Способ получения производных 2-аминоэтанола

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1727531 АЗ (51)5 С 07 0 207/12

ГОСУДАРСТВЕ ННЫ Й КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ и

3 з„ л с и -. л (21) 4614156/04 (22) 19.05.89 (31) 20648 А/88; 19480 А/89 (32) 20.05.88; 17.02.89 (33) IT (46) 15.04,92. Бюл. М 14 (71) Дзамбон Груп С.Il.À. (IT) (72) Анджело Карензи, Дарио Чиарино, Давиде Делла Белла, Джан Карло Гранчини и

Карло Венециани(!Т) (53) 547.745.07 (088,8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. M. Медицина, 1986, с. 169. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДН ЫХ 2-АМ И Н О ЭТАН ОЛ А (57) Изобретение касается производных 2-аминоэтанола, в частности получения соединений общей Е-лы ййзСН-М-ЧтО)-снззСЙДп-СНСН(ОН)-CH2 — МЯ1Я2, где а) при и = 1 R—

Изобретение относится к получению новых производных 2-оксопирролидинового ряда общей формулы (CH2)n

O NOH R

N СН-CH -М

СН-R 2

I где при и =1

R ôåíèë, незамещенный или замещенный С1-С4-алкоксигруппой, трифторметилом, моно- или дигалогеном или

3-бром-5-изоксазолил, или 2-тиенил;

Rl u Rz — одинаковые или различные, и обозначают C< — С4-алкил, С4-СБ-циклоалфенил (не- или замещенный С1-С4-алкокси, СРЗ, моно- или галогеном), 3-бром-5-изоксазолил или 2-тиенил; Я1 и Я2 (равны или различны) С1-С4-алкил, С4-Cs-циклоалкил или

МЯ1Я2-пиперидин; Яз — Н, или R и Яз одновременно незамещенный фенил; б) при и = 2

R — 2-хлорфенил; Rl-R2 втор.бутил; Яз — Н, которые обладают анальгетическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых активных и

1 малотоксичных веществ указанного класса.

Синтез ведут реакцией амина ф-лы: МНЯ1Я2 с соедииеиием общей ф-ли: ййзСН-N-CCOCСНг — (СЙ2)п-СН вЂ” СН-СЙ2-0, где R, Rl Яз, указаны выше, в среде органического растворителя. В сравнении с морфином новые вещества не вызывают возникновение физической зависимости, имеют высокий терапевтический показатель (100-10000), а токсичность выше 300 мг/кг. 2 табл. кил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют пиперидин.

Яз- водород или R и Яз — одновременно незамещенный фенил; при п =2

R — 2-хлорфенил;

R1 и Яг — каждый отдел ьно вто рич н ы и бутил;

Яз — водород, обладающих анальгетическим действием.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим действием при низкой токсичности.

Пример 1, Получение (1$)-1-((5$)-1-((2хло рфен ил)-метил)-2-оксо-5-и и ррол иди н ил)1727531

-2-((2R,2 R)-дивтор.бутиламино)-этанола (соединение 1).

Раствор 9,5 r (0,03774 моль) (5,2 R)-1-f(2хл о рфен ил)-метил)-5-окси ран ил-2-и ирролдинона и 6,34 r (0,04906 моль) (R,R)-дивтор.бутиламина в 19,5 мл н.бутанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 70 ч.

После выпаривания растворителя остаток растворяют в 50 мл охлажденной 5 -ной соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке 2х50 мл диэтилового эфира. Водную фазу подщелачиваютдобавлением карбоната калия и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром, затем экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографической обработкой на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлороформа с 1 н.метанольным раствором аммиака в соотношении 93:2, в результате чего получают 7,2 г (50 -ный выход) соединения 1.

Температура плавления 71 — 73 С (н.гексан), (а)o = — 64,6 (с = 1, метанол).

Абсолютную конфигурацию уточняют в ходе Х-лучевого анализа.

Соединение 1 получают аналогичным путем с использованием диоксана или толуола вместо н.бутанола, Аналогично получают следующие соединения: (1R)-1-((5$)-1-((2-хлор фен ил)-метил)-2-оксо-5-пир рол иди н ил)-2-((2R,2 R)-ди втор. бутиламино)-этанол (соединение 2), температура плавления 96 — 98 С(н.гексан), 73 -ный выход, (а)<Р =+20,0 (c = 1, метанол); (1$)-1-((2-хл орфе н ил)-метил)-2-оксо-5пирролидинил-2-((2R,2 R)-дивтор,бутиламино)-этанол (соединение 3), температура плавления 58 — 60 С (н.гексан), 66 -ный выход, (a)p = -47,9 (м., 1/, метанол); (1R)-1-((5R)-1-((2-хл орфен ил)-метил)-2оксо-5-пирролидинил)-2-((2R,2 R)-дивтор.бутиламино)-этанол (соединение 4), температу- 4 ра плавления 59 — 61 С (н.гексан), 40 -ный выход, (а)о = -27,8 (с = 1, метанол); (1R)-1-((5$)-1-f(2-хл орфе н ил)-метил)-2-оксо-5-пир ролидинил)-2-((2$,2 S)-дивтор. бутиламино)-этанол (соединение 5), темпе- 5 ратура плавления 58 — 60 С (н,гексан), 70 ный выход, (а )o = +49,0 (c = 1, метанол); (1S)-1-(5$)-1-((2-хлорфен ил)-метил)-2о ксо-5-пи р рол иди н ил)-2-((2$,2;$)-ди втор. 5 бутиламино)-этанол (соединение 6), температура плавления 64 — 65 С (н.гексан), 56;(,ный выход, (a)p = +24,8 (с = 1, метанол); (1R)-1-(5$)-1-((2-хлорфен ил)-метил)-2о ксо-5-и и ррол иди н ил)-2-((2 В,2, S)-ди втор. бутиламино)-этанол (соединение 7), температура плавления 63-70 С (н.гексан), 5 70 -ный выход, (a)o = +16,5 (с = 1, метанол); (1 S)-1-((5R)-1-((2-хло рф е н ил)-метил)-2оксо-5-пирролидинил)-2-((2R,2 R )-дивтор,бутиламино)-этанол (соединение 8), 10 маслоподобный продукт, 80 -ный выход, (a)p о = -27,1 (с = 1, метанол); (1$)-1 ((5R)-1-((2-хлорфенил)-метил)-2оксо-5-пир рол иди н ил)-2-((2 $,2,$)-ди втор. бутиламино)-этанол (соединение 9), тем15 пература плавления 96-99 С (н.гексан), 6 -ный выход, (а)р = +18,4 (с = 1, метанол); (1$)-1-((5R)-1-((2-хлорфен ил)-метил)-2оксо-5-и и рол иди н ил)-2-((2 R,2 $)-ди втор. б20 утиламино)-этанол (соединение 10), температура плавления 66 — 67 С (н.гексан), 68 ный выход, (а)о = -15,0 (с = 1, метанол); (1R)-1 ((5R)-1-((2-хлорфенил)-метил)-225 оксо-5-пирролидинил)-2-((2S,2 S)-дивтор. бутиламино)-этанол (соединение 11), температура плавления 72 — 73 С (н.гексан), выход 45, (а)о = +65,8 (c = 1, метанол);

30 (1R)-1-((5R)-1-((2-хлорфенил)-метил)-2оксо-5-пи ррол иди н ил)-2-((2 R,2 S)-ди втор. бутиламино)-этанол (соединение 12), маслоподобный продукт, 70 -ный выход. (a)p =+25,8 (с = 1, метанол);

35 (1R)-1-((5S)-2-оксо-1-(фен ил метил)-5пирролидинил)-2-((2R,2 R)-дивтор.бутиламино)-этанол (соединение 13), температура плавления 103 — 104 С (изопропиловый эфир), 73 -ный выход, (а)р = — 15,3 (c

40 = 1, метанол); (1 S)-1-((5S)-2-оксо-1-(фен ил метил)-5и и ррол иди н ил)-2-((2 R,2 R)-ди втор. 6утил амино)-этанол (соединение 14), температура плавления 53 — 55 С (н.гексан), 51/-ный

5 выход, (a)pÐ= — 57,6 (c =2 /, этанол); (1R)-1-((5$)-1-((2-фторфенил)-метил)-2--оксо-5-пиррол иди нил)-2-((2R,2 R)-ди втор. бутиламино)-этанол (соединение 15), температура плавления 115-116 С (изопропиловый эфир), 72Я,-ный выход, (а)о

=-20,8 (с = 1, метанол); (1S)-1-((5$)-1-((2-фторфе н ил)-метил)-2-оксо-5-пир рол иди н ил)-2-f(2R,2 R)-ди втор. бутиламино)-этанол (соединение 16), температура плавления 50 — 52 С (н.гексан), 40 -ный выход, (а)о =- — 53,9 (с = 2/, этанол); (1В)-1-((5$)-1 f(3-метоксифенил)-метил)-2-оксо-5-пир рол иди н ил)-2-((2 R,2 R)-ди втор.

1727531 бутиламино)-этанол (соединение 17), температура плавления 74 — 76 С (н.гексан), 60 ный выход, (a)o = — 9,3 (с=1, метанол); (1S)-1-(5S)-1-f3-метоксифен ил)-метил)-2

-оксо-5-пир рол иди н ил)-2-((2 R,2 R)-ди втор. бутиламино)-этанол (соединение 18), маслоподобный продукт, 70о -ный выход, (а) 2о=

=- 51,1 (с = 1 g„метанол); (1R)-1-((5S)-1-((3,4-дихл орфен ил)-метил)

-2-оксо-5-пир рол иди нил)-2-((2R,2 R)-ди втор .бутиламино)-этанол (соединение 19), температура плавления 116 — 117 С (изопропиловый эфир), 69 — ный выход, (а)р =

= — 10,0 (c = 2, метанол); (1 S)-1-f(5S)-1-((3,4-дихло рфен ил)-метил)

-2-оксо-5-пир рол иди н ил)-2-((2 й,2 R)-ди втор .бутиламино)-этанол (соединение 29), маслоподобный продукт, 59 -н.ый выход, (а)о = — 48,9 (с=2, этанол); (1R)-1-((SS)-1-(3-бром-5-изо кса зол илметил)-2-оксо-5-пир рол иди н ил)-2-((2R,2 R)-дивтор.бутиламино)-этанол (соединение 21), температура плавления 111 — 112,5 С (изопропиловый эфир), 55 -ный выход, (а)о .=

= — 42,2 (с = 1, метанол); (1)-1-((5S)-1-(3-бром-5-и зокса зол ил метил)-2-оксо-5-пир рол иди н ил)-2-((2 В,2 R)-див" тор.бутиламино)-этанол (соединение 22), маслоподобный продукт, 58%-ный выход, (a)o = — 46,1 (с = 1, метанол); (1R)-1-((5S)-2-оксо-1-((3-трифторметилфен ил)-метил)-5-пир рол иди нил)-2-((2R,2 R)-дивтор,бутиламино)-этанол (соединение

23), температура плавления 86,5-87,5 С (изопсропиловый эфир), 770 -ный выход, (а)р = — 26,4 (с = 1, метанол); (1S)-1-((5$)-2-оксо-1-((3-трифторметилфен ил)-метил)-5-пи ррол иди н ил)-2-((2 R,2 R)-дивтор.бутиламино)-этанол (соединение

24), маслоподобный продукт, 54 -ный выход, (а)о = — 50,6 (с = 1, метанол); (1R)-1-((5S)-1-((4-6ромфен ил)-метил)-2оксо-5-и иррол иди нил)-2-((2 В,2 R)-ди втор.бутиламино)-этанол (соединение 25), маслоподобный продукт, 81 -ный выход, fa)p

=-10,2 (с = 1о, метанол); (1 S)-1-((5$)-1-((4-бромфенил)-метил)-2оксо-5-пи р рол иди н ил)-2-((2 R,2 R)-ди втор. бутиламино)-этанол (соединение 26), температура плавления 132 — 133 С (изопропиловый эфир), 55 -ный выход, (a)p = -53,6 (с = 1, метанол); (1R)-1-((5)-1-(дифенилметил)-2-оксо-5-ии р рол иди нил)-2-((2 R,2 R)-ди втор. бутилами но)-этанол (соединение 27), BMopf ный твердый продукт, 71 -ный выход, (a) 2о = — 75,4 (с = 1, метанол); (1 S)-1-((5S)-1-(дифенил метил)-2-оксо-5пирролидинил)-2-((2R,2 R)-дивтор.бутилам5

55 ино)-этанол (соединение 28), температура плавления 84 — 85О (изопропиловый эфир), выход 39,47; (1R)-1-((5$)-2-оксо-1-(2-тиенил метил)-5пиррол иди нил)-2-((2R,2 R)-дивтор.бутиламино)-этанол (соединение 29), температура плавления 78 — 79 С (н.гексан), выход 74,3, (a)p = — 19 2 (с = 1, метанол); (1S)-1-((5$)-2-оксо-1-(2-тиен ил метил)-5пир рол иди нил)-2-((2R,2 R)-ди втор. бутил а мино)-этанол (соединение 30), температура появления 65,5-67 С изопропиповый эфир), выход 73,5 (а)о = — 48,6 (c = 1, метанол);

П р и м e p 2, Получение (1$)-1-((5$)-1-(3бром-5-изоксазолилметил)-2-оксо-5-пирролидинил)-2-((2Я,2 R)-дивтор.бутиламино)- этанола (соединение 22).

Раствор 2,6 г (0,009 моль) (5$,2 R)-1-(3бром-5-изоксазолилметил)-5-оксиранил-2пирролидинона и 1,52 г (0,0118 моль) (R,R)-äèBтор.бутиламина в 4,75 мл н.бутанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 64 ч.

После выпаривания растворителя остаток растворяют в 20 мл охлажденной 5%-ной соляной кислоты и подвергают экстракцион ной обработке 4х20 мл диэтилового эфира. Водную фазу подщелачивают добавлением карбоната калия и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром, а затем экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографической обработкой на силикагеле, элюируя смесью толуола с диэтиламином в соотношении 95:5, в результате чего получили 2,2 г (58 -ный выход) соединения 22 с теми же самыми аналитическими характеристиками, что и соединение 22, полученное B примере 1.

Пример 3. Получение (1R) ((5S)-1-((2хлорфе н ил)-метил)-2-оксо-5-пи ррол иди н ил)-2-пиперидинозтанол (соединение 31), Раствор 4 г (0,016 моль) (5S,2 S)-1-((2хл о рфе н ил)-метил)-5-о кси ран ил-2-и и р рол илинона и 2,72 г (0,032 моль) пиперидина в 8,3 мл этанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч, После выпаривания растворителя остаток растворяют в 5 -ной соляной кислоте и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром. Водную фазу подщелачивают добавлением карбоната калия и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром, а затем экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 4,84 r густого маслоподобного продукта, который

1727531 кристаллизуют из 75 мл н,гексана, получив

3,45 r (64 -ный выход) соединения 31 в виде белого кристаллического твердого продукта. Температура плавления 65 — 67 С, (a)p

=+43,7 (с = 1; „метанол). 5

Аналогично получают следующие соединения: (1 S)-1-((5$)-1-((2-хлорфе н ил)-метил)-2оксо-5-пирролидинил)-2-пиперидиноэтанол (соединение 32), маслоподобный продукт, 10

88 -ный выход, (а) го = -7,3 (с = 1o, метанол); (1R)-((5S)-1-((2-хл о рфенил)-метил)-2-оксо-5-пирролидинил)-2-диизоп ропиламиноэтанол (соединение 33), температура плавления 15

113,5 — 114,5 С (изопропиловый эфир), 72 ный выход, (Q)p =+29,2 (с=1, метанол); (1S)-1-((5S)-1-((2-хлор фен ил)-метил)-2оксо-5-и ирролидинил)-2-диизопропиламиноэтанол (соединение 34), температура 20 плавления 73-75 С (изопропиловый эфир), выход 54,6 /, (Q )p = — 21,1 (с = 1 метанол); (1R)-1-((5S)-1-((2-хл о р ф е н ил)-м ети л)-2оксо-5-пирролидинил)-2-дициклопентила- 25 миноэтанол (соединение 35), температура плавления 79 — 80 С (изопропиловый эфир), 60 -ный выход, (а )p = + 29,7 (с = 1, метанол); (1$)-1-((5$)-1-((2-хлорфенил)-метил)-2- 30 оксо-5-пирролидинил)-2-дициклопентила-миноэтанол (соединение 36), маслоподобн ый продукт, 68 /<>-ный выход, (a)p = — 29,4 (с = 1, метанол). (1R)-1-((5S)-1-((2-хлорфенил)-метил)-2- 35 о к со-5-п и р рол иди н ил)-2-(((R)-втор. бутил)-изопропиламино)-этанол (соединение 37), температура плавления 116-117 С, выход

74,5, (а)о =+3,5 (с = 5, метанол). (1 S)-1-((5S)-1-((2-хлорфе н ил)-м ет ил)-2- 40 оксо-5-пи р рол иди н ил)-2-(((Я)-втор.бутил)-изопропиламино)-этанол (соединение 38), температура плавления 44 — 46 С, выход

58,4 /, (а )р = -47,7 (с = 1, метанол). (1S)-1-((5S)-1-((2-хлорфен ил)-метил)-2оксо-5-пирролидинил)-2-(дициклобутиламино)-этанол (соединение 38), температура плавления 44 — 46 С, выход 58,4, (a )о

= — 47,7 (c = 1, метанол). (1$)-1-((5S)-1-((2-хлорфен ил)-метил)-2оксо-5-пирролидинил)-2-(дициклобутиламино)-этанол (соединение 39), маслоподобный продукт, 82 -ный выход, (a)p = -17,68 (с = 1, метанол). (1 $)-1-((5S)-1-((2-хл о рфен ил)-метил)-2оксо-5-пи ррол иди н ил)-2-(бис-1-атил и ро и ил"

-амино)-этанол (соединение 40), температура плавления 73 — 75 С (н.гексан), 25 -ный выход, ((x)p = — 37,2 (с = 1, метанол).

Полученные соединения подвергли фармакологическим испытаниям в лабораторных условиях.

Оценка конкуренции в связывании f. Í)дигидроморфина (ДГМ) опиоидными рецепторами гомогената мозга крыс.

B экспериментах использовали крыс весом примерно 150 r. Животных обезглавили и после удаления мозжечка мозг гомогенизировали в 50 нМ буфере трис-HCI (рН 7,4). который содержал 0.32 М сахарозы. Гомогенат подвергали центрифугированию при скорости вращения 1000 об/мин в течение

10 мин, а верхний слой подвергали центрифугированию со скоростью вращения 20000 об/мин втечение 20 мин. Полученный после центрифугирования осадок суспендировали в гомогенизационном буфере без сахарозы до доведения концентрации белка до 2 мг/мл. Инкубационная система состояла из

500 мкл гомогената (1 мг белков), 390 мкл 50 нM буфера трис-НCI(рН 7,4), 100 мкл раствора различных концентраций соединений формулы (I) или 10 мкМ продукта Налоксон для определения неспецифического связывания и 10 мкл Н вЂ” ДГМ (удельная активз ность 87,7 Ci/ìîë„êoíå÷íàÿ концентрация

1 нМ). Эту смесь инкубировали при 25 C в течение 30 мин после добавления радиоактивного связующего. Затем образцы фильтровали через фильтры Ваттмана GF/Â, промывали 2х3 мл буфера и высушивали в печи при 70 С. Фильтры помещали в сцинтилляционные пробирки с 15 мл сцинтилляционного коктейля Filter Count (Packard) и радиоактивность оценивали с помощью сцинтилляционного счетчика Packard

Fricard 4530 с 60 -ной эффективностью.

Активность выражали в виде ингибирующей концентрации (1Со), обеспечивающей 50 -ное связывание Н-ДГМ, Конкуренция (ICso) соединений 1, Т4, 16, 22 и 26 для специфического связывания з

Н-ДГМ гомогенатом крысиного мозга в сравнении с морфином приведена ниже:

Соединение IC o, нМ

1 0,9

14 3,3

16 . 2,5

22 94

36 10,0

Морфин 1,5

Оценка морфиноподобного действия на подвздошную область морской свинки.

Эксперименты проводили в соответствии с методом, основанным на способности молекул, проявляющих агонистическое действие на опиоидные рецепторы, ингибировать сокращения гладких мышц подвздошной области морских свинок, вы1727531

10

20 зываемые электростимулированием (0,1 Гц, 0,5 мкс). Фармакологическое действие выражали как концентрацию (ММ), необходимую для 50%-ного ингибирования (1Сво).

Морфиноподобное действие на изоли- 5 рованную подвздошную кишку некоторых соединений формулы (!), выраженное через

ICgo, в сравнении с действием морфина приведено ниже:

Соединение ICm, нМ

1 0,03

3 4,6

4 8.7

5 50,0

7 70,0

8 44,0

12 83,0

14 0,43 . 15 40,0

16 0,29

18 0,28

19 0,77

20 0,23

22 4,96

24 2,9 25

26 0,04

34 44,71

36 4,06

38 21,54

40 60,0 30

Морфин 111,0

Для оценки центрального анальгетического действия в лабораторных условиях провели испытания полученных соединений с горячей плитой на мышах, Анальгети- 35 ческое действие выражали как 50%-ную аффективную дозу (EOso).

В табл. 1 приведены результаты анальгетического действия (E0so) некоторых соединений формулы (i) в сравнении с 40 действием морфина.

Соединения подвергали испытанию ин вива с целью оценить их способность инициировать физическую зависимость. Для этого провели испытания с подпрыгивания- 45 ми, В двухдневный период произвели по 7 внутрибрюшинных инъекций соединений формулы (I) и морфина в дозах, которые возрастали в геометрической прогрессии, начиная с дозы, которая соответствовала 50 величине EOso, определенной на мышах после подкожных инъекций. По истечении 4 ч после последней инъекции животным внутрибрюшинно вводили продукт Налоксон в дозе 10 мг/кг, а затем подсчитывали в тече- 55 ние 15 мин после введения продукта Налоксон число прыжков, совершаемых животными. Для соединений, которые не проявляли способности вызывать абстинентный синдром, эксперименты повторяли с проведением удвоенного числа процедур (в общей сложности 14).

В табл. 2 примера приведены данные о подпрыгиваниях животных для соединения

1 и морфина.

При использовании соединения 1 в ходе проведения испытания с подпрыгиваниями заметно сокращается численность подпрыгивающих мышей по сравнению с морфином. Подобные результаты достигались с использованием других соединений формулы I.

Таким образом, в противоположность морфину соединения формулы (i) не вызывают возникновение физической зависимости.

Испытания по определению токсичности были проведены на мышах путем подкожного введения возрастающих доз соединений формулы (1) с целью оценки уровня острой токсичности, которая выражена как LOgp. Величина LOBO для соединений формулы (!) превышает 300 мг/кг при подкожном введении с достаточно высоким терапевтическим показателем в интервале

100 †100.

cDормула изобретения

Способ получения производных 2-аминоэтанола общей формулы (eve)Ä о,,он

cg-cg "

СН-Я Й2

3 где при и =1

R — фенил, незамещенный или замещенныйый С1 — С4-ал коксигруппой, трифторметилом, моно- или дигалогеном или

З-бром-5-изоксазолил, или 2-тиенил;

Rr и R2 — одинаковые или различные—

С1 — C4-алкил, С4 — С5-циклоалкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин;

R3 — водород или R и йз — одновременно незамещенный фенил; при и =-2

R — 2-хлорфенил;

R1 и R2 — каждый отдельно вторичный бутил;

R3 — всдарсд; отличающийся тем, что соединение общей формулы (CH )„ сН-R

R где R, R3 и и имеют указанные значения; подвергают взаимодействию с амином общей формулы

1727531

Таблица 1

Таблица 2

Составитель И. Бочарова

Редактор Т. Лазоренко Техред М.Моргентал Корректор О, Кравцова

Заказ 1284 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 ни-й1, R2 где R< и Вг имеют указанные значения, среде органического растворителя.

Приоритет по признакам:

20.05.88 — R — незамещенный или замещенный фенил; Вз — водород.

17.02.89 — R — 3-бром-5-изоксазолил или в 2-тиенил;

5 йз — водород, или R и Яз — одновременно фен ил.