Способ получения аминопропанольных производных 3-(2- оксифенил)-1-пропанона или их фармакологически приемлемых солей

 

Изобретение относятся к алканопаминам, в частности к получению амкнопропанольных производных 3-(2-оксифенил)-1-пропанона ф-зш CH2-CH2-COHfj :fy(n) Чо-сн2-сн(оньсн2-щ где R и Rg.- одинаковые или различные Н, C -Cg-алкил, циклоалкил, оксиалкил или низшая алкоксиалкилгруппа или R | и R +N-насыщенное гетероцик (Лическое кольцо, выбранное из группы: пиперидин, морфолин или пиперазин, причем пиперидин может быть замещен оксигруппой, зпиперазин -С -С -алкиль ной группой; 1Ц-Н или метоксил; Р4 Н, алкил или С -Сз-алкоксил; п - t-3, или их фармакологически приемлемых солей, обладающих антиаритмическим действием. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из феноксипроизводного и амина ф-лы , где R,, и R2 - указано выше, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли. 1 табл. 8 (Л О ьр 00 00 СП ел

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ пРи Гннт сссР

1 (21) 4356029/04 (22) 22.06.88 (3 i ) 87109015. 5 . (32) 23. )6.87 (33) ЕР (46) 15.02.91. Бюн. Р 6 (71) Хелод арм В.Петрик ГмбХ Уид Ко.

КГ (VS) (72) Герд Петрик и Клеменс Шуберт (DE) (53) 547.233.0? (088.8) (56) EP Р 075207, кл. С 07 С 93/06, 1983.

Выложенная заявка ФРГ Р 3226863, кл. С 07 D 97/10, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АИИНОПРОПАНОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДННХ 3-(2-ОКСИФЕНИЛ) -1.—

IIPOIIAHOHA ИПИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЯХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к алканол-! аминам, в частности к получению амннопропанольных производных 3- (2-оксифенил) -1-пропанона h-пы

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-(2-оксифенил)-1-пропанона и их солей, обладающих антиари-,мическим действием.

Целью изобретения является разработка способа получения новых алканоламинов, обладающих более высокой антиаритмнческой активностью. П р и и е р 1. 1-(3,4-Диметоксифенил) -3-(2 -(2-окси-3-н-пропиламиноI

„.80„„1628855 А (5I)5 С 07 С 217/72, С 07 D 295/088

2 сн,-сн,-со- > " "

R ©

О-СН;СН(ОН)-СН;NR1RZ где R и Н вЂ” одинаковые или различные Н, (;2-(,á-алил» цик оалкил, оксиалкил или низшая алкоксиалкилгруппа или R(и R +N-насыщенное гетероцик(лическое кольцо, выбранное из группы: пиперидин, морфолин или пиперазин, причем. пиперидин может быть замещен оксигруппой, апиперазин †(; -С>-алкильной группой; R -Н илиметоксил; R - H, алкил или (1 С -алкоксил Q — 1 3 или их фармакологически приемлемых солей, обладающих антиаритмическим действием. Цель — разработка способа получения более активных соединений.

Получение ведут из феноксипроизнодного и амина ф-лы НИК()1, где К,(и R — указано ныне, с последующим ныделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли. 1 табл. пропокси)"фенил -1-пропанон гидрохпорид.

11 3 г (0,033 моль) 1-(3,4-днметоксифенил)-3- (1,2-эпокси-3-пропоксн Ъ» (фенил)-1-пропанона и 5,9 г (pl . (0,099 моль) н-пропиламина растворяют в 100 мл метанола и н течение

3,5 ч нагревают в колбе с дефлегматоI ром. Растворитель и избыточное количество амина удаляют при пониженном

1628855 давлении. Маслянистый остаток растворяют в 150 мп изопропанола и добавляют к нему концентрированную соляную кислоту. После нагревания и охлаждения раствора образующиеся кристаллы отделяют, высунивают и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 8,2 r (56Х). Т.пл. 126 0.

Аналогичным способом били получены следующие соединения (примеры 2-49):

1»

2) 1-(3,4-диметоксифенил)-3- (2 -(2окси-3-трет . -пентиламинапропокси) -фенил)-.1-пропанон гидрохлорид. Т.пл.

151-15?О С;

3) 1-(3,4-диметоксифенил) -3- j7. -(2окси-3-морфолинопропокси)-фенил -1пропанон гидрохлорид. Т. пл. 150151о Г;, 2О

4 ) 1- (3, 4-диметоксифенил) -3- ?— (2-окси-3 -изопропиламинопропокси)фенил -1-пропанон гидрохлорид.

Т.пл. 135-136 Ñ

5) 1-(3,4-диметоксифенил)-3- p — 25. (2-окси-З-трет.бутиламинопропокси)— . фенил -1-пропанон гидрохлорид.

T . .пл. 164-165 С;

6) 1-(3,4-диметоксифенил) -3-. f2 -. (2-окси-3-пиперидинопропокси)-фенил —

-1-пропанон гидрохлорнд. Т.пл. 124125"С;

7) 1 — (3,4-лиметоксиаеннл)-3-(7. (2-окси-3-(2-оксиэтиламино)-пропокси)фенил -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл.

109-110ОС;

8) 1-(3,4-диметоксифенил)-3-$2 — 2-окси-3-(?-оксиэтиламино)-пропокси)— фенил -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 146-147, 5 С;

9) 1-(3,5-диметоксифенил) -3-(2 —

Г

2-о кси-3- (1 -оксиб ут-2-илами но ) -пропокси -фенил -1-пропанон оксалат. т.пл. 195-197 С;

10) .1 — (3, 4, 5-триметоксифенил) -3(2 -(2-окси-3-трет. — пентиламинопроl покси) -фенил -1-пропанон гидр охлорид.

Ò.пл. 179-180 С;

11) 1- (3, 4, 5-триметоксифенил) -32 — (7.-окси-3-н-пр опиламинопропокси)—

1 о 50 фенил -1-пропанон. т.пл, 140-142 С;

12) 1- (3,4, 5-триметок сифе нил) -3Г(2 — (2-окси-3-и зопропиламинопропокси)— фенил)-1-пропанон гидрохлорид. Т.пл.

161-16?О С;

13) 1-(3,4, 5-триметоксифенил) -3-.

2 -(2-окси-3-трет-бутиламинопропокI си) -фенил)-1-пропанон гидрохлорид.

Т.пл. 178,,5-179,5

14) 1-(3,4,5-триметоксифенил)-3L-

2 -(2-окси-3-пиперидинопропокси) -фенил1-1-пропанон гидрохлорид. Т.пл.

148, 5-.150 ;

15) 1-(3,4, 5-триметоксифенил) -3t

2 -(2-окси-3-морфолинопропокси)-фенил -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл.

166 5-167 5О С;

16) 1-(3,4,5-триметоксифенил) -32 -(2-окси-3" циклогексиламинопропокси)-фенил -1-пропанон гидрохлорид.

Т. пл. 158, 5-159, 5 (;;

1 7) 1- (3, 4, 5-триметоксифенил) -3.ГI

2 -(2-окси-3-пиперидинопропокси)— фенил -1-пропанон гидрохлорид.

Т.пл. 133-134 С;

18) 1-(2,4,6-триметилфенил) -32 — (2-окси-3-н-пропиламинопропокси)— фенил)-1-пропанои оксалат. Т;пл.

184-185ОС;

19} 1- (2, 4, 6-триметилфенил) -3(2 -(2-окси-3-третбутиламинопропокси)фенил -1-пропанон оксалат. Т.пл. 148150ОС3

20} 1-(2;4,6-триметилфенил)-3-(2(2-окси-3-трет.-пентиламинопропокси)Аенил)-1-пропанон гнпроклорип. Т.пл.

118-120 С;

21) 1- (2, 4, 6-триметилфенил) -3- (2— (2-окси-3-и зопропилами нопропокси)— фенил -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл.

111 11?оС;

22) 1-(2,4, 6-триметилфенил) -3- (? (2-окси-3-морфолинопропокси)-фейип)"

1-пропанон гидрохлорид. T.ïë. 132133 С;

23) 1-фенил-3- 2 -. (2-оксй-3-третпентиламийопропокси) -4-метоксифенил) 1-пропанон оксалат . Т. пл. 1 18-120О С;

24) 1-(3-метоксифенил) -3- ? - (2окси-З-.изопропиламинопропокси) -фенил)1-пропанбн гидрохлорид. Т.пл.

109,5 С;

25) 1-(3-метоксифенил)-3-(2.-(2окси-3-трет-пентиламинопропокси)- енил)-1-пропанон. Т.пл. 113,5 С

26) 1-(3-метоксифенил)-3-1? -(2окси-3-н-пропнламинопропоксн) пЬенил)—

1-пропанон гидрохлорид. Т.гщ .

105,5 С;

27) 1-(3-метоксифенил) -3-(2 -(2окси-3-третбутиламннопропокси)-бтенил)1-пропанон гидрохлорид. T.ïë. 110111 0;

28) 1-(3-метоксифенил)-3-(2 -(2окси-3-морфолинопропокси)-фенил -1О пропанон гидрохлорид. Т.пл. 124,5 С;

1628855

29) 1-(4-метоксифенил) -3- (? (2окси-3-трет-пентиламинопропокси) -Ае . нил -1-пропанон гидрохлорид. Т. пл.

114 115 5оС; 5

30) 1-(4-метоксифенил) -3- (2 -(2- . окси-3-пиперидинопропокси)-фенил -1пропанон гидрохлорид. 7 пл. 151ОС;

31) 1-(4-метоксифенил) -3-(2 -(2 окси-3-н-пропилам нопропокси) йенни)1-пропанон гидрохлорид. T. пл. 115, 5116,5о С;

32) 1-(4-метоксифенил) -3- 2 -(2окси-3-трет-бутиламинопропокси) -фенил)-1-пропанон гидрохлорид . Г.пл. 142-143 С; )

33) 1- (2-метоксифенил) -3- (2 — (2-. окси-Э-иеопропиламинопропокси)-Ееннл11-пропанон гидрохпорид. Т. пл. 147- 20

143 С

У

Р (34) 1-(2-метоксифенил) -3- Р -(2-. окси-.3-трет-пентиламинопропокси)-фенил)-1-.пропанон гидрохпорид. Т.пл.

146-149 С; 25

35) 1-(2-метоксифенил)-3-1 ? -(2окси-3-пилернпинопропокси) ренин)-1пропанон. Т.пл. 107,5-109,5 С;

36) 1-(2-метоксифенил) -3- 2 — (2, окси-3- (4-метил-1-лип еразинил) -про- 30 покси -ленин)-1-пропанон. T.ïë. 172175 С

37) 1-(?-метоксифенил)-3-(? -(2окси-3-н-пропиламинопрапокси)-фенил)—

1-пропанон гидрохлорид. T.пл. 125128 С;

38) 1-(2-метоксифенил) -3-(2 -(2окси-3-трет. бутиламннопропокси) -фенил -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл.

145147оС

У

39) 1-(2-метоксифенил) -3- ? -(2окси-3-морфолинопропокси)-фенил -1пропанон гидрохлорид. Т.пл. 94-96 С;

40) 1-(4-метилфеннл)-3-(? -(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил - 45

1-пропанон гидрохлорид . Т.пл. 126,5128,5 С . 41) 1-(4-метилфенил)-3- (2 -(2окси-3-циклогексиламинопропокси) -фенил 1-1-пр опанон гидрохлорид . Т . пл . 50

154 156о С

У

4?) 1-(4-метилфенил) -3- 2 -(2-окси3-трет-пентиламинопропокси) -фенил 1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 120,5121,5 С; 55

43) 1 -(4-метилфеннл) -3- (? — (2-окси-3-н-пропиламинопропокси) -феннл )—

1-пр опа ноя гидр охлорид . T . пл . 1 09111 С»

44) 1-(4-метилфенил)-3-(2 -(2-окси-3-тр ет-б утиламинопр опокси) "фенил)—

1-пропанон. Т.пл. 132,5-133,5 С, гидрохлорид;

45) 1-(фенил-3-) 2 -(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил-1-пропанон гидрохпорид. Т.пл. 85-90 С;

46) 1-фенил-3- ? -(2-окси-3-циклогексиламинопропокси)-вменил -1-пропа» нон идрохпорид.,Т.пл. 137-140 С;

47) 1-фенил-3-(2 †(2-окси-3-пипе( ридинопропокси) -вменил) -1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 132-133 С;

48) 1-фенил-3- 12 -(2-окси-3-трет1» ( бутиламинопропокси)-фенил)-1-пропанон гидрохлорид. Т.пл. 108-109 С;

У у

49) 1-фенил-3- f2 — P-окси-3-(-3метоксипр опиламино) -проп окси -фенил 1-пропанон гидрохпорид. Т.пл. 114116 С.

Пример 50. 1-(3,4 -Дииетокси° - Ь фенил) -2-Г? — (2-окси-3-н-пропиламинопропокси)-фенин -1-пропанон.

4,4 r (0,01 моль) 1-(3,4-димвтоксифенил) -2-Г? -(2-окси-3-н-пропиламинопроиокси)-ленин)-1-пропанон гидрохпорида растворяют в 50 мп 0,1 н раствора Na0H и встряхивают трижды с толуолом, беря каждый раз по 25 мп.

Объединенные органические фазы cymar. над сульфатом натрия. Фильтрат кон центрируют в вакууме. Остающееся масло через некоторое время кристаллизуется. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Выход 3,9 r (97Х). Т.пл. 54-56оС

Аналогично были получены и другие свободные основания вьпчеописанных соедйнений.

Эффективность антиаритмического действия соединений в соответствии с изобретением определяли как по результатам электрофизиологических опытов на волокнах Паркинье, взятых иэ сердца собаки, так и с помощью инду-. цированной вентикулярной тахикардии у собак. Влияние на контрактивную силу сердца определяли на капиллярном мускуле морской свинки. Гемодинамические исследования проводили на здоровых собаках и находящихся в состоянии острого инфаркта. Важным критерием является показатель безопасности (Я.F), который рассчитывается

IIo отнонению эффективности антнаритмического действия (задержка действия

С20 У, ) к показателю отрицательной интропии (C20CF), и специфически

1628855 большая эффективность при более высоких частотах (показатель скорости

Y««) . Путем сравнения установлено, что основные антиаритмические препара; ты, такие,как пропафенон и флекаинид, 5 имеют показатель SF I 5 и 1,7 соответственно, в то время как соединения по изобретению (см. таблицу) имеют этот показатель на уровне 2,114,0. В качестве дойолнительного критерия установлен показатель прежде-. временности. Он характеризует высокую эффективность описываемых соединений в преждевременном коллабировании экст.15 расистол.

Высокое антиаритмическое действие не сопровождается увеличением токсичности по сравнению с пропафеноном (А). нли

К„и R вместе с атомом азота образуют насыщенное гетероцнклическое кольцо, выбранное из группы: пиперидин, морфолин нли пиперазин, причем пиперидин может быть замещен оксигруппой, а пиперазин — С1-С -ал3 килькой группой;

R — водород или метокснп;

КФ вЂ” водород алкил или С1-Сзалкоксил;

r. целое число 1-3, или их фармакологически приемпемых солей, отличающийся тем, что феноксипр сизводное формулы

Rs(n)

С,Н;СН -Со

30-СН - СН-СН об

Формула и э о бр ет ения

Способ получения аминопропаноль« ных производных 3-(2-о ссифенил)-1-пропанона общей формулы . 25

СИ,СН, C0/ 84(ь

R3

0-СН -СН-СН;ЮВ1В, ОН где R< и R< одинаковые или различные и означают водород, С35 оксиалкил или низшую апкоксиалкнлгРуппу 3 где R>,RÔ к и имеют указанные значения, . подвергают взаимодействию с амином формулы ниокр, где К1 и R имеют укаэанное значение, с последуйщим выделением целевого продукта в виде свободного основания. .нли фармакологически приемлемой соли.

5,00

1,27 . 1,13

1,39

1,32

1,39

1,34

1,30

1,14

5 00

1,15

1, 16

0,99

1,30

2

5

7

9

12

16

24

26

27

15,0

8,0

22,0

12,0

2-0.; 0

18,0

13,0

25,0

18,0

9,0

10,0

3,0

4,0

7,0

12,5

3,6

4,8

4,4

11,3

5,7

8,3

10,2

5,8

11,9

1,6

1,7

1,6 1,7

1,15

1 01

0,98

0,70

0,98

0,97

0,97

0,90

0 50

1,01

0,93

1,24

0,97

2,8

5,2

3;8

3,3

4,4

2,1

3,2

3,5

3,8

7,2

2,1

2,5

5,4

1628855

Продолжение таблицы

2 3 4 5 6

44

46

47

48

2,6

2;3

7,2..

3,5

1,5

0,99

0,92

0,99

0,91

0,97

6;0

2,0

2,0

3,0

5,3

1,11

2,50

1,08

1, 18

f,08

2,6

2,2

0,3 t,0

3,7

П р и м е ч а н и е. С20 CF — концентрация, при которой контерация капиллярного мускула сокращается на 20X)

С20 У „„ - концентрация, при которой У, а„с снижается на 20Х при длине основного цикла

1000 мс..

Показатель скорости У а„с - X контроля Умакс при длине основного уикла

2000 мс/X контроля Умакс при длине основного цикла 500 мс/при С20 Y o„

Показатель преядевременности У„ „„ - Ж контроля Умакс при преждевременных зкстрасистолах/Ж контроля

У ак. при нормальном биении при

Умакс1

SF — показатель надежности, рассчитанный какпоказатель скорости Умакс (С20 CF/ 20 Умаке) Составитель Л.Иоффе

Редактор А.Лежнина Техред М.Дидык Корректор О.Кравцова к

Заказ 351 Тираж 246 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 с