re ДЕЛАМ ИЗО6РЕТЕНИй ИОТНРЫТИй (2 t ) 3219704/23-04 (22) 12,12,80 (31) ЕЕ-2715 (32) 14. 12,79 (ЗЗ) НН (46) 23.08.86. Бюл. Р 31 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU} (72) Золтан Будам, Ласло 11агданьи, t

Аранка Лаи, Тибор Меэеи, Каталин

1pammep, Луиза Петец и Иболиа Кошоцки (ни) (53) 547.233.07(088.8) (56} Патент США В 4118499, кл. С 07 Р 211/ 14, опублик. 1978.

Иашковский И.Д. Лекарственные средства. вЂ” И.; Иедицина, 1972, с. 68, 110. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАИЕЩЕННЫХ 2-АИЙНОАЛКОКСИ-1,7,7-ТРИИЕТИЛ-БИЦИКЛО(2,2,1)ГЕПТАНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Способ получения эамещенных 2-аминоалкокси-1,7,7-триметил-бицикло (2,2,1)гептанов общей формулы где R вЂ” фенил, хлорфенил, С,-С .-алкоксифенил, фенил-(С -

-C>-алкил), хлорфенил-(С, -C3-алкил) или тиенил;

R u R вЂ” одинаковые или различные

С -Г- -алкил С -С -циклоt з а алкйл или вместе образуют

Я0„„125з425

1511 а С 07 С 93/04, С 07 D 295/02, 333 20 А 6.1 К 31 535 а(" С4 С алкилен вЗ

-С -С -оксаалкилен или сС ад-С -С -азаалкилен с бент эильной группой у атома азота

А вЂ” C -С,-н- или изоалкплен; значит простую связью в пли а -конфигурации, или их солей,, отличающийся тем, что 1,7,7-триметил-бицпкло(2,2, 1)гептанол"2 общей формулы где К имеет указанное значение, вводят во взаимодействие со щелочным металлом, его амидом или гидридом в среде инертного органического растворителя и затем полученный промежуточный алкоголят вводят во взаимодействие с замещенным аминоалкилклоридом общей формулы.rpe R,, В и А имеют укаэанные значения, в среде инертного органического рас»» творителя при нагревании с последую=-. щим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 81

0-Л- (1) 1Е

В И где R вЂ” фенил ° хлорфенил, С, -Сг-алкоксифенил, фенил-(С,-С -алкил), хлорфенил-(С,вЂ”

-С -алкил) или тиенил;

Я„и К. вЂ” одйнаковые или различные г

С -С -алкил С -С -цикло5 3 б алкил или вместе образуют сс,«)-С -С -алкилен, d,d-C -С,-оксаапкилен или ы, 1-С -С -аэаалкилен с бен Ч зильной группой у атома азота;

А вЂ” С - .-н- или иэоалкилен и "-5

Ф значит простую сВязь d. 25 или р -конфигурации, или их соЛей, обладающих анальгетическим, антиэпилептическим и успокаивающим действием.

Цель изобретения. вЂ” получение новых соединений с широким спектром действия и низкой токсичностью.

П р и и е р 1. (+)-2-Бензил-2I

-(3 -диметиламинопропокси) -1, 7,7-трнметил-бицикло(2,2,1)гептан.

К суспензии 3 9 r (О, 1 моль)амида натрия в 100 мл безводного бенэола добавляют раствор 24,4.г (О, 1 моль) (f)-2;бензил-1 7 7-триметил-бицикло

У °

40 (2,2,1}гептан-2-ола. в 100 мл безводного.бенэола при постоянном переме.шивании при температуре кипения. По окончании добавления. реакционную смесь нагревают до кипения до окончания образования аммиака. K ревкци45 виной смеси при перемешнвании добавляют раствор 13 4 r (О 11 моль) 1«

»дииетиламино-3-хлорпропана s 20 wi безводного бензола. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения s .течение 6 ч, затем охлаждают, до 30 C трижды промывают водой пор циями w 40 мл и экстрагируют раство ром 15 г (0,1 моль) винной кислоты в

50 мл воды или 0,11 И водным раствором соляной кислоты; Водный кислый раствор при охлаждении до температуры 0"(-5} С подщелачивают концентрнf5

12534

Изобретение относится к способу получения новых замещенных 2-аминоалкокси-1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1)-гептанов общей формулы

25 и рованным раствором аммиака до зна чения рН 10. Выделившееся маслообраэное основание экстрагируют дихлорэтаном. После удаления растворителя полученный остаток подвергают фракционной перегонке при пониженном давлении. Получают 30,2 r (92X) целевого продукта в виде светло-желтого масла. Y„„„140-146 С/26, 7Па, Получение кислого фумарата.

16,5. r (0,05 моль) названного основания растворяют в 20 мп .ацетона и к раствору добавляют 5,8 г (0,05 моль) фумаровой ;ислоты и 60 мл горячей воды. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают и высушивают.

Выход 20 5 r (92X) ° Т„ 103-104 С. октанол

К (вЂ” вЂ” "--" вЂ” вЂ” ) 6,4. вода

Найдено,X: С 69,04; Н 9,02; И 3,09.

Сгь Н и ИОь (4551606)

Вычислено,Х: С 70,08; И 8 ° 82

И 3,14.

Получение гидрохлорида.

3,3 г (0,01 моль) названного основания растворяют в 25 мл безводного этилацетата и раствор подкисляют насыщенным раствором хлористого водорода в этилацетате до значения рН 5. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и высушивают. Выход 3,5 г (95X). Т„„ 146-148 С.

Найдено,X: С 72,01, Н 9,78, С1 9,67, И 3,80.

Сд Н„ СТО (365,99).

Вычислено,Ж: С 72,19 Н 9,90, С k 9,69, И 3,83.

Получение цитрата.

6,6 r (0,02 моль) названного ос" нования растворяют в .10 мл ацетона.

К полученному раствору добавляют раствор 3,8 r (0,02 моль) лимонной кислоты в 300 мп этанола. Выпавшую соль отфильтровывают и высушивают.

Выход 9,59 r (89X). Т„„ 131-133 С.

Найдейо,X: С 62,13; Н 8,37;Ю 2,68.

CCä Н ИО (539, 8)

Вычислено,X: С 62,31, Й 8,40, И 2,60.

Получение тартрата., К раствору 6,6 r (0,02 моль) на-. званного основания в t0 мл ацетона приливают раствор 3,0 г (0,02 моль) винной кислоты в 30 мл этанола. Выпавший тартрат отфильтровывают и высушивают. Выход 8,82 г (923).

Т„„ 92-94 С.

Найдено, : С 65,37; Н 8,73, N 2,87.

Ср Н N0 (479,62)

Вычислено,7.: С 65,11, Н 8,62, N 2,92.

Получение иодметилата.

К раствору 6,6 г (0,02 моль) названного основания в 50 мл ацетона добавляют раствор 2,82 r (0,02 моль) метилиодида в 50 мл ацетона, Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре в темноте. Выпавший продукт отфильтровывают и высушивают. Выход 8,3 r (88X). Т„„ 187-189 С (с разл,) Найдено,X: С 71,9, Н 9,33;N 2,89>

С з Н БИО (48?,687)

Вычислено,7; С 71,42; Н 9,3;

N 2,87.

Пример 4. ()-2-Бензил-21 вЂ” ((4-бензнлпиперазинил)-пропокси)-1, 7,7-триметил-бицикло(2,2,1)гептаи.

Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием, что в качестве исходных соединений применяют 3,9 г (0, 1 моль) амида .натрия, 24,4 r (О,f моль) (+)-2-бензил-1,7,7-триметил-бицикло(2,2, 1)гептан-2-ола и 27,8 r (О,!1 моль) 1-бен> знл-4-(3 -хлорпропил)-пиперазина. По" лучают целевой продукт в виде желтого вязкого масла в количестве 38 r (82,6 ). Двукпслый фумарат пгзвится при 207-209,5 С.

Найдено,Х С 67,25, Н 7,68;Ы 44,04.

Сзз Н5 И Оз(692,861) .

Вычислено,X: С 67,5, Н 7,57;

И 4,03.

Пример 5. (+)-2-Бенэил-2Г

-(3 -диизопропиламинопропокси)-1,7,7.-триметил-.бицикло(2,2,1)гептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием,,что в качестве исходных веществ применяют

2,4 г (О,! моль) гидрида натрия, 24,4 г (0,01 моль) (+}-2-бензил-1,7 7-трнметил-бицикло(2,2, 1)гептан-2-ола и 19,65 г (0,11 моль) 1-динзопропиламино-3-хлорпропана. Выход целевого . продукта 36,05 r (93,5X). Кислый фума- . .рат плавится при 93-95 С.

Найдено,X: С 71,50; Н 9,61;М 2,69.

C soH

Вычислено,X: C 71,82; Н 9,44, И 2,79.

Пример 6. (+)-2-Бензил-2-(3 -диэтиламинопропокси)-1, 7, 7 -триметил-бицикло(2, 2, 1) гептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием, что в качестве исходных веществ применяют

2 4 г (0,1 моль) гидрида натрия, Найдено,X: С 58,68, Н 8,24 J 27,05

И 2ь93.

С Но JNÎ (471,48)

Вычислено, : " 58,59, Н 8, 12;

3 26,92, N 2,97.

Пример 2. (>)-2-Бенэил-2I

-(3 вЂ .диметиламино-2 -метилпропокси)-1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1)гептан.

K суспензии 2,4 г (О,f моль) гидрида натрия в 100 мп безводного тоо луола добавляют по каплям при 90 С при перемешивании раствор 24,4 г (О, 1 моль) (+)-2-бензил-1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1)-гептан-2-ола в 100 мл безводного толуола. Реакционную смесь нагревают при 130 С

Я ч, после этого добавляют раствор !

6,5 r (0,11 моль) 1-диметиламино-3-хлор-2-метилпропана в 20 мл безводного толуола, смесь нагревают при !30 С 8 ч, затем охлаждают, встряхивают с раствором 16,5 r (О.,11 моль) винной кислоты н 80 мл воды. Водную фазу подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака при О-5оС до значения рН 10, экстрагируют дихлорэтаном. Фазу дихлорэтана высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают. Полу" ченное неочищенное основание без очистки переводят в кислый фумарат, Выход 3! r (90X). Кислый фумарат плавится при !40-146 С.

Найдено,X: С 71,02; Н 8,90 N3,01, С Н, И05 (459,633)

Вйчислено,X: С 70,55; Н 8,99;

И 3,04.

Пример 3. (}-2-Seasan-, 2-(2 -диизопропиламииоэтокси)-1,7,7-триметил-бицикло(2,2, 1)гептвн.

Процесс проводят по аналогии с

" примером с тем различием, что в

53421

4 качестве исходных веществ применяют

3,9 г (0,1 моль) амида натрия, 24,4 г! (О, 1 моль) (+)-2-бензил- 1,7,7-три метил-бицикло(2,2, 1)гептан-2-ола и

18,0 г (0,11 моль) 1-диизопропиламино-2-хлорэтана. Получают целевой продукт в виде светло-желтого масла в количестве 30 r (80,7X). Т 190-!

91 С/133 Па. Кислый фумарат йлавится

1О октанол при 128-130 С. К(- вЂ” --- вЂ” --) 1,15. вода

3 l 2534

24,4 (0,1 моль) (+)-2-бензил-1,7,7-триметил-бицикло-(2,2,1) гептан-2-ола и 16,46 r (0,11 моль) 1-диэтиламино-3-хлорпропана. Выход целевого продукта ЗЗ г (92,47). Кислый фумарат плавится при 123,5-125,5 С.

Найдено,X: С 71,40, Н 9,06,N 2,98, С ВН вИОв (473,66)

Вычислено,X! С 71,00," Н 9,15;

И 2,96. 16

П р и и е р 7. 0-(-)-2-Беизнл1

-(3 -диметиламинопропокси)-1,7,1-триметил-бицикло(2,2,1) гептаи.

Процесс проводят по аналогии с примером 1 с тем различием, что в 1З качестве исходных веществ применяют

3,9 .r (О,l моль) амида натрия,24,4 г (0,1 моль) 0-(+)-2-бензил-1,7,?-триметил-бицикло(2 2 1)гептан-2-ола. (о-) +13,72 (С2,этанол) и 13,4 r 20 .(О, 11 моль) l-диметиламино-3-хлорпро-. пана. Целевой продукт получают в ви- де светло-желтого масла в количестве (93 ?X) ° Ткч. 180-186 C/

/133, 3 Па. (о ) -2, 1? 5 (С=.2, зта- 25 нол). Кислый фумарат плавится при . 144-146 С. К () = 5,57.

gag (al)+ = -1,66 (C 2, этанол) .

Найдено,X: С 70,48, Н 8,89;N 3,10. 30

«P» NO (445,608)

Вычислено,%; С 70,08; Н 8,82;

И 3,14, Пример S. П-(+)-2-Бензил-2.-(2 -днзтиламинозтокси)-l,7,?-триметил-бицикло(2,2,!)гептан.

Процесс проводят по аналогии с примером с тем различием, что в качестве исходных соединений применяют 3,9 г (0,1 моль) амида натрия, 4О

24 4 г (О,! моль) D-(+)-2-бензил-1„7„?-триметил-бицикло-(2,2, 1) гептан-2-ола н 14,9 г (О,11 моль)

-дизтиламино-2-хлорэтана. Целевой продукт .получают в виде светло-желтого 45 масла в количестве 29,9 г (877).

Т „,„„ 157-163 С/53,3 Па. (с!.) +3,48 (С 2, этанол).

Найдено,X: С 70,74; Н 9,12;N 3,09.

С Н „ИО (459,633)

Вычислено,%: С 70,55, H 8,99, И 3,05., Пример 9. (<)-2-Бензкл-2-(3 -морфолннопропокси)-1,7,?-трнметил-бицикло-(2,2, 1)гептан. $5

Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием, что в качестве исходных веществ применяют

?5 Ь

24,4 г (О,10 моль) ()-2-бензнл-1, 7,?-триметнл-бнцнкло(2,2, 1)гептан-2-ола и 18,0 г (0,11 моль) 1-хлор-3-морфолинопропана. Выход целевого продукта 30,57 r (82,3X). Кислый фумарат плавится при 76-78 С.

Найдено,%; С 68,26; Н 8,40;И 2,84, С Н» ИО (487 62)

Вычислено,X: С 68,96 Н 8,48;

И 2,87.

Пример t0. (+)-2-(3 -Дйметиламинопропокси)-2-(4"-метоксифенил)-1,7,7-гриметил-бицикло(2,2 1) гептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием, что в качестве исходных веществ применяют

3,9 r (О,! моль) амида натрия, 26,0 г (0,1 моль) (+)-2(4 -метоксифенил)-бицикло(2,2, 1) гептан-2-ола и 13,4 r (0,11 моль) 1-диметиламино-3-хлорпропана. Выход целевого продукта

26,8 r (77,5X). Кислый фумарат плавится при 148-149 С.

Найдено,7.: С 67,6; Н 8,48 И 3,00»

С, в Нзч ИО, (461 606)

Вы шслено,X. С 67,65, И 8,52

И 3,03.

Пример 11. (+)-2-(ь-Хлорбензил)-2-(3 -диметиламинопропокси)-1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1)-гептан.

Процесс проводят по аналогии с примером с тем различием, что в качестве исходных соединений применяют 3,9 r (О,! моль) амида натрия, 27,9 г (О,! моль) (+ -}-2-(e-хлорбензил)-1,7,7-триметил-бнцикло(2,2 1) гептан-2-ола и 13,4 г (О, 1 моль) 1-диметилаиино-3-хлорпропаиа. ЦелевоУ продукт получают в виде вязкого мас" ла в количестве 32,5 г (89,3%).

Т „„ 17 1-173 C/46,7 Па. Кислый фума" рат плавится при 145-146 С, К (- . вЂ” ) октанол вода

3,64.

Найдено,X С 64,90; Н 8,64; Сй 7,24;

N 2,83.

С 4 Н зв С1ИОв (480,06)

Вычислено,7: С 65,05; Н 7 ° 98;

CE 7,39; И 2,91.

П р и и е р 12. (+)-2-(!-Хлорбен1 зил) -2-(2 -диметиламиноэтокси) -1, 7, 7-триметил-бицикло(2,2,1)гептан.

Про;есс проводят по аналогии с примером 1 с тем различием, что в ка-. честве исходных соединений применяют

l 2.

3,9 r (О, t моль) амида натрия, 27,9 г (О, 1 моль) ° (+) -2-(h-ХлорбеHэил) вЂ” 1, 7, 7-триметил-бицикло(2,2,1)гептан-2-ола и 14,9 r (О, 11 моль) 1-диэтиламиио-2-хлорзтана, Целевое соединение получают в виде вязкого масла в количестве 35,4 r (93,?1). Т„ „ 162167 С/26,7 Па. Кислый фумарат плавитоктанол ся при 110- t 12 С. К (- вЂ” ---- вЂ” --) вода

= 5,64.

Найдено,7.: С 65,12," И 8,3t, Cf 7,08, Н 2,77.

С т Н С1ИО (494,08)

Вычислено,Х: С 65,54; Н 8, 16;

СТ 7,17, Н 2,83.

П р и и е р 13. (+)-2- ((3 -Диметиламино-2 -метил)-пропокси)-2-(h-хлорфенил)-t,7,7-триметил-бицнкло (2, 2, 1) гептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 1 с тем различием, что в качестве исходных веществ применяют

3, 9 r (О, 1 моль) амида натрия, 26,5 г (О, 1 моль) (+)-2-(и -хлорфенил)-1,7,7-триметил-бицикло(2,2, 1) гептан-2-ола и 16,5 (О, 1 моль)

-диметиламино-2-метил-З-хлорпропана.

Целевое соединение получают в виде светло-желтого масла в количестве

32,3 r (88,?Z). Т.„„„ 154-158 С!

/26,7 Па. Кислый фумарат плавится октанол при 159 5 162 5 С, вода

2,47.

Найдено,X: С 65,30, Н 8, 15;

С 17,38; И 3,03.

С ь НэаС1ИОь (480,06)

Вычислено,X: С 65,05, Н 7,98;

С Е 7,38, Т 2,91.

П р н м е р 14, (+)-2-(3 -Диметиламинопропокси)-2-фенил-1,7,7-трнметил-бицикло(2,2, 1)гептаи.

Процесс проводят по аналогии с пример м 1 с тем разл чи качестве исходных веществ применяют

3,6 r (О, 1 моль) амида натрия,23,04 г (О, 1 моль) (.. :)-2-фенил-1,?,7-трнметил-бицнкло(2,2,1)гептан-2-ола и

13,4 г (0,11 моль) 1-диметиламино-3-хлорпропана ° Целевое соединение получают в виде светло-желтого масла в количестве 28,6 (90,64X).

Т„„„ 157-160 C/160 Па. Кислый фумарат плавится при 169,5-171,5 С.

Найдено,X: С 39,65, Н 8,38;Н 3,18.

Cà в Hз, N05 (431, 58)

Вйчислено,7: С 69,58; Н 8,64;, N 3i24.

534?5 8

П р и и е р 15. ()-2 (2 Ди метиламиноэтокси)-2-фенил- 1,7,7-триметил-бицикло(2,2, 1) гептана.

3,9 r (О, 1 г-атом) калия взвеши5 вают в 100 мл безводного ксилола.

Суспензию в атмосфере азота при интенсивном перемептивании при 100 С вводят во взаимодействие с 23,04 r (0,1 моль) (+)-2-фенил-1,7,7-триме10 тил-бицикло(2,2, 1)гептан-2-ола до окончания выделения водорода. Продолжая перемешивание, добавляют раствор 10,3 г (0,11 моль) 1-диметиламино-2-хлорэтана в 30 мл безводного ксилола и реакционную смесь продолжают перемешивать 6 ч при 100 С, после чего трижды промывают водой порциями по 50 мл и экстратируют раствором 15 г (О, 1 моль) винной кислоты

2в в 80 мл воды (или О, 11 М водным раствором соляной кислоты), Водную кисо лую фазу при охлаждении до 0-5 С подщелачивают 20 -ным водным раствором гидроокиси калия. Выделившееся мас25 лянистое основание экстрагирувт зфиpoM H растворитель удаляют. Остаток подвергают фракционной дистилляции при пониженном давлении или переводят в соль без очистки. Целевой продукт

3б получают в виде светло-желтого масла в количестве 25,2 r (83,6X).

Т „ 131-135 С/26,7 Па. Кислый фумарат плавится при 180-182 С.

Найдено,Жт С 69,05, Н 8 59;й 3,44 °

С2аПз5НО (417,55)

Вычислено,X: С 69,03; Н 8,45;

Н 3,35.

Пример 16. (+)-2-(З -Диэтиламинопропокси)-2-фенил-1,7,7-трнметил-бицикло(2,2,1)гептан..

Процесс проводят по аналогии с примером 1 с тем различием, что в качестве исходных соединений применя ют 3,9 г (О, 1 моль) амида натрия, 23,04 r (О, 1 моль) (+)2-фенил-1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1)гептан-2-ола и 16,46 r (0,11 моль) 1-диэтиламино-3-хлорпропана ° Выход целевого продукта 23,5 г (68,4X).Кислый фумарат плавится при 160- 163 С.

Найдено,X: С 70,58; H 8,95,"М 3,05, СттН „ ИО (459,63)

Вйчислено,X: С 70,55; Н 8,99;

И 3,05.

П р и и е р 17. (+)-2-(2 -Днэтиламиноэтокси)-2-(2"-тиенил)-1,7 7-триметил-бицикло(2,2,1)гептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием, что в

9 1253 качестве исходных веществ применяют

3,9 г (Q,10 моль) амида натрия, 23,6 г (0,10 моль) (+}-2-(2 -тиенил -1,7,7-триметил-бицикло(2,2, 1)гептан -2-ола и 14,9 r (О, 11 моль) 1-диэтнламино-2-хлорэтана. Выход целевого продукта 27,4 r (81 ° 7X). Кислый фумарат плавится прй 132,5-135,5 С.

g(»»м) ю 1 19

Октанол

11 вода

НайденоД3 С 64, 10; Н 8,27",И З,f5, 8 7„05 ° .

С„Н,,ИО,S (451 61)

Вычислено %: С 63,83, Н 8,25;

И 3,10, S 7,10.

П р и и е р 18. (+)-2-(3 -диtI метиламинопропокси)-2-(2 -тиенил)-1,7,7- триметил-бицикло(2,2, 1)гептан.

Процесс проводит по.аналогии с примером 2 с тем различием, что в качестве исходного вещества применяют 3,9 г (О, 1 моль) амида натрия, 23,6 г (О, 1 моль) (+)-2-(2- гиенил)"1,7 ° 2-трнметил-бицикло-(2 ° 2, 1)гептан-2-ола и 13 ° 4 г (0, 11 моль) f-. диметнлР амино-3-хлорпропана. Выход целевого цродукта 30,7 (95,63). Кислый фумарат плавится при 147-.f49 С. K() вода

- 1,12.

Найдено, : С 63,45 Н 9, 20, И 3, 14;

Б 7,36. с,,н.„иа,s (437,61)

Вйчислено,Xt С 63,13; Н 8,06;

Я 3,20; Б 7,32. . 33

П р и и е р 19. (+)-Z-(3 -Диэтиламинопропокси)-2-(2 -тиенил)-1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1)гептан.

Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием, что в качестве исходных соединений применяют 3,9 г (О, 1 моль)- амида натрия, 23,6 г (0,1 моль) (+)-2 (2 -тиенил)-1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1)гептвн-2-ола н 16,46 r (0,11 моль) 1-диэтил- амино-3-хлорпропана. Выход целевого продукта 32,4 г (96,6X). Кислый фумарат плавится прн 113-f15 С.

Найдено.,Х . С 64 ° 25; Н 8,64;И 3,04; й5 зЗ В

Вычислено,X! С 64,48; Н 8,44;

И 3,01; 8 6,88.

Пример 20. ()-2-Диметиламиноэтокси-2-фенил-1 ° 7,?-трнметил-бнцинло(2,2, 1)гептан.

В колбу, заполненнув азотом и снабженную мешалкой, помещают 60 мл

425 f0 безводного эфира и 3,3 г тонко на-, резанного лйтия. К смеси при охлвхдении добавляют 1-2 мл 31,3 г (0,2 моль) броибенэола. Дополнительное количество бромбензола разбавляют 60 мп безводного эфира и с такой скоростью добавляют к реакционной смеси, чтобы она оставалась при постоянном кипе-. нии. По окончании добавления реакцноннув смесь нагревают до кипения еще 1 ч, охлаждают до комнатной температуры н отфильтровывают избыточное количество лития . Полученный рас" твор вводят во взаимодействие с раствором 27,4 r (0,18 моль) (+)-1,7,7-трнметил-бицикло(2,2, 1)гептан-2-она в 50 мл безводного эфира при кипении в течение 2 ч, после чего добавляют раствор 18,54 r (О, 198 моль) f-днметилвмино-2-хлорэтана в 20 мл безводного эфира. Реакционную смесь яа« гревают до температуры кипения с обратным холодильником s течение нескольких часов до окончания реакции.

Реакционнув смесь охлаждают до комнатной температуры и проьвеавт водой до.нейтральной реакции. Добавляют раствор 20,88 г (О, 18 моль) фумаровой кислоты в воде (200 мп). Выпавшие кристаллы отфильтровывают и высу" шивавт. Получают 68„9 г {91,7X) кислого фумврата (+)-2-диметиламиноэтоксн-2-фенин-1,7,?-триметил-бицикло(2,2, 1)гептвна. Т„„ 180-182 С.

Найдено,X: С 68,93„ И 8,40; Е 3,27.

Сэ Н ИО (4 17,55)

Вычислено,3: С 59,03; Н 8,45;

И 3,35.

Пример 21. (+)-2-Бенэил-2- (3 -(И-циклогексил-И-метил) -аминопропокси g-1, 7 ° 7-триметнл-бицнкло (2,2,1)гептан, Процесс проводят по аналогии с примером 2 с тем различием, что в качестве исходных веществ применяют

2;4 r (0,1 моль) гидрида натрия, 24,4 г (О, 1 моль) (+)-2-бенэил-1, 7, 7-триметил бнцикло(2,2,1)гептан-2-ола и 41,5 г (О,ff моль) 1-(И-циклогекснл-И-метил)-амино-.З-хлорпропана и в качестве растворителя 140 мл безводного толуола и 60 мл безводного диметилформамида. Выход целе-. вого продукта 37,56 г (94,7М). Кислый фумврвт плавится при 186 С (с раэл.).

Найдено,X: С 72,50; Н 9,31, N 2,70

Сэ И И0 g (513, 73) !

2534?5

11

Вычислено, С 72, 48; Н 9ь 22

М 2,73.

0 р и м е р 22. (+)-2-(и-Иетокси-фенил)-2-(Э -диметиламинопропокси)- .

-1,7,7-триметил-бицикло(2,2, 1)гептан. а) Получают реактив Гриньяра иэ

4,8 г (0,2 г-атом) магниевых стружек и 37,4 r (0,2 моль) 4-броманизола в

60 мл безводного эфира и подвергают взаимодействию с раствором 30 r 10 (0,2 моль) {+)-1,7,l-триметил-бицикло (2,2, 1)гептан-2-она в 20 мл безводного эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких часов и комплекс Гриньяра разлагают раствором 26 г хлорида аммония и 80 мл ледяной воды. Эфирный раствор отделяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном, давлении. Остаток очищают фрак- Zg ционной перегонкой. Получают 43,9 r (+)-2-(q -метоксифенил)-1,7,?-триметил-бицикло(2,2, 1)гептан-2-ола.

Выход 84я47. Температура кипения полученного вязкого бесцветного мас- 25 ла с характерным запахом составляет

155-165 С1173 Па, б) Процесс проводят по аналогии с примером 1 с тем различием, что в качестве исходных продуктов применяют 50 .-ную суспенэию ?,8 г (О,t моль) амида натрия н бенэоле, 2б,ОЭ r (0, 1 моль) (+)-2-(Р -метоксифенил)-1,7,7-триметиР1-бицикло(2,2,1)гептан-2-опа и 13 4 г (О 11 моль) 1-диь ь 35 метиламино-Э-хлорпропана. Целевой продукт получают в виде светло-желтого вяэкого масла в количестве

29,2 r (85,96X). Т кислого фумарата 149-151О С.

Найдено,X: С 8,01; Н 8,61;N 3,11, С2 Н эN0 (461,6)

Вычислено,X: С 67,76, Н 8,52;

В 3,03.

Hp и м е р 23. (+)-2-Бензил-245

Р

У

-(2 метил-3 --днметиламинопропокси)-1,7,7-триметил-бицикло(2,2,1)гептан.

Процесс недут, как описано в примере 1 с тем отличиемь что в качестве исходных веществ используют

3,9 г (О, 1 моль) амида натрия и

24,4 г (О, 1 моль) (+)-2-бензил-1,7,7-триметнл-бицикло(2,2,1)гептан-2-ола и 15,03 г (О i1 моль) i-хлор-3-диметиламино-2-метилпропана. Выход це- левого продукта 31,1 r (90,5X). Темперйтура плавления кислого фумарата

155-157 С, «Р ) „= + 5я 63 (С 1 ф ГОН) .

12

Найдено,7: С 70,51; Н 8,9 N 3,01...

С 1Н„КОэ (459,63)

Вычислено,7: С 70,56; Н 8,99;

N 3,05.

Пример 24, (+)-2-Бенэил-2t

-(.2 -диметиламиноэтокси)-1,7,7-триметил-бициклР(2,2, 1)гептан.

Процесс ведут, как описано в примере 1 с тем отличием, что в качестве исходных неществ используют

36,64 г (0,15 моль) (+)-2-бензил-1 ° 7, 7-триметил-бицикло(2,2, 1)гептан-2-ола и 17,22 г (О, 16 моль) 2-диметиламиноэтилхлорида. Выход целевого продукта 43,54 г (92 ).

Найдено,X: С 69,62; Н 8,52;Н 3,30.

С 5Н NO (431,579)

Вычислено,X; С 69,57, Н 8ь64

N 3,24, Пример 25. (+)-2-Бенэил-2-!

-(2 -гексаметиленаминоэтокси)-1,7 ° 7-триметил-бицикло-(2,2,1)гептан.

Процесс ведут, как описано в примере 1, с тем отличием, что н количестве исходных веществ используют

5,85 г (1,5 моль) амида натрия,36,6 г (О, 15 моль) (+)-2-бенэил-1 7,7-триметил-бицикло(2,2, 1)гептан-2-ола и

28,46 r (О, 176 моль) 2-гексаметилениминоэтилхлорида. Выход целевого продукта 48 г (86,7 ). 1(ислый фумара г имеет Т„„ 164-167 C,(Ря ) = 2,47 (С=Р

1, ЕЕ ОН}.

Найдено%: С 71, 7, Н 9ь0, N 29.

С Н„ИО„(458, 6?)

Вычислено, .: С 71,72; Н 8,92;

N 2,88.

Анальгетическое, антиэпилептическое и успокаивающее действие предлагаемых соединений изучают следующим образом.

Анальгетическое действие описываемых соединений изучают по методу

Virth v др. Белым мьппам вводят 0,4мп

0,5 .-ной уксусной кислоты и характерную болевую реакцию фиксируют через 5 мин. Исследуемое соединение вводят орально за 1 ч перед внедением уксусной кислоты. Эффективность указывают в виде процентного торможения, считая на контрольную группу.

В табл. 1 указаны соответствующие результаты, а также значения токсичности.

Акутную токсичность определяют на самцах и самках белых мышей {штамм

CFLP вес 18-24 г). Исследуемое вещество вводят орально дозой 20 мл/кг.

Ш, M
И)со ° мгl кг

Терапевтический индекс

120

13 3

20,0

1250

120

2000

200

10,0

2000

20,0

2000

17,1

1200

850

1500

20,0

2000

12 13

После обработки эа животными наблюдают в течение 4 дн. Токсичность (1 0 мг/кг) определяют графическим методом Litchfield-Milñîõîï.

Терапевтический индекс рассчитывают по следующему уравнению:

И)а мг/кг

Терап.индекс вЂ” - вЂ”.- -- вЂ”вЂ”

RD, мг/кг

Антиэпилептическое действие определяют на белых мышах, при этом исследуемое соединение вводят орально.

Торможение максимального электрошока определяют по методу Swingard.

Велые мыши (вес 20-25 г) с помощью зернистых электродов приведены в состояние паралича действием элек трического тока. Параметры: 50 Гц, 45 мА, 0,4 с. В качестве критерия антиконвульсивного действия принимают полное торможение тонической сги» бающей судороги нижних конечностей.

Испытываемые вещества вводят эа 1 ч до электрошока. Торможение пентетразольной судороги определяют по о модифицированному методу Banzinger на белых мыиах. Результаты приведены в табл, 2.

Действие, оказываемое на ориентирующую активность (эффект торможения моторикн), онределяЬт на белых мышах в восьмиканальном Веча аппарате по

Исследуемое соединение, пример

1 1600

2 1700

53425 14 методу Borsi, регистрируют количество световых разрывов, обусловленных движениями животных (каждая группа состоит иэ 3 животных, применяют

30-тиминутную оральную обработку; время наблюдения 30 мнн).

Потенцнонированне гексобарбнтального наркоза изучают следующим образом.

1р Испытание проводят по методу

Kaergaard. Каждая группа животных состоит иэ 3 мышей. Контрольная rpyn" па получает 0,9Х-ный раствор хлористого натрия в дозе 20 мл/мг орально н после этого вЂ” гексобарбитал внутривенно в дозе 40 мг/кг, Животные с положительной реакцией подсчитывают" ся в обработанной группе на основании 2,5-кратного средней продолжн2О тельности сна контрольной групйы.

Результаты представлены в табл.З.

Таким образом, как вытекает нз данных табл. 1-3, предлагаемые сое» динения обладают выраженной антнэпилептической активностью и, кроме того, как было впервые обнаружено для соединений ряда 7,7-диметил-би" цикло(2,2,1)гептана анальгетическии

30 н успокаивающим действием превос-.

1 ходящим по эффективности известные соединения, проявляющие аналогичную активность.

Т а б л и ц а 1

«В

«

Анальгетическнй эффект

l253425

Продолкенне табл. !

Е0, мг/к

Анальгетическкй эффект

ЕП, мгlкг

В \«Ь«««М

10,0

200

20,0

1000

39 0

10,0

19,6

980

10,0

t40

8,3

t000

120

13 8

2000

120

14

70

Еарацетаиол 5t0 (известное соединение) 180

2,8

Таблице 2

Ю A W»»«Ф

Ториоиение пемте трез ольяой судороги рможение максииальног ектрошока

ЕЭ мг/кг

«Ф «Ю

© . мг/gl.

18,3

1412

t20

140

3.7,6

18,,2

20

28,3

27,7

18,2

60

Иск;педуемо соедияе мне пример

Исследуемой соединение, пример

Терапевтический индекс

14,3

23 Э

Терапевтический индекс

Тераяепткчес3сий индекс

2253425

««««М«МФ«Ю««М»ВФ«ЮФ ««« »%»

Исследуемо Торможение максимального соединение электроаока

«

Тервпевти812,o, "г/кг

Ф юе ° г ческий индекс

Торможение вевтетраэольной сулорпги

«»Ь«ЮВ«

«Ф «««ЮВВ «

26,3

10,4

110

48

105

21

105

26

Триметандион (Птимел) 4,90

4,3

5,3

««««+ ««al

Таблица 3

ED мг/кг Тераневтический индекс

Е0, мг/кг

Терааевтический индекс

«»« ° ««««««4Ь«

110

1797

113,3

13,3

120

10,4

10 5

120

16в7

20,0

25,0 14 2

14 2

11,5

130

130

10,0

11,8

170 . 1Ю, б

26,3

40

22>5

35 0

20,0

Исследуемое соединение, f

:нример

Торможение моторики

Продолжение табл. 2 EO, мг/кг Терапевтический нидехс

Иьтенционнрование наркотического действия гексоверойала

19 20

Продолжение табл. 3

1253425

Исследуемое соединение, пример

Потенционирование наркотического действия гексоверонала

Торможение мрторики

ED, мг/кг Терапевти

Se ческий индекс

Терапевтический, индекс

ЕЮ, м /кг

12,5

228

25

4 84}7

461

Мепробамат

270

Составитель В. Хромцов

Редактор Е. Папп Техред З.Када адар . орректор И. Иуска веаепете

Заказ 4635/60 Тираж 379ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, В-35, Раувская иаб., д. 4/5 В Я Й ФФЮ ° . Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул . Проектная, 4

Похожие патенты:

Способ получения арилциклобутилалкиламиновых соединений // 1209026

Способ получения ортозамещенных производных феноксиалкиламиносоединений или их солей // 1111686

Способ получения производных 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)- 2-пропил/-4-арилпиперазина // 893133

Способ получения 1- (3- -метиланилино- 2-окси)пропил -4-(3, 4,5-триметоксициннамоил)-пиперазина // 791238

Способ получения производных 0-(з-амино2-оксипропил)- амидоксима или их солей // 730296

Способ получения производных пиперазина или их кислых аддитивных солей или четвертичных солей // 694071

Способ получения основных простых эфиров енолов или их солей // 639444

Способ получения гетероциклических соединений или их солей // 583755

Способ получения производных 1/3- (нафт- 1 -илокси) - пропил/пиперазина или их солей // 575028

Способ получения производных бензгидрилоксиалкиламина или их солей // 569287

Способ получения производных 1-/3-(3,4,5-триметоксифенокси)- 2-пропил/-4-арилпиперазина // 893133

Способ получения производных тетра-лина или их солей c кислотами // 831075

Способ получения n-алкилпроизводных третичных циклических аминов // 429056

Способ получения дийодэтилата ди-1,3-(n-пипepидил)- пpoпahoлoboгo эфира сс- // 360343

Способ получения n-{aдamahtил-l)-n'-зamelцehhыx пиперазинов или их хлоргидратов // 301066

Способ получения ы-(адамантил-1)-морфолинов // 276064

Патент 232840 // 232840

Патент 232840 // 232840

Патент 193515 // 193515

Способ получения а-ацетиленовых аминов // 164293

Способ получения 1-фенокси-2-окси-3- - циклоалкиламинопропанов12 // 398035