Гидрохлориды производных 4-амино-3-[n-(аминоацетил)амино] кумарина, обладающие местно-анестезирующей активностью
Изобретение касается замещенных аминокумарина, в частности гидрохлоридов производных 4-амино-3-[N(аминоацетил)амино] кумарина общей формулы 
где а) R = Н, R1 = н - С4Н9, R2 и R3 = -(СН2)4-; б) R = R1 = -С2Н5; R2 и R3 = -(СН2)4-; в) R = R1 = С2Н5; R2 = R3 = С2Н5; г) R и R1 = -(СН2)5; R2 и R3 = -(СН2)5-; д) R и R1 = -(СН2)5-; R2 и R3 = -(СН2)4-; е) R и R1 = -(СН2)5-; R2 = R3 = С2Н5, обладающих местноанестезирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых, более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией, например, 4-н-бутиламино-3-[N-(хлорацетил)амино] кумарина с пирролидином при кипячении в среде абсолютного диоксана. Выход, %; т. пл., oС; брутто ф-лы; глубина анестезии через 5 и 60 мин при концентрации (%); длительность анестезии, мин; токсичность, ЛД50; мг/кг: а) 89; 219 - 221; C19H26ClN3O3; 100 и 36,8 (2); 30,5 
4,6; 230 12,4; б) 63; 201 - 202; C19H26ClN3O3; 100 и 100 (1); 62,5 3,3; 44 6,2; в) 65; 182 - 183; C19H28ClN3O3; 100 и 100 (1); 64,5 2,8; 65 3,8; г) 82; 141 - 142; C21H28ClN3O2 0,5 H2O; 100 и 12,8 (1); 53,8 2,2; 60 8,4; д) 79; 146 - 147; C20H28ClN3R3 
0,25 H2O; е) 84; 186 - 188; C20H28ClN3O3; 100 и 55,3 (1); 68,5 2,6; 50 6,6. 5 табл.
Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, а именно к гидрохлоридам производных 4-амино-3-[N-(аминоацетил)амино]кумари-на, обладающим местноанестезирующей активностью. Указанное свойство позволяет предполагать возможность использования новых соединений в медицине. Целью изобретения является изыскание в ряду производных кумарина новых соединений, обладающих более высоким анестезирующим эффектом при терминальной анестезии. П р и м е р 1. Гидрохлорид 4-н-бутиламино-3-[N-(пирролидиноацетил)амино] ку-марина (Iа). К суспензии 3,08 г (0,01 моль) 4-н-бутиламино-3-[N-(хлорацетил)амино] кумарина в 100 мл абсолютного диоксана прибавляют по каплям при перемешивании 1,56 г (0,22 моль) пирролидина и кипятят при перемешивании в течение 3 ч. Полученный раствор охлаждают, фильтруют и упаривают. Остаток растирают с водой, образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе, затем растворяют в 30 мл абсолютного спирта. Раствор обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода и оставляют на 1 ч при охлаждении. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и эфиром. Получают 3,4 г (89%) вещества Iа, т.пл. 219-221оС (с разложением абсолютного спирта). Найдено, С 60,4; Н 7,1; Cl 9,4; N 11,2. C19H26ClN3O3 Вычислено, C 60,1; H 6,9; Cl 9,3; N 11,1. П р и м е р 2. Гидрохлорид 4-диэтиламино-3-[N-(пирролидиноацетил)амино] кума-рина (Iб). Получен аналогично предыдущему из 2,5 г (0,008 моль) 4-диэтиламино-3-[N-(хлорацетил)амино] кумарина и 1,28 г (0,018 моль) пирролидина в 40 мл абсолютного диоксана с последующей обработкой раствора основания (т.пл. 139-141оС) в абсолютном спирте спиртовым раствором хлористого водорода. Выход 1,9 г (63% т.пл. 201-202оС (с разложением абсолютный спирта). Найдено, C 59,7; H 6,9; Cl 9,3; N 11,3. C19H26ClN3O3 Вычислено, C 60,1; H 6,9; Cl 9,3; N 11,1. П р и м е р 3. Гидрохлорид 4-диэтиламино-3-[N-(диэтиламиноацетил)амино] кума- рина (Iв). Получен аналогично предыдущему из 2,5 г (0,008 моль) 4-диэтиламино-3-[N-(хлорацетил)амино]кумарина и 1,2 г (0,016 моль) диэтиламина с последующей обработкой раствора основания (т.пл. 86-87оС) в абсолютном спирте спиртовым раствором хлористого водорода. Выход 2,0 г (65%), т.пл. 182-183оС (с разложением, абсолютный спирт). Найдено, С 59,7; Н 7,2; Cl 9,4; N 10,9. C19H28ClN3O3 Вычислено, C 59,7; H 7,4; 9,3; N 11,0. П р и м е р 4. Гидрохлорид 4-пиперидино-3-[N-(пиперидиноацетил)амино] кума- рина (Iг). Получен аналогично предыдущему из 2,5 г (0,0078 моль) 4-пиперидино-3-[N-(хлорацетил)амино]кумарина и 1,32 г (0,016 моль) пиперидина с последующей обработкой раствора основания (т.пл. 136-137оС) в абсолютном спирте спиртовым раствором хлористого водорода. Выход 2,6 г (82%), т.пл. 141-142оС (с разложением, абсолютный спирт). Найдено, C 60,8; H 7,2; Cl 8,4; N 9,7. C21H28ClN3O2 0,5 
H2O Вычислено, C 60,8; H 7,0; Cl 8,5; N 10,1. П р и м е р 5. Гидрохлорид 4-пиперидино-3-[N-(пирролидиноацетил)амино] кума- рина (Iд). Получен аналогично предыдущему из 2,5 г (0,0078 моль) 4-пиперидино-3-[N-(хлорацетил)амино]-кумарина и 1,14 г (0,016 моль) пирролидина с последующей обработкой раствора основания (т.пл. 136-137оС) в абсолютном спирте спиртовым раствором хлористого водорода. Выход 2,4 г (79%), т.пл. 146-147оС (с разложением, абсолютный спирт). Найдено, C 60,6; H 7,2; Cl 8,4;N 10,4. C20H26ClN3O3 0,25 H2O Вычислено, C 60,6; H 6,7; Cl 8,9; N 10,6. П р и м е р 6. Гидрохлорид-4-пиперидино-3-[N-(диэтиламиноацетил)амино] кума- рина (Ie). Получен аналогично предыдущему из 2,5 г (0,0078 моль) 4-пиперидино-3-[N-(хлорацетил)амино] кумарина и 1,17 г (0,016 моль) диэтиламина с последующей обработкой раствора основания (т.пл. 114-115оС) в абсолютном спирте спиртовым раствором хлористого водорода. Выход 2,6 г (84%), т.пл. 186-188оС (с разложением, абсолютный спирт). Найдено, C 60,9; H 7,5; Cl 9,0; N 10,7. C20H28ClN3O3 Вычислено, C 61,0; H 7,2; Cl 9,0; N 10,7. Структура новых соединений подтверждена также данными ИК-спектроскопии и самой постадийной схемой синтеза. Полученные гидрохлориды представляют собой белые, высокоплавкие кристаллические вещества, растворимые в воде и нерастворимые в эфире, ароматических углеводородах. Изучена анестезирующая активность новых соединений при проводниковой, инфильтрационной и терминальной анестезии, острая токсичность и местное раздражающее действие. Активность новых соединений при проводниковой анестезии изучена в опытах на мышах с использование теста "tail flick" (термическое раздражение хвоста) на кроликах "болевым" методом. Для сравнения использовали препараты тримекаин и новокаин. Результаты приведены в табл. 1-3. Способность новых соединений вызывать терминальную анестезию исследовали на роговице глаза кроликов с помощью метода Ренье. Определяли время наступления анестезии, ее глубину (вычисляли индекс Ренье) и длительность. Анестезирующее действие изучаемого вещества в растворах разной концентрации оценивали по результатам 8 опытов (со стандартной средней ошибкой). Для сравнения использовали известные местно-анестезирующие препараты: тримекаин, кокаин, дикаин и пиромекаин. Результаты представлены в табл. 4. Острую токсичность изучали на белых мышах по методу "Behren's". Результаты представлены в табл. 5. Наличие местного раздражающего действия определяли по методу "Setnicar" (действие на ткани глаза кролика). Результаты приведены в табл. 5. Как видно из данных табл. 1-4, новые соединения вызывают быстро наступающую, глубокую и длительную проводниковую, инфильтрационную и терминальную анестезию. При проводниковой анестезии (см. табл. 1) соединение Ia (2%-ный раствор) более активно, чем новокаин (5%-ный раствор), и действует длительнее 21%-ного раствора тримекаина в 1,2 раза (см. табл. 1 и 3), имея в 1,3 раза меньшую, чем он, токсичность (см. табл. 5). Соединения Iг и Iе вызывают проводниковую анестезию при в 5 раз меньшей концентрации раствора, чем новокаин, причем при этом соединение Iг приближается по активности к новокаину, а соединение Ie значительно превосходит новокаин по глубине анестезирующего эффекта. Соединения Iб, Iв, Iд и 1%-ной концентрации раствора превосходят по активности не только 5%-ный раствор новокаина, но и 2%-ный раствор тримекаина (в 1,5-2,0 раза). При инфильтрационной анестезии (см. табл. 2) соединения Iг-Iе в 1%-ной концентрации раствора действуют на уровне 5%-ного раствора новокаина, а соединение Ia (2%-ный раствор) по началу и глубине эффекта сравнимо с действием 2% -ного раствора тримекаина, при этом действие соединения Iа в 1,3 раза более длительно, чем тримекаина (см. табл. 2 и 3). 1%-ные растворы соединений Iб и Iв действуют аналогично 2%-ному раствору тримекаина. Новые соединения высокоактивны при терминальной анестезии (см. табл. 4). Соединение Iа вызывает в 1,5 раза более глубокую терминальную анестезию, чем тримекаин и кокаин в 1%-ной концентрации раствора, имея в 1,3 и 3 раза соответственно меньшую по сравнению с ними токсичность (см. табл. 5). 0,25%-ные растворы соединений Iб-Iг действуют аналогично 1%-ным растворам пиромекаина и дикаина и превосходят более чем в 2 раза, по началу, глубине и длительности анестезирующего эффекта 1%-ные растворы тримекаина и кокаина. Кроме этого, соединения Iб-Iг в 1,7-2,3 раза менее токсичны, чем дикаин. Наиболее активны при терминальной анестезии соединения Iд и Ie, которые уже в 0,05%-ной концентрации раствора дают максимальный индекс Ренье, равный 1300, в то время как тримекаин не способен вызывать аналогичную анестезию даже в концентрации раствора 8% а высокоактивные препараты, применяемые в практике для терминальной анестезии (дикаин и пиромекаин) имеют такой индекс Ренье только при в 20 раз большей концентрации раствора, чем новые соединения. Изучение острой токсичности показало, что новые соединения Iб-Iе в 1,7-2,5 раза менее токсичны, чем дикаин, а соединение Iа менее токсично чем тримекаин, пиромекаин, кокаин и дикаин в 1,3, 1,2, 3 и 9 раз соответственно (см. табл. 5). Новые соединения Ia-Ie во всех изученных концентрациях растворов не оказывают местно-раздражающего действия на ткани глаза кролика. Таким образом, фармакологические исследования показали, что гидрохлориды производных 4-амино-3-[N-(аминоацетил)амино]кумарина обладают высокой активностью при всех изученных видах анестезии. При проводниковой и инфильтрационной анестезии все новые соединения превосходят по активности новокаин, а многие и тримекаин, причем большая часть новых соединений при этих видах обезболивания проявляет высокую анестезирующую активность при в 2-5 раз меньших концентрациях раствора, чем препараты сравнения. Менее токсично и высокоактивно при проводниковой и инфильтрационной анестезии соединение Ia гидрохлорид 3-(н-бутиламино)-3-[N-(пирролидиноацетил)амино]ку-марина, которое вызывает глубокую и более продолжительную анестезию, чем тримекаин и новокаин и 3-(1-пирролидино)ацетамидокумарин (последний вызывает проводниковую анестезию, равную по силе новокаину, в концентрации в 1,75 раза меньшей, чем новокаин). При терминальной анестезии все новые соединения превосходят тримекаин по началу, глубине и длительности анестезирующего действия. Наиболее выраженная анестезирующая активность выявлена у соединений Iб-Iе. Эти соединения отличаются от кокаина, пиромекаина и дикаина тем, что способны вызывать быстро наступающую, глубокую и длительную терминальную анестезию в малых концентрациях растворов (0,05-0,25%), в 4-20 раз меньших, чем у известных препаратов.
Формула изобретения
Гидрохлориды производных 4-амино-3-[N-(аминоацетил)амино]кумарина общей формулы
где R= H, R1= н-C4H9, а R2-R3= -(CH2)4-; при R=R1= -C2H5, R2 - R3= -(CH2)4- или R2= R3= C2H5; при R-R1= -(CH2)5- R2-R3= -(CH2)5- или -(CH2)4-, или R2=R3= -C2H5,
обладающие местно-анестезирующей активностью.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3
