Способ получения метиленовых производных андроста-1,4-диен- 3,17-диона

 

Изобретение относится к стероидам, в частности к получению метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона ф-лы (I) |СНО 3 где каждый из RI и Рз независимо - Н или С1 С4-алкил; Ra-H; Cl; F илиВг; H. или F-ингибиторов ароматазы , используемых при лечении опухоли гормонального происхождения . Цель изобретения - упрощение способа. Получение ведут из 17-гидрокси, -дезметиленпроизводного ф-лы (I) с параформальдегидом и галоидводородной солью амина ф-лы RRNH где каждый R - одинаковый или различный, -низший Ci- С4-ЭЛКИЛ, в изопентаноле при температуре кипения с обратным холодильником. Полученное соединение окисляют с выделением целевого продукта. со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (S1)5 С 07 J 1/00

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4356486/04 (22) 09.09.88 (31) 8721383 (32) 11.09.87 (ЗЗ) GB (46) 30.09.91. Бюл. t+ 36 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.р.л. (Щ (72) Антонио Лонго и Паоло Ломбарди (IT) (53) 547.689.07(088.8) (56) D, Burn. et а1. Tetrahedron, 20, 597 (1964).

К. Annen et. а1. Synthesis, 1982, 34, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АНДРОСТА-1,4-ДИЕН-3,17-ДИОНА (57) Изобретение относится к стероидам, в частности к получению метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона ф-лы (1) Изобретение относится к способу получения метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона общей формулы

С14 у, 4

0 3

R2 СН2

O где R> и Вэ — каждый независимо водород или C< — Ñ4-алкил;

R — водород, хлор, фтор или бром;

R — водород или фтор, известных ингибиторов ароматаэы, используемых при лечении опухолей гормонального происхождения. Ж 1681731 А3

I З

11 СН, где каждый иэ Rt u Rs независимо — Н или

С1 — C4-алкил; Rz — Н; CI; F или Вг; R4 — Н, или

F-ингибиторов ароматазы, используемых при лечении опухоли гормонального происхождения. Цель изобретения — упрощение способа. Получение ведут из 17-гидрокси, -дезметиленпроизводного ф-лы (1) с параформальдегидом и галоидводородной солью амина ф-лы RRNH где каждый R— одинаковый или различный, -низший С1—

С4-алкил, s изопентаноле при температуре кипения с обратным холодильником, Полученное соединение окисляют с выделением целевого продукта.

Цель изобретения — упрощение процесса получения целевых продуктов эа счет исключения такого реагента, как дихлордицианобенэохинон, и двукратной очистки колоночной хроматографией.

Пример 1. 6-Метиленандроста-1,4диен-17 р-ол-3-он (соединение (IV): RI = Яг =

Rg = R4 = Н).

Перемешанную смесь 106,2 г(3,54 моль) параформальдегида и 346,4 r (4,248 моль) диметиламингидрохлорида в 3,6 л изопентанола нагревают (температура около

131 С) в атмосфере азота в колбе с обратным холодильником, снабженной ловушкой

Дина-Старка. Около 900 мл смеси изопентанола и выделенной воды собирают и удаляют. Температуру внутримолекулярной

1681731 реакции понижают дс 10--!5 C и В реакц11онную смесь добавля.от 90 г (0,314 моль) болденона (т.е. андроста- l,4-диен- 17ф-слона) после чего смесь вновь нагреьают в колбе с обратным холодильником В течение 15 ч, После охлаждения смесь обрабатывают

1,2 л 0,1 н,раствора АМВОН и перемешивают в течение 30 мин. Органическую фазу отделяют, промывают водэй и выпаривают в вакууме (внешняя тем1ература 80"С;, получая при этом 1,6 л сус пензии, Надосадочную жидкость отделя1с1Т, полученный осадок промывают дважпы порциями п э

100 мл гексана и затем кристаллизуют из

500 мл смеси этанола и Воды (70;ЗО). С1Тфильтрованный белый осадок сушат в ваку= уме при 40"С, получая 28,7 г (0,963 моль., выход 30,7,4) данного продукта, Т, пл. 135

137 С, RMP (СО С!з, д): 0,82 (3 Н, с), 1,15 (Ç H, c);

3,67 (1Н, м); 4.97 (2Н, м); 6,23 (2Н, и); 7,08 (1Н, д).

Пример 2. 6-Ыетиленандроста-1,4диен-3,17-дион (соедин ение (II): Я1 — — R2 = Рз =

=R4= Н).

К перемешанному раствору 2,8 г (0,963 моль) б-метиленандроста-1,4-диен-17,О -эл3-она в 700 мл ацетона при -100C добавляют по каплям 35 мл реагента Джонса. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и элем тщательно обрабатывают 50 мл изопропвнолв. После дополнительного перемешивания в течение одного часа полученный в результате осадок отфильтровывают и гщзтельно промывают ацетоном. Связанный фильтрат и промывочный раствср смешивают со .ОО r бикарбоната натрия В течение 1 ч, фильтруют и выпаривают В Вакууме. Полученное твердое Вещество соедиия1от с 500 мл Воды, ОтфильтрОВыва10т, и!эом1яВают Водой., а затем высушивают в Вакууме при температуре около 40 С, при этом образуется 25 г твердого вещества. Дальнейшее очищение кристаллизацией из 300 мл смеси

65:35 этанола и воды да вт 22,4 r(0,76 моль, выход 797ь) данного сэединения., Т. пл.

192-195 С, Найдено: С 81,01; Н 8,16

С20Н24О2

Вычислено: С 81,04 Н 8,05

УФ (Е ОН, мй ): 247 (E =. 13750).

ЯЫР(СОС!з, о): 09 (ЗН, с);,17(ЗН, с):

5,04 (2Н, м); 6,18 (1H, ыир.с,!; 6,25 (1Н. дд);

7,09 (1Н, д).

Используя ту же методику и начиная с соответствующего соединения формулы (IV), можно получить следу1сиие конечные соединения:

1-метил-б-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион, T. пл, 178 — 180 С;

Найдено: С 81,18; H 8,37

С21Н28О2

5 Вычислено: С 81,25; Н 8,44

1-3тил-б-метиленандроста-1,4-диен3,17-дион;

Найдено. С 81,32, Н 8,62

С22Н2802

lG Вычислено: С 81,44; Н 8,70

4-Метил-6-метиле н а ндроста-1,4-диен3, 1 7-Див н:

Найдено, С 81;15, Н 8,32

С21Н26О2 5 Вычислено: С 81,25; Н 8,44

4-Хлор-б-метиленандроста-1,4-диен-3, 17-дион. Т. пл 148 — 1500С

Найдено: C 72,40: H 6,91; Cl 10,53

СгоНгзС!Ог

20 Вычислено: С 72,61; Н 7,01, С! 10,72

RMP (СОС!з, 6): 0,84(З:-3, с); 1,24(ÇH, с);

5,13(1Н, с); 6,37(1H, д); 7,08(1Н, д); масс-спектрометрия (т! 2); 330;

4-бром-б-метиленандроста-1,4-диен-3, 25 17-дион

Найдено: C 63,90; Н 6,03, Br 21,15

СгоН2з Б гОг

Вычислено: С 64,00; Н 6,18: Br 21,29

4-фто р-6-метил е нандроста-1,4-диен-3, 30 17-Дион

Найдено: С 76,35; Н.7,34; F 6,01

СгоНгзРОг

Вычислено; С 76,41; Н 7.37; F 6,04

4-хлор-1-метил-б-метиленандроста-1,4

35 -диен-3.,17-дион;

4-бром-1-метил-б-метиленандроста-1,4

-диен-3,17-дион

Найдено: С 76,75; H 7,62; F 5,71

С21Н25гОг

40 Вычислено: С 76 80; Н 7 67: F 5 79

Аналогичным образом можно получить следующие 7- и/или 16-замещенные производные В виде простых эпимеров или в виде их смеси:

45 1,7-диметил-15-фтор-б-метиленандрос- r3" "),4-Диен-З, 1 7-ДиОн

Найдено: С 77,05, Н 7,80; F 5,45

С22! гтрк - 2

Вычислено; С 77,16; H 7,95; F 5,55

50 16-фтор-4-хлор-1,7-диметил-б-метилен анД!ЗОстэ-1 4-Диен-3 17-Дион

Найдено: С 70,05; H 6.89; С! 9,32; F 4.99

С22Н26С!РО2

Вычислено; C 70, l 1; Н 6,95; Cl 9,41;

55 F 5,04

Формула изобретения

Способ полу ения метиленовых производных андроста-1,4-диен-.!,17-диона об1цей формулы

1681731 подвергают взаимодействию с параформальдегидом и галоидводородной солью амина общей формулы

В

NH

10

О

Сн где R> — R4 имеют укаэанные значения, гидроксигруппу которого затем окисляют, 0 где R1 — R4 имеют указанные значения, Составитель И. Федосеева

Редактор А. Лежнина Техред М.Моргентал Корректор Т,Малец

Заказ 3318 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина. 101

0 R,„, (0

l где R1 и йэ- каждый независимо водород или С1-С4-алкил;

Йг — водород, хлор, фтор или бром;

R4 водород или фтор, отличающийся тем,что,сцелью упрощения способа, соединение общей формулы ОН

Ж где каждый иэ R одинаковый или различный низший С1 С4 алкил, в изопентаноле при температуре кипения с обратным холодильником (дефлегмации) с получением соединения общей формулы

- „,он