Способ получения гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности гетероциклозамещенных толунитрилов общей формулы W - CR 1R 2 - C 6H 4 - CN, где R 1 - H

R 2 - фенил, замещенный цианогруппой

W - 1 - имидазолил, 1-(1, 2, 4-или 1, 3, 4-)триазолил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут конденсацией соединения формулы W-CH 2-C 6H 4-CN, где W см. выше, с п-фторбензонитрилом в щелочной среде с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения в 700 - 2300 раз более эффективно ингибируют ароматазу, чем тестолактон. 2 табл.

СО!03 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 .Ql

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4203999/23-04 (22) 18.01 88 (23) 06.03 ° 87 (31) 837489 (32) 07.03.86 (33) US (46) 07 ° 07.90. Бюл. № 25 (62) 4202145/04 (71) Циба-Гейги АГ (СН) (72) Роберт Мэфьюс Баумэí (GB), Ронэлд Эдуард Стил (US) и Лесли

Джонстэн Браун (GB) (53) 547,781.785.07(088.8) (56) Вейганд-ХиЛьгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M.:

Химия, 1968, с.763. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛОЗАМЕЦ1ЕННЫХ ТОЛУНИТРИЛОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕ!ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероцикИзобретение относится к способу получения новых гетероциклозамещенных толунитрилов, обладаюших ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — синтез новых толунитрилов, по своей активности превосходящих применяемый для тех же целей препарат — тестолактон.

Пример I. а. Суспензию трет-бутилата калия (61,6 r) в DMF. (500 мл) перемешивают и охлаждают до -10 С (ванна лед-соль), раствор 4-(!-имидазолилметил)-бензонитрила (45,6 r) в DMF (250 мл) добавляют так,чтобы реакционная смесь оставалась ври температуре ни„,SUÄÄ 1577695 АЗ () С 07, D 233/64, 249/08//

А 61 К 31/41, 31/415

2 лических соединений, в частности гетероциклозамещенных толунитрилов общей формулы W-СК„К - СаН, — CN где R Н, Р. — фенил, замещенный цианогруппой W-I-имидазолил, 1-(1,2, 4-или 1 3,4-) триазолил, или их фармацевтически приемлемых солей, обла-. дающих ценными фармакологическими свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных соединений указанного. класса. Синтез ведут конденсацией соединения формулы У-СНд- С6Н—

CN где W см.выше с и-фторбензонитрилом в щелочной среде с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения в

700-2300 раз более эффективно ингиби руЫт ароматазу, чем тестолактон, 3 табл..же 0"С. Результирующий раствор перемешивают при О С в течение 0,5 ч, а затем добавляют раствор 4-фторбензонитрила (38,3 r) в DMF (100 мл), поддерживая температуру реакции ниже

D 5 С. Спустя 0,75 ч реакционную смесь нейтрализуют до рН 7 добавлением достаточного количества 3 н.НС1, основную массу растворителей затем удаляют нри пониженном давлении. Остаток растворяют водой (500 мл) и неочищенный продукт экстрагируют в этилацетат (Зх200 мл). Объединенные экстракты затем экстрагируют 3 н. НС1 (Зх

x!50 мл), после промывки последних кислотных экстрактов этилацетатом

1577695

Таблица l

3,5

ll 5

8000

la

2а

Тестолактон

Таблица 2

Соединение по примеру

0,3

la

2а

Таблица 3

1 а (гемисукцианат) .

2а

Сравнительное соедине"

0,3 (100 мл) раствор подщелачивают (до рН 8) с помощью 6 н. гидроокиси аммония и продукт снова зкстрагируют в этилацетат (Зх150 мл).ОбъединенНые экстракты осушают (МдЯО ),обесцвечивают обработкой древесным углем, затем выпаривают с получением неочищенного 4- (альфа-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил)-бензонитрила в виде масла. Этот материал растворяют в изопропаноле (250 мл),теплый раствор перемешивают с янтарной кис отой (14,4 г).После разбавления 1иэтиловым эфиром (100 мл) и переме- 15 .1".ивания при KoMHaTHokI температуре отделяется гемисукцинатная соль, Соль

Отфильтровывают, промывают небольшим

Количеством холодного изопропанола, а затем сушат на воздухе с получением гемисукцината 4-(альфа-(цианофеяил)-1-имидазолилметил -бензонитрила, т.пл. 149-150 С. Гемифума- ратная соль имеет т.пл. 157I

1 58 С. Подобным образом получают . 25 следующие соединения, б. 4-.(альфа-{2-цианофенил)-l-имидазолилметил)"бензонитрил, ИК {CN)

2240 см, М/е 384; гидрохлористая

Соль (гигроскопическая), т.пл.90 С (разл.) .

Пример 2 ° а. 4 (-) (l .2,4-Триазолил) -метил)—

"бензонитрил подвергают взаимодейст35 вию с трет,бутилатом калия и 4-фторбензонитрилом по методике примера 1 с получением 4-(альфа-(4-цианофенил)1-(1,2,4-триазолил)метил)-бензонитрила, т.пл., 181-1 83 С.

40 б. 4-(1-(1,3,4-триазолил) метил -бенэонитрил аналогичным образом подвергают взаимодействию с 4-фторбензонитрилом с получением 4-(альфа(4-цианофенил)-1-{1,3,4-триаэолил)метил)-бензонитрила, т.пл.239-243 С.

Известным методом определяют значения 1С т.е. концентрации, при

- .80 которых обнаруживается ингибирование ароматазы в 50%. В случае срав50 нительного вещества теутолактон (Теа1ас®, Fludestrin. ). речь идет об имеющемся в продаже испытанном препарате, который также ингибирует apоматазу и поэтому используется

55 дл я лечения далеко зашедшего рака, ! груди у женщин в период после наступления менонаузы. Результаты приведены в табл.1.

Соединение no IC (ингибиров ание примеру ароматаэы) HMQJIb/ë

Из приведенного следует,что предлагаемые соединения приблизительно в 700-2300 раз более эффективны,чем имеющийся в продаже тестолактон. Предлагаемые соединения приводят к значительно лучшему результату лечения.

Ингибированйе in vivo ароматазной активности.

Испытание: подавление гипертрофии матки, вызываемое андростендионом, которое свидедельствует об ингибировании ароматазы, в незрелых крысахсамках. Результаты приведены в табл.2, Минимальная пероральная доза, индуцирующая су" щественное подавление гипертрофии матки, мкг/кг " Испытание по Дуннету (Dunnett

t-Test); 2р <0,01.

Ингибирование in viva ароматаэной активности, Испытание: подавление гипертрофии матки, вйзываемое, андростендионом, которое свидетельствует об ингибиравании ароматазы, в незрелых крысахсамках. Результаты приведены в табл.3, 1577695 6

\ где R — водород;

R — фенил замещенный циано l

S группой;

l-имидазолил-l-(1,2,4- или

1,3,4-)триазолил, или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и и с. я тем, что, в щелочных условиях конденси- руют соединение формулы

Продолжение табл.3

1. ние 1-Хлор-4- -(4-хлорфенил) .-1-имида:золилметил бензол

100

Составитель Г.Жукова

Техред М.Ходанич Корректор Л.Патай

Редактор А.Мотыль

Заказ 1857

Тираж 331

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж--35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, t01

" Испытание по Дуннетту (Dunnett

t-Test); 2р ..0,01.

Ю

Формула изобретения

Способ получения гетероциклоза мещенных толунитрилов общей формулы Щ-с=и

Vf- С

Bg

15 где 11 имеет указанное значение

1 с и-фторбенэонитрилом и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде. соли,