Способ получения трициклических дибензоконденсированных производных или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения трициклических дибензоконденсированных производных общей формулы X-C(O)O-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-NRR<SB POS="POST">1</SB>, где N=2,3

R и R<SB POS="POST">1</SB> (независимо)-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкил

X-радикал формулы CH=CH-CH=CH-C=C-CH-S-C=C-CH=CH-CH=CH, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих противовирусной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут гидролизом цианопроизводного формулы X-C=N. Полученное карбоксилпроизводное формулы X-C(O)OH подвергают реакции с соединением формулы HO-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">N</SB>-NRR<SB POS="POST">1</SB>, где N, R, R<SB POS="POST">1</SB> - см.выше, в инертном органическом растворителе при температуре от 0°С до температуры кипения реакционной смеси. Полученное соединение в случае необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую соль. Противовирусная активность новых соединений в отношении вируса APR 8 в общей дозе 20 мг/кг 41-42% при токсичности ЛД<SB POS="POST">50</SB> более 400 мг/кг против активности 29% для известного соединения в общей дозе 70 мг/кг. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУ6ЛИК

„.SUÄÄ 1549481

ИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Б .ч - ..,д;::, ОПИСАН

Н ПАТЕНТУ сн=сн-сн=сн-c=c-сн-s-c=c-сн=сн-сн=сн, R

СОО(СН2)1 1- Х, R1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

llO ИЗО6РЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21 ) 4027056/23-04 (22) 04.03.86 (31) 8505756 (32) 06.03.85

{33) ав (46) 07.03.90. Бюл. Р 9

{71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А. (ХТ)

{72) Пьеро Меллони, Паоло Сальвадори и Пьер Паоло Ловисоло (IT) (53) 547.738.07 (088.8)

{56) Натент США Р 4463001, кл. 424-.

246, 1984. их фармацевтически приемпемых солей, обладающих пртивовирусной активностью,, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных соединений указанного класса.

Синтез ведут гидролизом цианопроизводного формулы Х-С=-Н. Полученное кар— боксилпроизводное формулы Х-CLOIOH подвергают реакции с соединением Формулы HO-(СН )н -NRR„, где n, R, R< см. выше, в инертном органическом

Изобретение относитсй к области химии гетероциклических соединений серы, к способу получения новых трициклических дибензоконденсированных

1проиэводных общей формулы 1 (51)5 С 07 D 335/10, А 61 К 3)/38

2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИ1П1КЛИЧЕСКИХ

ДИБЕНЗОКОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения трициклических дибензоконденсированных производных общей формулы Х-C(0)0-(СН )„-ИВВ,, где и= — 2,3; R и R, (независимо) - C„-Се-. алкил; Х вЂ” радикал формулы растворителе при температуре от 0 С до температуры кипения реакционной смеси. Полученное соединение в случае необходимости переводят в его фармацевтически приемпемую соль. Противовирусная активность новых соединений в отношении вируса АРН 8 в об- Ql щей дозе 20 мг/кг 41-42Х при токсич- рффи ности ЛД более 400 мг/кг против ак- 1© тивности 29Х для известного соедине-,фь ния в общей дозе 70 мг/кг. 1 табл. 0ф

1549481 где и = 2,3; 8 и Н вЂ” каждый неза-, висимо С„-Сд-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противовирусной активностью .и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разработка способа получения новых трициклических дибензоконденсированных производных, обладающих повышенной про- 10 тивовирусной активностью.

Пример 1, 2 5 г (О 011 моль)

6-циано-6Н-дибензо (Ь,d) тиопирана растворяют в 46 мл 1N метанольного раствора гидрата окиси калия и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После выпаривания растворителя остаток растворяют в воде и раствор промывают диэтиловым эфиром. Затем водный раствор подкис- 20 ляют 23%-ной соляной кислотой и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Удалением растворителя получают 1,8 г (66% †н выход) 6П-дибензо (b,d) тиопирин-6-карбоновой кисло- 25 ты с т.пл. 156-159 С.

Пример 2, 3 4 г (О 014 моль)

6Н-дибензо (b,d) тиопиран-6-карбоновой кислоты суспендируют в 30 мл хло- 30 ристого тионила и по истечении 20-часовой выдержки при комнатной температуре раствор выпаривают в вакууме.

Сырой остаток растворяют в 80 мл бензола и приготовленный раствор при ком35 натной температуре по каплям добавляют в раствор 42 мл (0,042 моль) 2-диметиламиноэтанола в 80 мл бензола.

По истечении получаса раствор промывают водой и высушивают над сульфатом натрия, после чего концентрируют досуха, В результате в виде маслоподобного продукта получают 3,0 г (70%-ный выход) 6Н-дибензо (Ь,d) тиопиран-6карбоновой кислоты, 2-диметиламиноэтилового эфира, ЯМР-спектрограмма. (CDC1 9 о ) : 2,12 (с.) (6Н, метил)9

2,37 (т);. (2Н, — СНпИМе ), 4,07 (т) (2Н, СООСНп) 9 50

4 59 (c}(I.Н, С-6 протон) 6,1-7,5 (м.) (7H, C-2, С-3 С-4, С-7, С-8 и

С-9 фениловые протоны);

7,78 (м.)(2Н, С-I и С-IО фениловые протоны).

Элементный анализ:

Вычислено,X: С 68,98; Н 6,11;

Н 4,47 S 10,23.

Gg Н„1 10,8

Найдено,X: С 68,31; Н 6,15;

N 4,45; S 10,14.

Пример 3. В 5 мл этанольного раствора 1,56 r (0,006 моль) 2-диметиламиноэтиловоro эфира 6Н-дибензо (Ь9й) тиопиран-6-карбоновой кислоты добавляют 5 мл IМ раствора хлористого водорода в этаноле и 150 мл диэтилового эфира, Остаток отфильтровывают, получают !,65 r (94%-ный выход) гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира 6Н-дибензо (Ь,d) тиопиран-6-карбоновой кислоты с т,пл.

143-153 С (с разложением).

Пример 4. Иммуномодуляционное, в частности, противовирусное действие соединений формулы 1 докаано их способностью модифицировать реакцию с участием антител, вызванную у мьппей, субоптимальной дозировкой овечьих красных кровяных клеток (ОККК), вводимой интераперитонеальным путем (ИП), Мышам по 10 самок СВ-1 в каждой группе ИП вводят по 2 ° 10 ОККК в ка6 честве антигена. Испытываемые соединения вводят также ИП в двух дозировках: 50 и 5 мг/кг веса тела, за 2 ч до введения в организм антигена, Мьппам контрольной группы вводят ОККК и физиологический раствор вместо .испытываемых соединений ° Спустя 6 дней мьппей убивают и в их сыворотке определяют титры в сравнении с ОККК.

Противовирусное действие соединения предлагаемого изобретения оценивают, например, в отношении группы у мышей. Мышей CD 1 группы подопытных животных интраназольно заразили штаммом АРВ 8 вируса гриппа. Испытываемые соединения вводят различными путями, например интрапоритонеально, подкожно или перорально, Эффект испытываемых соединений против вируса гриппа оценивают на основании числа легочных поражений у получивших"лекарственные средства животных в сравнении с соответствующими легочными поражениями у животных контрольной группы. В качестве примера соединения, обладаю" щего иммуномодулирующим и активирусным действием, используют. 2N N-диметиламиноэтиловый эфир 6Н-дибензо (Ь,d) тиопиран-6-карбоновой кислоты (внутренний код FGE 23101), FCE 23101.

Результаты испытаний активности соединения формулы 1 FGE 23101, его хлористоводородной соли (УСЕ,23101А) 1549481 и структурного аналога 2-N,N äèìåòèëаминоэтиловоro эфира 6Н-дибензо (Ь,d) пиран-6-карбоновой кислоты (FGE 20696) приведены в .таблице.

Испытания осуществлялись в соответ " ствии с описанной процедурой и продукты вводились внутрибрюшинно ежедневно после заражения. Преимущественный эффект от введения предлагаемых соединения проявился по сравнению с известным ранее при более низкой дозе, вызывая лучшее восстанавливание легочных повреждений. Активность измерялась как восстановление легочных повреждений.

Соединение FGE 23101 например после перорального введенияв организм обладает тем же ингибирующим действием против вирусного заражения, вызванного вирусом гриппа APR 8 у мышей в дозировке, которая составляет приблизительно 1/5 дозировки, требуемой при введении в организм тем же путем соединения РГЕ 20696.

В таблице приведена активность

FGE 23101 и FGE 23101A против инфекции, вызванной вирусом APR 8, на мышах в сравнении с известным иммуномодулятором и антивирусным агентом

EGE 20696.

Ввиду их высокого терапевтического индекса соединения предлагаемого изобретения можно безопасно использовать в медицине. Так, например, приблизительная острая токсичность (LDsa ) соединения FGE 23101 у мышей, определенная единственным введением в организм повышенных дозировок и из- 40 меренная на седьмой день после для введения лечебного препарата через рот, составилаFGE 23101 Ю-„.,) 400 мг/кг;

FGE 23101A ХЮ >400 мг/кг,. т.е. пред лагаемое соединение относится к кате- 4 горин малотоксичных соединений.

Фо р мул а и з о б р е т е н ия

Способ получения трициклических дибензоконденсированных производных общей формулы где и = 2,3;

11 и р — каждый независимо С -C>— алкил, или их фармацевтически приемлемых солей„отличающийся тем, что соответствующее цианопроиэ водное фо р мулы подвергают гидролизу и полученное таким образом карбоксилпроизводное формулы

COOH подвергают взаимодействию с галоидангидридом кислоты с последующей обработкой полученного продукта соединени ем общей формулы © 2 К

R( где и, R, В„имеют указанные значения в инертном органическом растворителе при- температуре от 0 С до температуры кипения реакционной смеси с последующим переводом полученного продукта в случае необходимости в его фармацевтически приемлемую соль.

1549481

Активность, 7

Соединение

42 РС. 0,01

FGE 23101

5 мг/кг внутривенно ежедневно, в течение 4-х дней после заражения (общая доза 20 мг/кг)

И

10 мг/кг ежедневно в течение 4-х дней после заражения (общая доза

70 мг/кг) FGE 23101А

FGE 20696

41 P 40,01

29 P <0,05

Составитель О. Минаева

Техред Л.Сердюкова

Корректор Н. КоРоль

Редактор Л. Гратилло

Заказ 147 Тираж 323 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101