поглощения (в скобках коэффициент поглощения): 267(4840) и 337(6720) нм.

Пример 4. (5R,6$)-6- ((Р)-Гидроксиэтил|-2-(цис-1-оксо-4-тианил)тио-2-пенем-3-карбоксилат натрия.

Соединение, полученное в примере 3 (5,09 г, 14,0 ммоль) суспенди- 55 руют в 75 мл воды и охлаждают на ледяной бане, рН реакционной смеси доводят до 7,0 путем добавления 1,0 н. водного гидроксида натрия (13,0 мл, 937 теоретически). Гомогенный раст- 20 вор лиофилизируют в течение ночи, что дает 5,00 г (937-ный выход) целевого соединения в виде твердого вещества,б с 1 (Н, О): + 111,4 .

ЯМР-спектр (250 МГц) раствора целевого соединения в D 0: 1,29 (д, J 6,0 Гц, ЭН), 2,1-2,4 (м, 4Н), 2,83,0 (м, 2Н), 3, 1-3,25 (м,2Н), (м, 1Н), 3 91 (дд, J 5 9, 1 0 Гц, 1Н), 4 24 (кв,д., J 6,4, 5,9, 1Н) и 5 67 (д, 30

J 1,0 Гц, 1Н) ч. на млн.

ИК-спектр (диск из бромида калия): . 3403, 2964, 2917, 1765, 1589,1372, 1290, 1126, 1041, 1012, 988 и 936 см

Уф-спектр (в скобках коэффициент экстинкции): 259(5530)и 322(7260),нм.

Пример 5. (5R, 6S) — 6-((К)-1-Гидроксиэтил|-2-(4-тианил)тио-2- 40

-пенем-Э-карбоксилат кальция.

Гидрогенизируют аналогично примеру 1, используя 57.-ный палладий-накарбонате кальция в качестве катализатора в смеси 1: 1 раствора тет- 45 рагидрофуран — вода и и-нитробензил (5R, 6$)-6-(гидроксиэтил)-2-(4-тианил)тио-2-пенем-3-карбоксилата (исходный материал). Получают целевое соединение, выход 1007.. 50

ЯМР-спектр (250 МГц) целевого соединения в виде раствора в тяжелой воде: 1,29 (ЭН,д, J 6,4 Гц), 1,71,9 (2Н, м), 2,3-2,5 (2Н,м), 2,72,8 (4Н,м), 3,30 (1Н, тт), 3,90 (1Н, 55 дд, J 6,0; 1,3 Гц), 4,24 (1Н, м) и

5,65 (1Н, д, J 1,3 Гц) ч. на млн.

ИК-спектр (диск из бромида калия): 3409, 1770, 1583 и 1385 см .

lI р и м е р 6. Аналогично примеру 5, используя в качестве исходного материала и-нитробензил (5К, 6S) — 6- ((R) I ги, †.роксиэтил -2-(1,1—

-диоксо-4-тианил)тио-2-пенем-3-карбоксилат, получают (5R, 6$)-6— ((В.) — 1-гидроксиэтил) -2-(1,1-диоксо-4-тиа ил)тио-2-пенем-Э-карбоксилат кальция, выход 937..

ЯМР-спектр (250 МГц) продукта в виде раствора в надтяжелой воде: !,29 (ЭН, д), 2,15-2,4 (2Н, м), 2,42,65 (2Н, м), 3,2-3,45 (4Н, м), 3,61 (IH, м), 3,95 (1Н, д), 4,26 (1Н, м) и 5,68 (1Н, д) ч. на млн.

ИК-спектр (диск из бромида калия): 3421, 1767, 1588, 1382, 1286 и 1112 см, Аналогично примеру 5, используя в качестве исходного материала п-нитробензил (5R, 6S)-6-P(R)-1—

-гидроксиэтил) -2-(транс-1-оксо-4-тианил)тио-2-пенем-3-карбоксилат, получают (5R, 6S)-6-L(R)-i-гидроксиэтил) -2-(транс-1-оксо-4-тианил)тио-

-2-пенем-3-карбоксилат кальция,выход 817., ИК-спектр (диск из бромида калия): 1769, 1595, 1511, 1383, 1294, 1131 и 1021 см .

ЯМР-спектр (250 МГц) раствора продукта в тяжелой воде: 1,29 (ЭН, д, 3 6,3 Гц), 1,85-2,1 (2Н, м), 2,45-2,65 (2Н, м), 2,85-3,0 (2Н, м), 3,15 — 3,4 (2Н, м), 3,63 (1Н, м), 3,93 (1Н, дд, J 6,1 Гц), 4,26 (1Н,. кв.д, J 6,3, 7 Гц и 5,68 (1Н, д, 3 1 Гц) ч. на млн.

Пример 7. (5R, 6$)-6-((R)-1-Гидроксиэтил) -2-f(R)-1-гидроксиэтил1-2- ((цис)-1-оксо-3-тиоланил)— тио-2-пенем-3-карбоксилат натрия.

К раствору 6,0 г п-нитробензил (5R, 6S)-6- j(1R)-1-гидроксиэтил)-2-((цис)-1-оксо-3-тиоланил1тио-2-пенем-2-карбоксилата в 100 мл тетрагидрофурана и 25 мл воды добавляют суспензию из Э,О г 1007. палладия-наинфузорной земле в 100 мл воды, которую доводят до рН 7,4, с последующим добавлением 25 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь гидрогенизируют при 4,2 кг/см водорода в течение 10 мин, добавляют еще 3,0 г катализатора и рН смеси доводят до

7,3 .разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь гидрогенизируют при 4 2 кг/см в течение

5 128

25 мин, затем добавляют еще 4,0 г катализатора, и рН суспенэии доводят до 7,4 разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь гидрируют при 4,2 кг/см в течение

45 мин, затем рН доводят до 6,9 водным раствором бикарбоната натрия и катализатор удаляют фильтрацией.

Фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы удалить тетрагидрофуран, и водный раствор промывают 200 мл простого диэтилэфира 200 мл этилацетата и

200 мл простого диэтилэфира. Раствор отфильтровывают и рН фильтрата доводят до 7,2. Лиофилизация раствора дает 4,3 r (выход 93K) целевого продукта. в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР-спектр (250 МГц) раствора целевого продукта в надтяжелой воде: 1,32 (д, ЗН), 2,53 (сл, IН), 2,74 — 3, 12 (сл, ЗН), 3,26 (сл, IН), 3,83 — 4,09 (сл, ЗН), 4,27 (м, IН), и

5,74 (2д, IН) ч. на млн.

ИК-спектр продукта (диск из бромида калия): 2,93, 5,66 и 6,3 мкм.

Пример 8. (5R, 6S) 6-I(R)—

-1-Гидроксиэтил -?- (транс)-1-оксо-3-тиоланил)тио-2-пенем-3-карбоксилат натрия.

Аналогично примеру 7, используя п — нитробензил (5Е, 6$)-6-t(R) — 1—

-гидроксиэтил1-2- (транс)-1-оксо-тиоланил)тио-2-пенем-карбоксилат в качестве исходного материала, получают целевое соединение, выход 807.

ЯМР-спектр (250 МГц) раствора продукта в надтяжелой воде: 1,32 (д, 3Н), 2,27 (м, IH), 2,78-3, 18 (сл, 2Н), 3,46 (сл, 2Н, 3,66 (м,iH), 3 97 (м, IН), 4 22 4 43 (сл, 2Н) и

5,47 (д, IH) ч. на млн.

ИК-спектр продукта на диске бромида калия: 2,92, 5,65 и 6,26 мкм.

Пример 9. (5R, 6S) 6-5(R)—

-1-Гидроксиэтил) -2-(2-оксо-1,3-дитиолан-4-илметил)тио-2-пенем-3-карбоксилат натрия.

Суспензию катализатора из 110 мг

10K палладия-на-целите-инфузорной земле в 10 мл воды доводят до рН 7.

Затем добавляют раствор из 107 мг и-нитробензил (5R, 6S)-6- t(R)-1-гидроксиэтил)-2-(2-оксо-1,3-дитиолан-4-илметил)тио-2-пенем-3-карбоксилата в 10 мл тетрагидрофурана и получившуюся реакционную смесь гидрогенизируют в течение 1 ч при ком7754 натной температуре и 3,5 кг/см . Добавляют дне порции катализатора с интервалами в 1 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, чтобы удалить тетрагидрофуран. Оставшийся водный раствор промывают этилацетатом и простым диэтилэфиром и затем отфильтровывают. Фильтрат сушат вымораживанием. Получают 60 мг

10 целевого продукта в виде бледно-желтого порошка.

ИК-спектр (Квг): 1600, 1640 и

1778 см

ЯМР-спектр (D, O, 250 МГц): 1,29

f5 (ЗН, д, J 6), 3,25-3,63 (2Н, м), 3,72-4,12 (2Н, м), 4,24 (IН, M) и

5,66 (IН, с), ч. на млн. Некоторые пики показаны растворителем.

Пример 10. Приготовление и

20 разделение диастереомеров (5R, 6S)—

-6-g(R) I-r ppoxc sx z)-2-(1,1-диоксо-3-тиоланил)тио-2-пенем-3-карбоксилата натрия.

Два диастереомера п-нитробензил (5R, 6S)-6-Г(Е)-1-t-бутилдиметилсилилоксиэтил) -2-(1,1-диоксо-3-тиоланил)тио-2-пенем-3-карбоксилата разделяют с помощью капиллярной хроматографии на колонке из силикагеля

30 1с элюированием смесью 1: 1 этилацетатгексан.

Выход менее молярного диастереомера 46,5, т.пл. 160,5-162 С.

ИК-спектр его (диск из бромида калия): 5,62; 5,97; 6,56 и 6,74 мкм.

ЯМР-спектр (250 МГц) (раствор дейтерохлороформа): 0,03 (с, 3Н), 0,07 (с, ЗН), 0,81 (с, 9Н), 1,25

{д, ЗН), 2,28 (м, IН), 2,76 (м,IН), 40 3, 12 (сл, 2Н), 3, 34 {м, IН, 3,58 (м, IН), 3,79 (м, IН), 3,98 {м, IН), 4,"28 (м, IH) 5,32 (кв, 2Н), 5,71 (д, IН), 7,6 (д, 2Н) и 8,21 (д, 2Н) ч. на млн, 45

Выход более полярного изомера

40,37. Т.пл. 181,5- l82 С.

ИК-спектр (диск из бромида калия):

5,62, 5,9, 6,7 и 6,67 мкм.

ЯМР-спектр (250 МГц, 1раствор в дейтерохлороформе): 0,02 (с, ЗН), 0,05 (с, ЗН), 0,82 (с, 9Н), 1,24 (д, ЗН), 2,24 (м, IН), 2,?1 (м, IН), 3,14 (сл, 2Н), 3,33 (м, IH), 3,71 (м, IН), 3,78 (м, 1Н), 3,97 (м, IН), 4,28 (м, IН), 5,32 (кв. 2Н), 5,72 (д, IН), 7,61 (д, 2Н) и 8,21 (д,2El) ч. на млн.

7 128775 и-Нитробензил (5R, 6S)-6- C(R) †1-гидроксиэтил) -2-(1,f-диоксо-3-тиоланил)тио-2-пенем-3-карбоксилатдиастереомер получают из менее полярного диастереомера простого силилового эфира. Выход 80Х и т.пл. 172173 С.

ИК-спектр (диск из бромида калия): 5,63; 5,94, 6,6 и 6,68 мкм.

ЯМР-спектр (250 МГц) раствора про- 10 дукта в смеси дейтерохлороформ/пердейтерометилсульфоксид: 1,32 (д, ЗН), 2,3 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 3,15 (сл, 2Н), 3,34 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 4,09 (сл, 2Н), 5,1 (д, 1Н), 5,36 (кв, 2Н), 5,77 (д, 1Н), 7,65 (д, 2Н) и 8,22 (д, 2Н) ч.на млн. п-Нитробензил (5R 68) 6 HR) 1

-гидроксиэтил) -2-(1,1-диоксо-3-тиоланил)тио-2-пенем-3-карбоксилат-диастереомер получают из более полярного диастерЬомера простого силилового эфира, выход 76Х, и т.пл. 171176 С.

ИК-спектр (диск из бромида калия): 2,86 5,6; 5,93; 6,59 и

6,68 мкм.

ЯМР-спектр (250 МГц) раствора продукта в смеси дейтерохлороформ-пердейтеродиметилсульфоксид: 1,34 (д, ЗН), 2,25 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 3,16 (сл, 2Н), 3,35 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 4,88 (д, 1Н), 5,35 (кв, 2Н), 5,78 (д, 1Н), 7,64 (д, 2Н) 35 ,и 8,23 (д, 2Н) ч. на млн.

Диастереомер целевого соединения, полученный из менее полярного диастереомера силилового эфира. п-Нитробензил 1-гидроксиэтилдиастереомер, полученный из более полярного диастереомера простого силилового эфира, подвергают взаимодействию в соответствии с примером 1 для получения диастереомера целевого соединения с выходом 95,5Х.

ИК-спектр (диск из бромида калия): 2,94; 5,66 и 6,27 мкм.

ЯМР-спектр (250 МГц, раствор в надтяжелой воде): 1,35 (д, ЗН), 2,3 (м, 1Н), 2,76 (м, 1H), 3,44 (сл, ЗН), 3,88 (м, 1Н), 3,99 (м, fH), 4,19 (м, 1Н), 4,32 (м, 1Н) и 5,76 (д, 1Н) ч. на млн.

Пример 11. Получение, разделение и превращение диастереомеров п-нитробензил (5R, 6S)-6- L(R) — 1-tбутилдиметилсилилоксиэтил)-2- ((цис)-3-гидрокси-4-тиоланил)тио-2-пенем-З-карбоксилата. сс. Получение.

К раствору 0,272 г (0,002 моль) цис — 4-гидрокситиоланил-3-тиола в

10 мл безводного этанола, охлажденного до -30 С в атмосфере азота,добавляют 2 мл 1М раствора (О, 002 моль) этоксида натрия в этаноле. После перемешивания в течение 30 мин при — -30 С раствор охлаждают до -60 C u добавляют раствор 1, 08 г (О, 002 моль) п-нитробензил (5R, 6S) -6- ((R) -1 — t-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-этилсульфинил-2-пенем 3-карбоксилата в

30 мл тетрагидрофурана, охладив до

-60 С. Через 15 мин при -60 С добавляют раствор 0 5 мл уксусной кислоты в 3 мл тетрагидрофурана, раствору дают согреться до 25 С и концентрируют его в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл), образующийся раствор промывают 20 мл воды, водным насыщенным раствором (20 мл) бикарбоната натрия, 20 мл воды, 20 мл насыщенного водного раст1 вора хлорида натрия, Высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют до высыхания. Остаток хроматографируют дважды на силикагеле (250 и 400 г соответственно),элюи25

55 п-Нитробензил-1-гидроксиэтил-диастереомер, полученный из менее полярного диастереомера силилового эфира, подвергают взаимодействию Согласно примеру 1 для получения диасте- реомера целевого соединения с выходом 96Х.

ИК-спектр (диск из бромида калия):

2,93, 5,65 и 6,29 мкм.

ЯМР-спектр (250 МГц, раствор в Ю надтяжелой воде): 1,39 (д, ЗН), 2,45 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 3,38 (сл, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,36 (м> 1Н) и 5,82, (д, 1Н) ч. на млн.

Диастереомер целевого соединения, полученный из более полярного диастереомера простого силилового эфира. руя раствором гексан-этилацетат в соотношении 60:40, получают 0,4 г менее полярного диастереомера (диастереомер А), 0,56 г более полярного диастереомера (диастереомер В) и

О, 12 r смеси диастереомеров (общий выход 90,7Х).

Диастереомер А.

ИК-спектр (диск из KBr): 2, 86;

5,64; 6,0, 6,55 и 6,75 мкм.

ЯМР-спектр (CDCE, 250 МГц): 0,04 (с, ЗН), 0,07 (с, ÇH), 0,83 (с, 9Н), 1,25 (д, ÇH), 2,47 (д,.1Н), 3,0 (м, 2Н), 3, 15 (н, 2Н), 3,68 (м, 1Н), 3,78 (дд, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 5,34 (кв, 2Н), 5,67 (д, 1Н), 7,64 (д, 2Н) и 8,22 (д, 2Н) ч. на млн. 10

Диастереомер В.

ИК-спектр (диск из КВг): 2,86, 5,59; 5,94; 6,59 и 6,68 мкм

ЯМР-спектр (CDC2, 250 МГц): 0,04 (с, ÇH), 0,07 (с, ЗЙ), 0,083 (с, 9Н), 1,25 (д, ÇH), 2,35 (д, 1Н), 3,02 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,67 (м, 1H), 3,75 (дд, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 5,34 (кв, 2Н), 5,67 (д, 1Н), 7,62 (д, 2Н), и 8,21 (д,2Н) 20 ч. на млн. с, п-Нитробензил-(5R, 6$)-б-((R)—

-1-гидроксиэтил) -2-1(цис)-3-гидрокси-4-тиоланил1-тио-2-пенем-3-карбоксилат получают из диастереомера А,описанного в пункте a., выход 63,4%, т.пл. 187-189 С (с разложением).

ИК-спектр (диск из KBr): 2,83, 2,90, 5,61; 5,96 и 6,71 мкм.

ЯМР-спектр (ДМСΠ— d<, 250 МГц):

1,28 (д, ÇH), 2,74 (дд, 1Н), 2,96 (дд, 1Н), 3,13 (м, 2Н), 3,63 (м, 1H), 3,89 (дд, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 4,54 (м,1Н), 4,54 (м, 1H), 5,24 (д, 1Н), 5,36 (кв, 2Н), 5,74 (д, 1Н), 35

5,81 (д, 1Н), 7,69 (д, 2Н) и 8,24 (д, 2Н) ч. на млн. и-Нитробензил -(5R, 6$)-б- ((К)-1-гидроксиэтил) -2-(цис)-3-гидрокси-4-тиоланил)тио-2-пенем-3-карбокси- <О лат получают иэ диастереомера В, описанного в пунктес, выход 77,3%, т.пл. 206-207 С (с разложением).

ИК-спектр (диск из KBr): 2,86, 2,91;.5,63; 5,98; 6,57 и 6, 77 мкм. 45

ЯМР-спектр (ДМСΠ— dg, 250 МГц):

1,17 (д, ÇH), 2,73 (дд, 1H), 2,93 (дд, 1Н), З,i (дд, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,86 (дд. 1Н), 4,02 (м, 1Н), 5,24 (д, 1Н), 5,37 (кв,2Н), 50

5,77 (д, 1Н), 5,79 (д, 1Н), 7,69 (д, 2Н и 8,24 (д, 2Н) ч. на млн ° (5R, 6S)-6-j(R)-1-Гидроксиэтил) -2— ((цис)-3-гидрокси-4-тиоланил1тио-2"

-пекем-3-карбоксилат натрия (производное диастереомера А) получают аналогично примеру 1 Hs п-нитробенэил— (5R, 6S) -6 Г(К)-1-гидроксиэтилД-24 10 — ((цис) -3-гидрокси-4-тиоланил) тио-2-пенем-3-карбоксилата (производного диастереомера А) с выходом 90%.

ИК-спектр (диск из KBr):. 2,93, 5,65 и 6,31 мкм.

ЯМР-спектр (D, О, 250 МГц): 1,32 (д, ÇH), 2,92 (м, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 3,78 (м, 1Н), 3,95 (дд, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 4,7 (M, 1Н) и 5,7 (д, 1Н) ч. на млн. (5R, 6S)-6- ((В.) — Гидроксиэтил)-2— (цис)-3-гидрокси-4-тиоланил1 тио-2-пенем-3-карбоксилат натрия (производное диастереомера В) получают аналогично примеру 1 из и-нитробензил(5R, 6S)-6 в L(R) — 1-гидроксиэтил) -2— ((цис)-3-гидрокси-4-тиоланил(тио-2-пенем-3 — карбоксилата (производного диастереомера В), выход 87%.

ИК-спектр (KBr): 2,93, 5,65 и

6,29 мкм.

ЯМР-спектр (D, О, 250 МГц): 1,32 (д, ÇH), 2,94 (м, 2Н), 3,2 (дд,1Н, 3,34 (дд, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,94 (дд, 1Н),, 4,27 (м, 1Н, 4,66 (и, 1Н) и 5,71 (д, 1Н) ч. на млн.

Способ получения и разделения изомеров п-нитробензил -(5R, 6S)-б— ((К)-1-бутилдиметилсилилоксиметий)—

-2-(1-оксо-3-гидрокси-4-тиоланил)тио-2-пекем-Ç-карбоксилата.

К раствору 0,46 г (0,77 моль) диастереомера В, описанного в пункте

cj, в 40 мл хлористого метилена,охлажденного до -25 С в атмосфере азота, добавляют по каплям в течение

15 мин раствор О, 142 г (0,77 моль) м-хлорбензойной кислоты (активность

85%) в 20 мл хлористого метилена, после чего раствор перемешивают при

-25 C в течение 10 мин, затем добавляют 40 мл хлористого метилена и

20 мл воды, любой избыток надкислоты разрушают бисульфитом натрия и рН смеси доводят до 7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия.

Слой хлористого метилена отделяют и промывают 30 мл воды и 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.Остаток хроматографируют на силикагеле (250 мл) с элюированием смесью этилацетат — метанол в соотношении

92,5:7,5, получают 0,136 г (выход

28,8%) менее полярного сульфоксида (иэомер E) и 0,210 r (44,5% более полярного сульфоксида (изомер F).

1287754 12

Аналогичным образом окисление диастереомера А, описанного в пунктед, м-хлорбензойной кислотой дает выход

0,112 r (387.) менее полярного сульфоксида (изомер С) и 0,18 г (61,2 ) более полярного сульфоксида (изомер D).

Для изомеров С-У п-нитробензил (5R, RS) 6- ((К)-1-бутилдиметилсилилоксиметил)-2-(1-оксо-3-гидрокси-4-тиоланил)тио-2-пенем-3-карбоксилата измерили ИК-спектры с использованием дисков из бромида калия и

SIMP-спектры пердейтеродиметилсульфоксидных растворов при 250 МГц.

Результаты исследований приведены в табл.2.

Используя описанные в пункте

С-Р-изомеры силиловых эфиров в качестве некоторых веществ получают соответствующие С-F-изомеры п-нитробензил-(5R, 6S) -6- f(R)-1-гидроксиэтил -2 †(1-оксо-3-гидрокси-4-тиоланил)тио-2-пекем-3-карбоксилата,характеристики которых приведены в табл.3 (ИК-спектры измерены с использованием дисков из бромида калия, ЯМР-спектры — как пердейтеродиметилсульфоксидные растворы, все т.пл. с разложением).

Д . Из С-F-изомеров п-нитробензиловых эфиров, описанных в пункте 2. аналогично примеру 1 получают соответствующие С-Р-изомеры (5R, 6S)-6— f(R) — 1-гидроксиэтил)-2-(1-оксо-3-гидрокси-4-тиоланил)тио-2-пенем-3-карбоксилата натрия.

В табл.4 приведены ИК-спектры,снятые с использованием дисков из бромида калия, и ЯМР-спектры при 250 МГц пердейтероводных растворов целевого продукта.

Способ получения диастереомеров п-нитробензил-(5R, 6S)-6- ((Е)1-t-бутилдиметилсилилокси)-2-(1, 1-диоксо-цис-3-.ãèäðoêñè-4-тиоланил)тио-2-пенем-3-карбоксилата.

К раствору из 0,12 г (0,195 ммоль) изомера F,описанного в пункте б, в

25 мл ацетона, 5 мл воды (рН 7, буфер — К,НР01/NaOH 0,05M) добавляют по каплям в течение 20 мин раствор

15,4 мг (0,097 ммоль) перманганата калия в 30 мл воды. Так как тонкослойная хроматография показывает присутствие исходного материала в реакционной смеси, добавляют еще 4 мг перманганата калия, растворенного в

1 мл воды. Ацетон затем удаляют в вакууме и водный слой экстрагируют этилацетатом тремя порциями по 50 мл.

Смешанные этилацетатные экстракты

5 . .дважды промывают водой (порциями по

30 мл) и 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме ° Остаток хроматографируют на силикагеле (50 мл) с элюированием смесью этилацетат — гек" сан в соотношении 70:30, получают

О, 1 r (81%) соответствующего сульфона (диастереомер Н) в виде светложелтой пены.

15

Аналогичным образом окисляют 95 мг изомера D описанного в пункте О, с помощью перманганата калия, получают

76 г (78 ) соответствующего сульфона (диастереомер G).

Диастереомер G.

ИК-спектр (диск KBr) 2,88; 5,59;

5,98; 6,57 и 6,75 мкм.

ЯМР-спектр (CDC.F, 250 МГц): 0,04 (с, ЗН), 0,07 (с, ЗН), 0,83 (с, 9Н), 1,26 (д, ЗН), 3,22 (шир., 1Н), 3,44 (сл, 4Н), 3,84 (дд, 1Н) 4,04 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 5,34 (кв, 2Н), 5,68 (д, 1Н), 7,63 (д, 2Н) и

8,23 (д, 2Н) ч. на млн.

Диастереомер Н.

ИК-спектр (диск КВг): 2,88, 5,58, 5,91 и 6,58 мкм.

ЯМР-спектр (CDCГ, 250 МГц): 0,04 (с, ЗН), 0,07 (с, ЗЙ), 0,83 (с, 9Н), 1,26 (д, 3Н), 3,08 (шир. 1Н), 3,46 (сл, 4Н), 3,79 (дд, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,74 (M, 1Н), 5,33 (кв, 2Н), 5,75 (д, 1Н),, 7,62 (д, 2H) и 8,22 (д, 2Н) ч. на млн. ж . Способ получения диастереомеров п-нитробензил -(5R, 6S)-6- $(R)-1-гидроксиэтил) -2-(1,1-диоксо-цис-345 -гидрокси-4-тиоланил)тио-2-пенем-3-карбоксилата.

Целевые продукты получают из диастереомеров G и Н, описанных в пункте . выход 64,2Х и 59,7 . соответствен5Q ное

Производное диастереомера G.

ЯМР-спектр (ДМСО-dg, 250 МГц):

f,18 (д,. ЗН), 3,34 (м, 2Н), 3,52 (M, 2Н), 3,94 (дд, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 55 4, 15 (м, 1Н), 4, 68 (м, 1H), 5, 25 (д, 1Н), 5,38 (кв, 2Н), 5,78 (д, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 7,7 (д, 2Н) и 8,25 (д, 2Н) ч. на млн.

Производное диастереомера Н.

1287754

OH

H„l "с.„н s о соон

t5, 0H

Н":„1 и

Т а б л и ц а 1

Выход, %

ИК, мкм

2,94; 5,66; 6,3 82

3-Тиоланил

Цис-1-Оксо-3-тиоланил (иэ более полярного изомера} 2,92; 5,65; 6,27 78

13

ИК-спектр (таблетка КВг): 2,89;

5,62; 6,00; 6,58 и 6,73 мкм.

ЯМР-спектр (ДМСО-dg, 250 МГц):

1, 18 (д, ЗН), 3,31 (м, 2Н), 3,52 (дд, 1H), 3, 74 (дд, 1Н), 3, 9 (дд, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 4, 66 (м, 1Н), 5,24 (д, 1Н), 539 (кв, 2Н), 582 (д, 1H)»44 (д, iH) 7,72 (д, 2Н) и 8,25 (д, 2Н) ч. на млн. 10

Способ получения диастереомеров (5R, 6S)-6- t(R)-1-гидроксиэтил)-2-(1,1-диоксо-цис-3-гидрокси-4-тиоланил)тио-2-пенем-3-карбоксилата натрия.

Аналогично примеру 1, используя соединения, описанные в пункте ж (производные диастереомеров G и Н), получают соответствующие натриевые соли соединений формулы I с выходом 45 6 и 69,6% соответственно.

Соединение формулы I производное диастереомера G.

ИК-спектр (KBr): 2,92, 5,64 и

6,29 мкм.

ЯМР-спектр (D О, 250 МГц): 1,33 (д, ЗН), 3,5 (сл, ЗН), 3,78 (дд, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 4,26 (сл, 2Н), 4,62 (м, 1H) и 5,73 (д, 1Н) ч. на млн.

Соединение формулы I, производное диастереомера Н.

ИК-спектр (KBr): 2,94; 5,65 и

6,34 мкм.

ЯМР-спектр (D,О, 250 МГц): 1,32 35 (д, ЗН), 3,54 (сл, ЗН), 3,88 (дд, 1Н), 3,97 (дд, 1Н), 4,27 (сл, 2Н), 4,63 (м, 1Н) и 5,73 (д, 1Н) ч. на млн °

В табл.5, приведена антибактериальная активность известного и предлагаемого соединений (в виде минимальных тормозящих концентраций).

Формула из обретения

Способ получения производных 2-алкилтиопенема общей формулы где К вЂ” 2-метилсульфинил(этил), 2- (метилсульфонил)этил), (метилсульфинил)метил, (метилсульфонил)метил, З-тиэтанил, 1-оксо-3-тиэтанил, 1,1-диоксо-3-тиэтанил, 2-тиоланил-1-оксо-2-тиоланил, З-тиоланил, 1-оксо-3-тиоланил, 1,1-диоксо-3-тиоланил„2-оксо-1,3-дитиолан-4-ил-метил,3-тианил, 1-оксо-3-тианил, 1,1-диоксо-З-тианил, З-окси-4-тиоланил, 1-оксо-3-окси-4-тиоланил, 1, 1-диоксо-3-окси-4-тиоланил, 4-тианил, 1-оксо-4-тианил, 1,1-диоксо-4-тианил, 3-оксопергидро-1,4-тиазин-2-ил, 4-формилпергидро-1,4-тиазин-2-ил, 4-оксо-1,4-оксатиан-З-ил, 4,4-диоксо-1,4-оксатиан-3-ил, 1,3-дитиолан-2-ил, 2,2-дитиолан-4-ил или (2-метил-3 З-диоксо-1,3-оксатиолан-б-ил)метил, или их фармацевтически приемлемых солей с щелочным или щелочно-земельными металлами, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы где R имеет указанные значения, R — защитная группа карбоновой кислоты, подвергают гидрированию и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с щелочным или щелочно-земельным металлом.

1287754

16

П о олжение табл 1

) Транс-1-Оксо-3-тиоланил (из менее полярного изомера) 2,92; 5,65, 6,26 51

2,94; 5,65; 6,3 67

2,94; 5,65; 6,25 59

2,94; 5,66; 6,26 78

2,94; 5,62; 6,28 68

2,93; 5,65; 6,26 74

2,94; 5,66, 6,4 67

2,92; 5,65; 6,26 87

2-(Метилсульфинил)этил

2-(Метилсульфонил)этил

Метилсульфинилметил

Метилсульфонилметил

1-Оксо-3-тианил

1,1-Диоксо-3-тианил

4-Тиетанил

5,66 (нуджол)

5,66 (нуджол) 98 цис-1-Оксо-3-тианил

92,8 транс-1-оксо-3-тианил

Таблица 2

Изомер ИК-спектр, мкм ЯМР-спектр, ч. на млн.

3,06; 5,56; 5,85;

6,61

0,01 (с, ЗН), 0,78 (с, 9Н), 2 9 (дд, 1Н), 3,59 (дд, 1Н)

4 25 (м, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 5 75 (д, 1Н), 7,7 (д, 2Н), 0,04 (с, ЗН), 1,21 (д, ЗН), 3,27 (дд, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 4,63 (м, 1Н), 5,73 (д, 1Н), 7,7 (д, 2Н), 3,0; 5,59; 5,96, 0 01 (c ЗН), О, 78 (с, 9Н), . 2,88 (м, 2Н), 3 77 (м, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 5,35 (кв, 2Н)

5,96 (д, 1Н), 8,23 (д, 2Н) D

2,98; 5,58; 5,92;

6,58, 6,67

0,01 (с, 0,78 (с, 2,9 (дд, 3 35 (м, 4,02 (м, 4,75 (м, 5,78 (д, 7,68 (д, ЗН), 9Н), 1Н), 1Н), 1Н), 1Н), 1Н), 2Н}, 0,04 (с, ЗН), 1,22 (д, ЗН), 3, 15 (м, 2Н), 4 05 (м, 1Н), 4,34 (м, 1H)

5,34 (кв, 2Н), 6,03 (д, 1Н), 8,23 (д, 2Н) 0,04 (с, ЗН), 1,2 (д, Зн), 3,08 (дд, 1Н), 3,56 (дд. 1Н), 4,27 (м, 2Н), 5,32 (кв, 2Н), 5 9 (д, 1Н), 8,22 (д, 2Н) 1287754

18

Продолжение табл. 2

2,96; 5,61; 5,98; 0,01 (с, 6,58; 6,69 0,77 (с, 2,85 (м, 3,77 (м, 4,56 (м, 4,23 (м, 5,76 (д, 7,69 (д, Таблица 3

Т.пл., С

Исход- ИК-спектр, мкм ЯИР-спектр ч. на млн ный

Выход, 7. изомер

203-5

С 2,92, 3, 12; 5,60;

5,91; 6,59 (д, ÇH), 2,15 (м, (д, 1Н), 1Н), 4,04 (м, 1Н), 5,24 (д, 2Н), 5,7 (д, 1H), 8,25 (д, 2,9 (дд, 2Н), 3,94 (м, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 5, 38

8 (д, 1Н), 7,7 (д, 2Н) 69,9

D 295;559;593;

6,59

2,88 (м, 1Н), 3,9 (дд, 2Н),4,63 (д, 1Н), 5,75 (д, 1Н), 7,71 (д, 2Н) (д, 3H), 3,27 (дд (м, IH), 4,02 (м, 1Н), 5,25 (кв, 2Н)

5,98 (д, 2Н), 8,24

118-20

1,18

2Н), 3,78

1й), (м, 5 38

1Н), (д, 1,17 (д, ЗН), 2,9 (дд, 1Н), 3,08 (дд,. 1H), 3 08 (дд, 1Н), 3 35 (дд, 1Н), 3,56 (дд, 1Н)

3,88 (дд, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н),4,74 (м, 1Н), 5, 23 (д, 1Н), 5,37 (кв, 2Н), 5,79 (д, 1Н), 5,98 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 8,24 (д, 2H) Е 2 90; 3 11, 5 63;

216-19

42,9

1,18 (д, ЗН), 2,85 (м, 2Н), 3,28 (дд, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 4,06 (сл, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 5 25 (д, 1Н), 5 38 (кв, 2Н), 5,77 (д, 1Н), 5 97 (д, 1Н), 7 7 (д, 2Н), 8,24 (д, 2Н) F 2,86; 3,12; 5,62

128-30

69,2

1,2

1Н), 3,58 (Мэ

4,34

1Н), (кв, 6,03

2Н), 3H), 0,04 (с, ЗН)

9Н), 1,2 (д, ЗН), 2Н), 3, 29 (дд, 1Н), iH), 4,0 (д, 1Н), 1Н), 4, 13 (дд, 1Н), tH), 5,34 (кв, 2Н), 1Н), 5,98 (д, 1Н), 2Н) и 8,22 (д, 2Н) 19

1287754

Т а б л и ц à 4

46,3

1,31 (д, ЗН), 3,11 (дд, 1Н), 3,26 (дд, 1Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,84 (дд, .1Н), 3,96 (дд. 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,4 (м, 1Н), 4 93 (м, 1Н), 5 71 (д, 1Н) 2,92; 5,66; 6,27

2,96; 5,.67 6,28

1,3 (д, ЗН); 3,0 (дд, 1Й), 3, 17 (дд, 1Н), 3, 32 (дд, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3, 94 (дд. 1H), 4,24 (м, 2Н), 4,7 (м, 1Н), 5,68 (д, 1Н) 68,3

1,31 (д, ÇH), 3,14 (дд, 60

1Н}, 3,28 (дд, 1Н), 3,55 (дд, 1H), 3,8 (дд. 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 4,26 (м, tН), 4,38 (м, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 5, 74 (ду 1Н), 2,93; 5,67 6,3

1 э 3 (д ЗН) э Зэ 03 (AAð

1H) 3, 16 (дд, 1Н), 3 34 (дд, 1Н), 3 83 (м,, H) 3, 93 (дд, 1Н), 4,28 (м, 2Н), 4,68 (м, 1Н), 5,71 (д, 1Н) 2,93; 5,65 ; 6,30

47,1

Таблица 5

007 001

Лнтнбактериальнля активность> HIC, мг/мл и отношении следу)ощик микроорганизмов*

040 036

006 125 009

005

0,78

Этил** о,г

6 ° 25 3,12 1,56 о,г 0 ° 78

0,1

0,2

0,78

6,25

0,1

0,39

0,7В

0,78

2-Нетилсульфинил этнл

2-Метилсульфонил этил

1,56

0,1

0,39

0,7В

12,5

0,2

1,56

0,78

0,Э9

Метилсульфинил метил

Нетнлсульфонил метил

0,1

12,5

0,2

0,39

0 05

1,56

0,1

0,78 - 50

0,2

1,56 1,56

3, 12

0 39

1,56

Цис-1-Оксо-3-тианолил

C0,025 О, 1

0,025

0,1

1,56

40,025

0,05

1,56

Транс-1-Оксо-3-тианолнл

0,5

О 2

12,5

0,78

1,56

0,05

0i78

0,39

0,05

1, 1-Диоксо-3-тиоланил

0,1

3,12

0,2

0,1

0,1

Изомер ИК-спектр, мкм ЯИР-спектр, ч. на млн. Выход,7

1287754

Продолжение табл. 5

Антибактериальная активность, И)С, мг/мп в отноиении следуюших микроорганиэмов*

12> 3 00> 001 i Olo 03>

005 087

0,39

3,12

3,12

0,2

3, 12

12,5

0,39

1, 1-7!лексо-3- тианил

0,2

0,78

1,56

1,56

1,56

0,1

3-Гипланнл

0,78

0,05

0,39

1,56

1,56

3,12

0,2

0,05

3-Тиетан>гл

1,56

0,39

0,2

tIu<--1-Оксо-3-тиетанил

0,78

0,39

0,78

0,2

0,39

0,2

0,1

0,39

0,2

12,5

0,2

0,05

0,78

0,78

0,39

0,78

0,1

6,25

0,2

0,20

0,39

0,78

0,78

0,1

6,25

0,78

0,05

0,05

0,05

0,2

0,1

0,2

6,25

0,2

0,05

1, 1-Диоксо-3-тнетанил

О,l!

2,5

0>025

12,5

3,12

0,05

r,1I),0 .5

4-Тнанил

3,12

3,12

0,2

0 05

3, 12

6>25

0,2

> 0,025

1, 1-Дио -co-4-тианил к О,С2

0,1

О> 12

3, 12

0,2 .), 05

Цнс - I -Оксо- >-тип нил

Транс-1-Оксо-4-тианил

0,05

3>12

0,1

6,25

3,12

3,12

0,05

0,2

0,2

0,78

0,78

0,78

0,05

6,25

0,39

0,1

Цис-1-Оксо-3-тиаыил

0,39

3,12

0,39

3,12

0,1

12,5

3,12

0,1

Транс-1-Оксо-3-тианип

I,1-Диоксо-3-тиоланил (иэ менее полярного простого силилового эфира) 0,2

I,I-Диоксо-Э-тиоланил (иэ более полярного простого силилового эфира) 3>12 0>2 0>2 ьО ° 025 0>1

0,1 а0,025 0,05

4-Гидроксн-3-тиоланил (иэ менее полярного диастереомера А) 0,39

4-Гидрокси-3-тиоланил (иэ более полярного диастереомера 8) 3,12 3,12

3,12

0,78 сО 025 О 05 Э 12

0,1

12,5

1-Оксо-4-гидрокси-3-тиоланил (иэ менее полярного диастереомсра С) 1,56 3,12 0,2 1,56

О, I

1,56

0,2.

1-Оксо-4-гидрокси-3-тиоланил (иэ более полярного диастереомера D) 0,05 0,2

0,2

0,39

0,2

0,78

3,12

0,1

1-Оксо-4-гидрокси"3-тиоланил (иэ менее полярного диастереомера E) 0,2

0,1

0,78

1,56

0,2

0,78

1,56

1-Оксо-4-гидроксн-3-тиоланил (Ms более полярного диастереомера Р) 0 05. 0,1

3,12

0,05

0,2

О,t

0,!

0,78

I,I-Диокси-4-гндрокси-Э-тиоланил (иэ диастереомера G) 0,1

0,39

6,25

1,56

1,56

0,39

1,56

0>78

1,1-Диоксо-4-гидрокси-Э-тноланил (нэ днастереомера H) 0,05

0,2

6,25

0,39 О,Э9

0,2

0,39

0,39

* Kод мик о г од микроорганиэма: 005 - Stphylococcus aureus, 087 — Sta h lococcus e

taphylo " р > 006 8с р

siella pheumonia1; 001 — Pasfeurella

sc erichia coli 009 — К1еЬ кя Иэвестное соединение пенема - Sch 29482.

oci а, — Encегоbacter aегоgenes 036 - ае

s, - Haemophilis influenzae.

ВНИИПИ Заказ 7,732/61 Тира)к 371 Подпис ное

Произв.-полигр. пр-Гие, r. У)огород, ул. Проектнаяэ 4

Транс-1-Оасо -3- тнтчннп

2-(.!тип суп >,,,пи. In) этил

2- (Зтилсуль4ю>п!и) этил

4 0,025 0,05 3, 12 О, 1 0,2 с ),025 О, 1

О 05 О 2 1 56 1 56 О 78 0>05 О 78