Способ получения производных пурина

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производных пурина общей ф-лы HO-C=N-C(NH 2) = N-C=C-N=CH-N-CH 2-AR, где AR - 3-пиридинил, 2-пиридинил, 3-метил-2-тиенил, 2-метил-3-тиенил, 3 - тиенил, которые обладают энзимингибирующей способностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения общей ф-лы O=C - NH - C(NH 2) = N - CX 1 = CX 2, где X 1 - NH - CH 2AR

X 2 - NH - CH = O

AR - см. выше, с муравьиной кислотой и формамидом. Новые соединения получают с выходом 11,3 - 76%. Активиная концентрация для ингибирования Т-деоксигуанозина (10 мкмоль)ИК 50 = 0,49 - 54,1 мкмоль, а для ингибирования пуриннуклеозидфосфорилазного энзима ИК 50 = 0,085 - 21,9 мкмоль. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУ6ЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ б с

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO И306РЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ при гйкт ссср (21) 3971351/23-04 (22) 11.10.85 (31) 660152 (32) 12. 10.84 (33) -US (46) 15.08.90. Бюп. ¹ 30 (71) Варнер-Ламберт Компани (US) (72) Джэгэдиш С.Сиркар и Гарри В.Пинтер (US) (53) 547.847. 1.07(088.8)

I (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с ° 87. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производИзобретение относится к способу получения производных пурина — новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — способ получения новых производных пурина, обладающих более высокой энзимингибирующей а способностью.

Пример 1. 9-1(3-Ниридинил1-метил|- гуанин.

15,8 мп (О, 1517 моль) 3-пиридилметиламина, вводят в суспензию 14,45 г (0,0758 моль) 2-амино-6-хлор-4-оксиÄÄSUÄÄ 1586514 А 5 (51)5 С 07 D 473/18, А 61 K 31/52

2 аых пуРпаа общей ф-лы HO-E=N-C(NH )=

=11-С=С-N=CH-N-СНУ-Ar где Ar — 3-пиридинил, 2 — пиридинил, З-метил-2-тиенил, 2-метил-3-тиенил, З-тиенил, которые обладают энзимингибирующей способностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых боы лее активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения общей A-лы 0 С-NH-С(NH )=N-ÑÕ„=СХ, где Х1 — NH-СН Аг; Х вЂ” NH-СН=О; Ar см. выше, с муравьиной кислотой и формамидом. Новые соединения получают с выходом 11,3-76Å. Активная концентрация для ингибирования Т-деоксигуанозина (10 мкмоль) ИК - =0,49-54, 1 мкмоль, ® а для ингибирования пуриннуклеозидфосфорилазного энзима ИК =0,085

21,9 мкмоль. 1 табл, -5-нитропиримидина в 600 ип изопропанола, Зту смесь выдерживают при темпе- ратуре кипения с обратным холодильни- ьФ ком в течение 2 ч, а затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, в осадок выпадает 2-амино-4-окси-6- ((3-пиридил)-метиламин1-5-нитропиримидин. Продукт отфильтровывают промывают водой и сушат на воз- (Ф4 духе.

25,32 r сырого нитропиримидина, полученного,как указано выше,суспендируют в 150 мл формамида и 50 мл 90Х-й муравьиной кислоты, после чего сус1586514 пензию подогревают иа водяной бане о. до 70 С. Далее в эту суспензию осторожно добавляют дитионат натрия без предварительного охлаждения, а затем сМесь кипятят в течение 15-20 мин, Реакционную смесь разбавляют 300 мп горячей воды, обрабатывают древесным угдем, после чего кипятят в течение доолнительных 20-25 мин фильтруют чеез целит, охлаждают и концентрируют ри пониженном давлении, в результате его получают 100 r формамидопиримидиа (т.пл. 226-229 С, который собирают ильтрованием, промывают ацетоном и f5 ыс шивают в вакууме при 56 С.

Указанный продукт повторно суспенируют в 100 мл формамида и 8 мл муавьиной кислоты, после чего смесь выерживают при температуре кипения с 20 братным холодильником в течение 3,5 ч

ыливают в 400 мл смеси воды со льом, а затем фильтруют. В результате вух кристаллизаций из кипящей воды получают 4,5 r (24,3Х) аналитического 25 образца целевого продукта с т.пл. свьппе 300 С.

Пример 2. С использованием соответствующих гетероалкил- или заме,щенных гетероарилметиламинов повторя- 30 ют процедуру, описанную в примере 1,,в результате чего получают следующие 9-(гетероарил или замещенных гетероарил)-метилгуанины:

9-(2-Тиенилметил)-гуанин, т.пл. свыше 300 С, 62,4 г (48,6/);

9- ((2-Пиридинил)-метил)-гуанин, т„пл. свьппе 300 С, 4,0 r (22,4Х);

9-(2-Фуранилметил)-гуанин, т.пл.

296-299 С (с разложением) 6,8 г (22,9Х);

9- (3-Метил-2-тиенил) -метил j-гуанин, т.пл. свьппе 290 С (с разложением), о

4,9 r (11,3X)X);

9- ((2-Метил-3-тиенил)-метил1-rya- 45 нин, т.пл. свьппе 270 С (с разложени— ем), 8,9 r (76 Х).

9-(3-Тиенилметил)-гуанин, т.пл.

320-322 С (с разложением), 1,04 r (45 Х). 50

Проведены биологические испытания производных пурина, полученных в условиях предлагаемого способа.

Определено, что они относятся к категории малотоксичных соединений.

В таблице приведены результаты испытаний,демонстрирующих ингибирование пуриннуклеозидфосфорилазнorо (ПНФ-4) энзима, предлагаемыми и известными соединениями 6-(1-метил-4-нитроимидазол-5-)-меркаптопурин.

Ингибирующее действие на ПНФ-4-измеряют радиохимическим путем, определяя образование (146 1-гипоксантина иэ (140 -инозина с использованием эритроцитов человека в качестве источника энзима, Из таблицы видно, что предлагаемые соединения используются в значительно меньших концентрациях, чем 6-(1-метил-4-нитроимидазол-5-)-меркаптопурин.

Установлено также, что те же соединения в ходе проведения стандартного испытания (НТБА-1) проявляли селективную цитотоксичность в отношении

T-клеток в присутствии 2-деоксигуано/ зина в том же самом концентрационном интервале и отсутствие токсичности в отношении В-клеток в присутствии того же количества 2 -деоксигуанозина.

Полученные результаты сведены в таблице.

Проведенные испытания показали, что соединения, полученные в условиях предлагаемого способа, малотоксичны и обладают более высоким энзимингибирующим и цитотоксическим действием.

Формула изобретения

Способ, получения производных пурина общей формулы (I)

0Н

ХА! H

М ж

CH>At. где Ar "З-пиридинил, 2-пиридинил, З-метил-2-тиенил, 2-метил-З-тиенил, З-тиенил, отличающийся тем, что соединения формулы (II)

О щ нсно ! н NA NHCH2ëf. где значения радикалов определены выше, подвергают взаимодействию с муравьиной кислотой и формамидом.

1586514

ПНФ-4 ИК,, мкмоль

Пример

Испытуемое соединение I,где Ar:

300

Составитель В. Волкова

Техред Л.Серд окоэа Корректор Т. Палий

Редактор М. Недолуженко

Заказ 2333 Тираж 322 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ф-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óærîðoä, ул. Гагарина,101

2

4

6

3-Пиридил

2-Тиенил

2-Фуранил

3-Тиенил

2-Тиенил-3-метил

3-Тиенил-2-метил

СН -2-ТИ

6-(1-Метил-4-нитроимидазол-5-)-меркаптопурин (известное) 21,9

0,17

0,25

0,085

4,05

1,72

6,25

НТВА- f.

Т-деоксигуанозин (10 мкмоль)

ИК5р

54,1

0,83

2,57

0,49

8,6

18,2

17,6