Способ получения гранулята из водных растворов экстрактивных веществ безбелковой телячьей крови

 

Изобретение относится к медицине, а именно к медицинской промышленности, и касается способа получения гранулята из водных растиоров экстрактивных веществ из безбелковой телячьей крови. Целью изобретения является повышение стабильности целевого продукта. Способ осуществляется проведением сушки и гранулирования одновременно с использованием в качестве наполнителя и носителя микрокристаллической целлюлозы и сшитого поливинилпирролидона в соотношении 1:1 или смеси из микрокристаллической целлюлозы и сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы в соотношении 1,5:1 в количестве 38-40,8% по отношению к сухой массе гранулята, подачей их в гранулятор с псевдоожиженным слоем, подачей сухого воздуха при 80°С и скорости потока 500-800 м3/ч, при этом на носители напыляют со скоростью 70-600 г/мин 20%-ный водный раствор экстрактивных веществ из безбелковой телячьей крови, содержащий 1-винил-2-пирролидон в качестве связывающего вещества, в грануляторе с псевдоожиженным слоем поддерживают температуру 28-32°С и влажностью 15-20%, после впрыскивания 75-76,4% общего количества раствора температуру подаваемого воздуха снижают до 30°С и остальной раствор впрыскивают с той же скоростью при влагосодержании 35-45 мас.% и после впрыскивают 49.1% раствора, скорость распыления увеличивают до 900 г/мин, сухой образовавшийся гранулят с размером частиц 0,06-0,8 мм сушат повышением температуры до 60- 80°С, остаточную влагу удаляют повышением температуры гранулята до 43°С. 6 табл. сл С -ч 4 CJ СО СО Сл)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧ Е СКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 А 61 К 35/16, 35/14

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4028373/14 (22) 03.10,86 (31) Р 3535536.0 (32) 04.10.85 (33) DE (46) 23.06.92. Бюл. Nâ 23 (71) Хормон-Хеми Монхен ГмбХ (DE) (72) Отто Клюг, Хайнрих Шлюнкен и Дитмар Зигель (DE) (53) 615.361.018.51/55(088.8) (56) Патент Австрии М 330953, кл. А 61 К 35/16, 30S2, 1975. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГРАНУЛЯТА ИЗ

ВОДНЫХ РАСТВОРОВ ЭКСТРАКТИВНЫХ

ВЕЩЕСТВ БЕЗБЕЛКОВОЙ ТЕЛЯЧЬЕЙ

КРОВИ (57) Изобретение относится к медицине, а именно к медицинской промышленности, и касается способа получения гранулята из водных растворов экстрактивных веществ из безбелковой телячьей крови. Целью изобретения является повышение стабильности целевого прод кта. Способ осуществляется проведением сушки и гранулирования одновременно с использованием в качестве наполнителя и носителя микрокристаллической целлюлозы и сшитоИзобретение относится к медицине, а именно к медицинской промышленности, и касается способа получения гранулята из водных растворов экстрактивных веществ из безбелковой телячей крови.

Безазотистые экстрактивные вещества из депротеинизированной крови телят со.„„ 3 „„1743334 АЗ го поливинилпирролидона в соотношении

1:1 или смеси из микрокристаллической целлюлозы и сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы в соотношении 1,5:1 в количестве 38 — 40,8% по отношению к сухой массе гранулята, подачей их в гранулятор с псевдоожиженным слоем, подачей сухого воздуха при 80 С и скорости потока 500-800 мз/ч, при этом на носители напыляют со скоростью 70 — 600 г/мин 20%-ный водный раствор экстрактивных веществ из безбелковой телячьей крови, содержащий

1-винил-2-пирролидон в качестве связывающего вещества, в грануляторе с псевдоожиженным слоем поддерживают температуру

28 — 32 С и влажностью 15 — 20%, после впрыскивания 75 — 76,4% общего количества раствора температуру подаваемого воздуха снижают до 30 С и остальной раствор впрыскивают с той же скоростью при влагосодержании 35 — -45 мас.% и после впрыскивают

49,1% раствора, скорость распыления увеличивают до 900 г/мин, сухой образовавшийся гранулят с размером частиц 0,06 — 0,8 мм сушат повышением температуры до 60—

80 С, остаточную влагу удаляют повышением температуры гранулята до 43 С. 6 табл. держат низкомолекулярные компоненты этой крови, которые оказывают благоприятное действие на кровоток в ткани и благодаря этому ускоряют заживление ран. Кроме того, эти безазотистые экстрактивные вещества применяются при лечении нарушений кровообращения и обмена веществ в мозгу.

1743334

Целью изобретения является повышение стабильности целевого продукта.

Пример 1. Загружают в емкость 3000 г смеси равных весовых частей авицеля РН

101 (микрокристаллическая целлюлОза) и полиплаздона (сшитый поливинилпирролидон) 40,8 по отношению к содержанию экстрактивных веществ к готовому продукту и создают в нем псевдоожиженный слой путем вдувания сухого воздуха с объемной скоростью 500 м /ч при 80 С.

20 л 20 -ного водного раствора безазотистых экстрактивных веществ смешивают с 1 л 20 -ного водного раствора колидона

К 25 (полимер 1-винил-2-пирролидона), на

10 мас.ч. экстрактивных веществ приходится 0,5 мас.ч. винил-2-пирролидона, с помощью червячного насоса подают в двойное сопло и впрыскивают в псевдоожиженный слой. Скорость впрыскивания подбирают таким образом, что температура псевдоожиженного слоя в грануляторе 28—

30 С, а стационарная влажность материала в псевдаожиженном слое 15 мас., чтобы количество поступающей в гранулятор и испаряющейся из него воды было одинаковым и не происходило агломерации, Для реализации этих условий средняя скорость распыления составляет 70 г раствора в 1 мин. После впрыскивания 3/4 всего количества раствора (75 ) температуру подаваемого воздуха снижают до 30 С и впрыскивают остальной раствор с прежней скоростью. Постоянное содержание влаги в псевдоожиженном слое возрастает и при

35 — 45 мас. предпочтительно 38 — 40 мас. начинается агломерация порошка. При этом содержание влаги гранулирование продолжается до тех пор, пока из всего количества порошка не образуется гранулят с диаметром частиц 0,06 — 0,8 мм. После окончания впрыскивания окончания впрыскивания раствора температуру подаваемого воздуха увеличивают до 60 — 80 С, в результате чего начинается процесс сушки. Температура гранулята в ходе сушки 30 — 32 С. Сушка заканчивается, когда температура гранулята начинает возрастать. Для удаления остатков влаги гранулят выдерживают в течение

15 мин при 43 С. В результате через приблизительно 6 ч получают 7350 r гранулята, обладающего характеристиками, приведенными в табл. 1.

Пример 2. Процесс проводят таким же образом, как и случае примера 1, но в качестве наполнителя и носителя используют 3000 г микрокристаллической целлюлозы (авицел РГ 101), а в качестве связующего к раствору безазотистых экстрактивных веществ добавляют 1 л 20 -ного водного рас5

55 твора 1-винил-пирролидонового полимера— коллидон 90. Длительность процесса около

6ч.

В результате получают гранулят.

Характеристики гранулята приведены в табл. 2.

Пример 3. В емкость для материала гранулята с псевдоожиженным слоем объемом 60 л загружают 15000 г авицела РГ 101 (микрокристаллическая целлюлоза) и 10000

r АС-DI-Sol (сшитая натриевая карбоксиметилцеллюлоза) соотношение 1,5:1. Путем подачи гранулятор воздуха с объемной скоростью 800 м /ч и температурой 80 С создают псевдоожиженный слой. 166,6 л

20 -ного водного раствора безазотистых экстрактивных веществ смешивают с раствором 1660 rколлидона К 25,,40 мас. общего сухого веса экстрактивных веществ, в 16,6 л воды с помощью червячного насоса через три форсунки с отверстиями сопел диаметром 1,2 мм впрыскивают его в псевдоожиженный слой. При скорости распыления около 600 r раствора актовегина и коллидона в 1 мин в псевдоожиженном слое устанавливаются стационарная температура 30 — 32 С и стационарная влажность около 15 .

После впрыскивания в этих условиях

140 л (76,4 ) раствора температуру подаваемого воздуха снижают до комнатной, увеличивают влажность и тем создают условия для начала агломерации. После окончания впрыскивания раствора получаемый гранулят высушивают в псевдоожиженном слое при температуре подаваемого воздуха

80 С. Длительность процесса около 6 ч.

Полученный сухой гранулят имеет характеристики, приведенные в табл. 3, Пример 4. В емкость для материала гранулятора с псевдоожиженным слоем объемом 60 л загружают 22000 г микрокристаллической целлюлозы (авицел PH 101).

Путем подачи в гранулятор воздуха с обьемной скоростью 800 м /ч и температурой

70 С создают устойчивый псевдоожиженный слой. 166,6 л 20 -ного водного раствора актовегина (безазотистые экстрактивные вещества из телячьей крови) смешивают с раствором 1660 г коллидона 90 (полимер

1-винил-2-пирролидона), 38 мас. от содержания экстрактивных веществ в 16,6 л воды и с помощью червячного насоса впрыскивают через три форсунки с диаметром сопла

1,2 мм в псевдоожиженный слой. При начальной скорости распыления около 600 г раствора актовегина и коллидона 90 r в 1 мин в псевдоожиженном слое устанавливаются стационарная температура 32-32 С и стационарная влажность примерно 15 .

1743334

Через 2,5 ч при той же температуре подаваемого воздуха скорость после впрыскивания 49,1 общего количества раствора распыления увеличивают до 900 г раствора в 1 мин. При этом начинается агломерация.

После окончания впрыскивания раствора образующийся гранулят высушивают в псевдоожиженном слое при температуре подаваемого воздуха 70 С, влажность 38 —.

40 . Длительность процесса около 5 ч.

Полученный сухой гранулят имеет характеристики, приведенные в табл, 4.

Пример 5. Ядра драже, 7200 г гранулята, полученного по способу в соответствии с примером 1, смешивают с 60 г стеарата магния и 40 r талька и прессуют в циркуляционном устройстве в ядра драже весом 365 мг при давлении 78,5 — 150

Н/мм . Полученные таким образом ядра драже имеют следующие характеристики.

Характеристики ядер драже: диаметр

10,0 мм, толщина 5,5 мм, сопротивление разрушению 115 Н, истирание (4 мин)

20,1, разрушение 8 — 10 мин.

Состав, мг (о ); экстрактивные вещества

200 (53,3); полипласдон 75 (20,0); авицел ПН

101 75 (20,0); коллидон К 25 10 (2,7); тальк 2 (0,5); стеарат магния 3 (0,8); содержание воды 9,7 (2,6). Приготовленные таким образом ядра драже имеют одинаковое содержание безазотистых экстрактивных веществ, и постоянное содержание воды. При хранении в течение 24 мес при комнатной температуре качество их не ухудшается и не появляется признаков окрашивания.

Пример 6. Таблетки.

7200 r гранулята, полученного по способу в соответствии с примером 1, смешивают с 60 г стеарата магния и прессуют в циркуля ционном устройстве в таблетки весом 730 мг при давлении 98,1 — 196,2 Н/мм . Пол2 ученные таким образом таблетки имеют следующие характеристики:

Характеристики таблеток: длина 18 мм, ширина 7 мм, толщина 6,7 мм, сопротивление разрушению 180 Н, истирание (4 мин)

0,1%, разрушение 10 мин, Состав, мг (): безазотистые экстрактивные вещества 400 (53,4); полиплаздон

150 (20,0); авицел PH 101 150 (20,0), коллидон К 2520 (2,7); тальк 4 (0,5); стеарат магния

6 (0,8); содержание воды 19 (2,5), Пример7. Ядра драже.

7200 г гранулята, полученного по примеру 3, причем однако вводят АС-Dl-Sol u авицел PH 101 в соотношении 1:1, перемешивают с 72 r талька и 108 г стеарата магния и прессуют при давлении 78,5 — 150 Нlмм в г драже с весом около 367 мг.

Свойства ядер; диаметр 10 мм, толщина

5,5 мм, прочность 62 Н, истирание (4 мин)

0,1%, разрушение 6,5 — 7 мин.

Состав, мг : экстрактивные вещества

200 (53,5); авицел P H 101 75 (20,1); AC-D I-Sol

75 (20,1); коллидон К25 10 (2,7); тальк 2 (0,6); стеарат M 3 (0,8); содержание воды 8,6 (2,3).

Стабильность целевого продукта определяется его влажностью (табл. 5 и 6), а также сравнением окраски препаратов, лекарственные формы, изготовление по прототипу, в определенный период разлагались и изменяли окраску на коричневую, в то время, как лекарственные формы, изготовленные по предлагаемому способу, оставались белыми.

Значительно сокращается длительность процесса, в предлагаемом способе она составляет 5 — 6 ч, по прототипу она составляет несколько дней.

Получение Актовегина forte драже из лиофилизата активного вещества в процессе обычного гранулирования показано в табл, 5, Получение Актовегина forte драже из водного экстракта активного вещества путем гранулирования в псевдоожиженном слое показано в табл. 6.

Формула изобретения

Способ получения гранулята из водных растворов экстрактивных веществ безбелковой телячьей крови, пригодного для прессования в твердую лекарственную форму, путем его смешивания с наполнителем, носителем и связывающим веществом, сушки и гранулирования, отличающийся тем, что, с целью повышения качества целевого продукта за счет увеличения стабильности при изготовлении лекарственной формы и сокращения времени процесса, сушку и гранулирование проводят одновременно с использованием в качестве наполнителя и носителя микрокристаллической целлюлозы или смеси из микрокристаллической целлюлозы и сшитого поливинилпирролидона в соотношении 1:1, или смеси из микрокристаллической целлюлозы и сшитой натриевой карбоксиметилцелл юлозы в соотношении

1,5:1 в количестве 38 — 40,8 по отношению к сухому веществу гранулята, подачей их в гранулятор с псевдоожиженным слоем, подачей сухого воздуха при 80"С скорости потока 500 — 800 м /ч, на носители напыляют со з скоростью 70 — 600 г/мин 20 -ный водный раствор экстрактивных веществ из безбелковой телячьей крови, содержащей на 10 мас.ч. экстрактивных веществ 0,5 мас.ч. 1винил-2-пирролидона в качестве связывающего вещества в растворенном состоянии, 1743334

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3 причем в грануляторе с псевдоожиженным слоем поддерживают температуру 28 — 32 С и влажность 15 — 20%, после впрыскивания

75-76,4% от общего количества раствора температуру подаваемого воздуха и снижают до температуры -30 С и остальной раствор впрыскивают с той же скоростью при влагосодержании 35 — 45 мас.%, или после впрыскивания 49,1% от общего количества раствора при той же температуре подаваемого воздуха, скорость распыления увеличивают до 900 г/мин и оставшийся раствор впрыскивают при поддержании влагосодержания псевдосжиженного слоя

35 — 45 мас,%, сухой образовавшийся гранулят с размерами частиц 0,06 — 0,8 мм сушат

5 путем повышения температуры вводимого жидкого газа до 60 — 80 С, остаточную влагу удаляют повышением температуры гранулята до 43 С в течение 15 мин и получают гранулят, содержащий 54 — 57% зкстрактив10 ных веществ от общей массы гранулята в сухом состоянии с диаметром частиц

0,06 — 0,8 мм.

1743334

Таблица 4

Таблица 5

Влажность лиофили- Прирост влажности зата Влажность драже, лиофилизата, драже о

Загрузка

27 16 21

27 16 11

2712 31

2712 21

27 08 21

27 08 11

27 04 11

3;00

0,81

2,19

"=0,13

4-0,41

=Ю,44

14

Содержание влаги определяют по методу Карла-Фишера.

Таблица 6

0,94

0,85

0,85

0,71

0,83

0,43

0,82

0,87

0,93

0,79

0,77

0,91

0,72

0,87

3,32

3,30

3,19

3,28

3,08

2,90

2,87

2,45

2,48

2,48

2,71

2,76

3,85

3,85

2,38

2,45

2,34

2,57

2,25

2,47

2,05

1,58

1,55

1,67

1,94

1,85

3,13

2,48

1743334

Продолжение табл,б

Содержание влаги определяют по методу Карла-Фишера.

15

Составитель С.Мельникова

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор Н,Ревская

Редактор Н,Гунько

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 2296 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5