Способ получения производных 1-метиламинохино-линкарбоновой кислоты или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 1-метиламинохинолинкарбоновой кислоты формулы I: CH 3-NH-N-CH=C[C(O)OH]-C(O)-C=C-CH-CR 1-CF=CH, где R 1-пиперазинил или 4-метилпиперазинил, или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот, обладающих физиологической активностью. Цель - повышение выхода целевого продукта и сокращение времени процесса. Последний ведут взаимодействием пиперазина формулы II: R 2- N-CH 2-CH 2-NH-CH 2-CH 2, где R 2 - H или CH 3

с соединением формулы III:CH=CCI-CF=CH-C=C-N(NH-CH 3)-CH-C-C=O-B(R 3R 4)-O-C=0, где R 3 и R 4-галоген, алифатическая C 2-C 6-ацилокси-группа, желательно в присутствии средства, связывающего кислоту, в качестве которого можно использовать избыток соединения формулы II, в среде апротонного диполярного растворителя при 70 - 120°С. Полученное соединение выделяют или подвергают щелочному гидролизу (лучше в присутствии гидроокиси щелочного металла) с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Способ позволяет получать целевые соединения в одну стадию с выходом до 93,4%. 3 з.п. ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„„SU„„15 945

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H nATEHTÓ

К вЂ” м хн

l \

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHRM

ПРИ ГКНТ СССР

1 (2i ) 4203110/23-04 (86) РСТ/HU 86/00067 (09.12.86) (22) 07.08.87 (3.1) 4691/85 (32) 09. 12.85 (33) HU (46) 15.07.90. Бюл. ¹ 26 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Иштван Хермец, Геза Керестури, Лелле Вашвари, Агнеш Хорват, Мария

Налог, Габор Ковач, Тамаш Сютш, Петер Ритли, Юдит Шипош и Анико Пайор (HU) (53) 547. 781. 785. 07 (088. 8) (56), ?о11гпа1 of Medicinal Chemistry

25, 377, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

I-MEÒÈ31ÀÈÈÍ0ÕÈH0ËÈÍÊÀÐH0Í0H0É КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 1-метиламинохинолинкарбоновой кислоты фо мулы I СН;ИН-N-СН=С С (О) ОН)-С (О) -С=

Изобретение относится к способу получения производных 1-метиламинохинолин-карбоновой кислоты, обладающих физиологической активностью.

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта и сокращение времени проведения процесса. (51)5 С 07 D 401/02 // А 61 К 31/47 (С 07 D 401/02, 295:02, 215:56) 2

=С-CH-CR< -СР=СЦ, где R, — пиперазинил или 4-метилпиперазинил, или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот, обладающих физиологической активностью. Цель — повышение выхода целевого продукта и сокращение времени процесса. Последний ведут взаимодействием пиперазина формулы Т1:

Н1-N GH2-сна-NH-СН2-сн2. где R -Н или СН ; с соединением формулы III:

СН=СС1-CF=CH-C=C-N(NH-СН )-СН=С-С=О— — В (К R <) -О-С=О, где К и К< -галоген, алифатическая С -С -ацилоксигругпа желательно в присутствии средства, связывающего кислоту, в качестве которого можно использовать . избыток соединения формулы II, в среде апротонного диполярного растворителя при 70-120 С, Полученное соединение выделяют или подвергают щелочному гидролизу (лучше в присутствии гидроокиси щелочного металла) с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармапевтически приемлемой соли. Способ позволяет получать целевые соединения в одну стадию с выходом до 93,4%. 3 з.п. ф-лы.

Поставленная цель достигается взаимодействием соединения общей формулы

1579459 где R< — атом водорода или метил с соединением формулы 1ТI:

R3 Rq

В

Q 0

1 с=о с

NH

I сн

10 где Н и К вЂ” галоген, алифатическая ацилокси-группа С -С в среде апротон-1 5 ного диполярного растворителя при

70-120 С преимущественно, в присутствии средства, связывающего кислоту.

Пример 1 ° Смесь 6,87 r 4-метил-пиперазина и 7,26 r ангидрида б-rryrop-7-хлор-1-метил-амико-4-оксо-1, 4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и дифторборной кислоты, в 36 мл диметил сульфоксида перемешивают при о

110 С 3 ч. По мере прохождения реакции из реакционной смеси постепенно осаждаются желтые кристаллы. Образованный таким путем ангидрид 6-фтор-1—

-метил-амино-7-(4-метил-пиперазино)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоно- 30 вая кислота и дифторборная кислота подвергаются гидролизу без выделения из реакционной смеси следующим образом.

Реакционную смесь охлаждают до . 35

80 С, после чего добавляют в течение

5 мин, 58 мл 6 вес/o6.%-ного водного раствора гидроокиси натрия ° Реакционную смесь нагревают до кипения и перемешивают 2 ч при слабом кипении. 40

Раствор охлаждают до комнатной температуры и рН доводят до 7,2 добавлением уксусной кислоты. Полученную таким образом кристаллическую смесь оставляют для кристаллизации в холодильни- 45 ке на всю ночь. На следующее утро выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают дважды каждый .раз

10 мл воды и 5 мл метанола. Так получают 5,8 r 6-фтор-1-метиламино-7-(4- метил-пиперазино)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбононой кислоты: Выход

76, 1Х, т.пл. 300-301 C (разложение из диметилформамида).

Вычислено, 7.: С 57,47; Н 5,72;

N 16,75.

C.rr, H у Р" аОэ

Найдено, %: С 57,71 Н 5,70;

N 16,68.

П р и и е р 2, Смесь 5,18 г пиперазина и 6,37 г ангидрида 6-фтор-7-хлор-l-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты и ди фторборной кислоты, образованная с

32 мл диметилсульфоксида перемешивают при 110 С 3 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат ныпаривают в вакууме до 2/3 первоначального объема и рН раствора доводят до 6,5-7 добавлением уксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют для кристаллизации в холодильнике на нсю ночь. На следующее утро выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают дважды каждый раз 10 мл воды и 5 мл метанола.

Так получают 5,3 r 6-фтор-1-этиламино-7-пиперазино-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбононой кислоты. Выход

82%, т.пл. 289-291 С (разложение из диметилформамида).

Вычислено, %: С 56,24; Н 5,34;

N 12,49.

С1гí. 7FN40 з

Найдено, %: С 56, 15,: Н 5,37;

N 12,61..

Смесь 1 г 6-фтор-1-метиламино-7-пиперазино-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты и 1,5 мл воды обрабатывают О,б r п-толуолсульфокислоты и смесь выливают в 10 мл метилэтилкетона. Реакционную смесь оставляют для кристаллизации на всю ночь.

На следующее утро выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают метилэтилкетоном. Так получают

1,3 r n-толуол-сульфонатную соль

6-фтор-1-метиламино-7-пиперазин-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты, выход 84,5 г.

Вычислено, Х: С 53,65; Н 5,11;

N i1,37. (<5Н д&И40 СгН О Б

Найдено, Х: С 53,89; H 4,96;

N l1,25.

11 р и м е р 3. 5 r этил-6-фтор

1-N-формил-N-метиламино — 7-хлор-4-оксо-1,4-дигицро-хинолин-З-карбоксилат перемешивают н 25 мл 50 нес./об.%-ного водного раствора водород-фтор-бората при 90-95 С 4 ч. Спустя 1,5 ч постепенно начинается осаждение кристаллов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют для кристаллизации на нсю ночь в холодильнике. На следующее утро выпавшие н осадок кристаллы отфильтровывают и промывают некоторым количест79459 6 воды. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой с холодным абсолютным алкоголем, высушивают. Получают 1,75 г белого кристаллического (б-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-1-(метил-амино)-4-оксо-3-хинолин-карбоксилат-0 -О /-бис (ацетат-О) бора. Разложение 272 С.

После стояния из маточного раствора выкристаллизовывается дополнительно 0,45 r продукта.

Вычислено, /: С 45,55; Н 3)31;

N 3,54.

15 " « Н « 801FN С т .Найдено, Х: С 45,2; Н 3,2;

N 3,6. г

Вычислено, Х: С 57,48; Н 5,73;

N 16,76.

««6Н«эFNgOg

Найдено, Х: С 58) О; Н 5,9;

N 16,9Х.

Получение исходного материала.

0,586 r борной кислоты и 3,28 r уксусного ангидрида подвергают реакции в присутствии 1 мг хлорида цинка, причем температура реакционной смеси повьппается до 46 С. Целую суспензию постепенно нагревают до 100 С и добавляют 2,0 r этил 7-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-1-(формилметил-амино)-4-оксо-3-хинолин-карбоксилата, который предварительно был растворен в

10 мл 96Х-ной по весу на объем уксусной кислоты. Реакционную смесь дополнительно нагревают 2 ч при 110 С.

Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 40 мл холодной

5 15 вом воды. Так получают 4,55 г ангидрида 6-фтор-7-хлор-1-метил-амино-4-оксо- 1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты и дифторборной кислоты.

Выход 93,4Х,Т.пл. 277 С (разложение).

Вычислено, Х: С 41,48; Н 2,22

N 8,79.

С««НтВ3 1 103

Найдено, Х: С 41,59; Н 2,34;

N 8,58.

Пример 4. 0,797 г (б-фтор-7-.

-хлор-1,4-дигидро-.1-(метил-амино) 4-оксо-3-хинолин-карбоксилат-0 -04/-бис (ацетат-О) бора и 0,6 г 1-метил-пиперазина подвергают реакции в присутствии 5 мл диметил-сульфоксида при

110 С 2 ч. Затем добавляют водный раствор 6/-ного по весу на объем гид.— роокиси натрия (5,1 мл) и перемешивают еще 1 ч при 110 С. После этого смесь охлаждают до 40 С и значение рН доводят до 6,5 96Х-ной по весу на объем уксусной кислоты.

Далее смесь охлаждают до комнатной температуры, причем кристаллы выпадают в осадок. Смесь оставляют стоять на всю ночь в холодильнике, после чего разбавляют 15 мл воды и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и холодным метанолом, Получают 0,56 г (84Х) б-фтор-1,4-дигидро-1-(метиламино)-7-(4-метил-пипераэино)-4-оксо-3-хинолин-карбоновой кислоты. После перекристаллизации из диметилформамида разложение при

293оС

Пример 5 0,797 г (б-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-1-(метил-амино)-4-оксо †-хинолинкарбоксилат-0,0 /-бис

3 4 (ацетат-О)-бора и 0,52 пиперазина подвергают реакции в присутствии 5 мл диметилсульфоксида при 110 С 2 ч.

25 Затем к реакционной смеси добавляют

6/-ный по весу на объем раствор гидроокиси натрия (5 мл), после чего слабо кипятит 1 ч. Первые кристаллы осаждаются через 1О мин. Реакционную

30 смесь охлаждают до 40 С в рН доводят до 6,5 добавлением 96Х-ной по весу на объем уксусной кислоты и суспензию разбавляют. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и абс.этанолом. Получают желтовато-бежевые кристаллы б-фтор-1,4"дигидро-1-(метиламино)-7-пиперазино-4-оксо-3-хинолин-карбоновой кислоты (0,42 г

65K) .

4р Вычислено, Х: С 56,24; Н 5,35;

N 17,49.

«15 H «т Р114 0 Э

Найдено, /: С 55,9; Н 5,5;

N 17,8.

45 Пример 6 ° 0,426 г (6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-1-(метиламино)-4-оксо-3-хинолин-карбоксилат-0,О (-бис(пропионат-О) бора и 0,3 r 1"метил-пиперазино подвергают реакции в присут5р ствии 2,5 мл диметилсульфоксида 2 ч при 110 С, Затем добавляют водный раствор 6Х-ного по весу на объем вод-. ного раствора гидроокиси натрия (2,5 мл) и смесь дополнительно нагревают 1 ч при укаэанной выше температуре. После этого реакционную смесь охлаждают до 40 С и рН доводят до

6,5 путем добавления 96Х-ной по весу на объем уксусной кислоты. Кристаллы

1579459 тотчас же выпадают в осадок, Реакционную смесь оставляют стоять на всю ночь в холодильнике и выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают

5 некоторым количеством воды и метанола. В итоге получают 0,22 г (66Х)

6-фтор-1,4 — дигидро-1-(метиламино)-7-(4-метил)пиперазин)4-оксо-3-хинолин-карбоновой кислоты, разлагающейся при 294 С после перекристаллизации о йз диметилформамида. При смешении

Продукта с продуктом по предшествующему примеру в любом соотношении не наблюдается никакого понижения точки плавления.

Получение исходного материала.

1,5 r этил-6-фтор-фтор-1-(N-формил-N-метил-амино)-7-хлор-4-оксо-1, 4-дигидро-хинолин-3-карбоксилата перемешивают в 25 мл 50%-ного по весу на объем водного раствора водородфторборной кислоты при 90-95,С в течение 4 ч. Спустя 4,5 ч начинается осаждение кристаллов, Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем помещают в холодильник и оставляют кристаллизоваться на всю ночь. На следующее утро осевшие кристаллы отАильтровывают и промывают некоторым количеством воды. Таким образом, получают 4,55 r ангидрида

6-фтор-7-хлор-l (ìåòèëàìèíî)-4-оксо-1, 4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты и дифтор борной кислоты, выход

93,4Х. Т.пл. 277 С (разложение).

Вычислено., Х: С 41,48; Н 2,21;

N 8,79.

C (q HgBPgC1N g0 у

Найдено, Х: С 41,59; Н 2 34;

N 8,58.

2,5 г 6-фтор-7-хлор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карббновой кислоты перемешивают в 25 мл

50/-ного по весу на объем водного ра- g5 створа водородфторборной кислоты при

80-90 С 2 ч. Через 45 мин начинается осаждевие кристаллов. Реакционную смесь сначала охлаждают до комнатной температуры, затем оставляют для кристаллизации на 2 ч при О С. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают некоторым количеством воды. Таким путем получают 4,95 r ангидрида 6-Атор-7-хлор-1-метил-амино55

-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-кар боновой. кислоты и дифторборной кислоты.

Выход 84,5Х, т.пл. 277 С (разложение). Смесь продукта полученного указанным здесь образом с любым количеством продукта, полученного соответственно примеру 1, не показывают какойлибо депрессии точки плавления.

Смесь 1,42 r борной кислоты и

10,6 r пропионного ангидрида перемешивают при 100 С 15 мин, после чего реакционную смесь нагревают до температуры кипения. Через 30 мин температуру реакционной смеси понижают до

110 С и добавляют 4,2 г 6-фтор-7-хлор-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты.

Через несколько минут начинается осаждение кристаллов. Реакционную смесь перемешивают при 110 С 2 ч, охлаждают до 10 С, после чего до кристаллической суспензии добавляют 20 мл воды и 20 мл этанола. Реакционную смесь оставляют для кристаллизации в холодильнике на всю ночь. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. В итоге получают 6 12 r (6-фтор-7-хлор-1—

-метиламино-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновая кислота-бор-дипропионилокси)-ангидрида. Выход 93,5Х, т.пл. 215 С (разложение).

Вычислено, %: С 47,86; Н 4,01:; ,N 6,56.

C „Н <713CINR07.

Найдено, Х: С 48,07; Н 3,87;

N 6,48, Ф о р мул а и з о бр е т ения

1. Способ получения производных

1-метиламинохинолинкарбоновой кислоты общей формулы I

С00Н

NH сн, где R, — пиперазинил или 4-метилпиперазинил, или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот взаимодействием производного 1,4-дигидрохинолина с пиперазином общей формулы II

1579459 в качестве органического растворителя используют апротонный диполярный растворитель, процесс проводят при

70- 120 С и полученное соединение выделяют или подвергают щелочному гидролизу с выделением целевого .продук- та в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и. и с я тем, что процесс взаимодействия соединения формулы II с образованием формулы III осуществляют в присутствии средства, связывающего .

15 кислоту °

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и — ч а ю шийся тем, что в качестве связывающего кислоту срецства используют избыток соединения общей формулы II.

4. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве гидролизующего агента используют гидроокись щелочного металла. где К вЂ” водород или метил, при нагревании в среде органического растворителя, отличающийся тем что с целью повышения выхода цеУ Э

5 левого продукта и сокращения времени проведения процесса, в качестве производного 1,4-дигидрохинолина используют соединение общей формулы III где К и К вЂ” галоген, алифатическая

С -С ацилоксигруппа, Составитель Г. Жукова

Техред Л.Олийнык Корректор М. Самборская

Ф

Редактор А. Долинич

3аказ 1925 Тираж 331 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". г.Ужгород, ул. Гагарина,101